CN112826944A - 一种安立生坦包合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种安立生坦包合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。为了解决安立生坦溶解性差的问题，提供一种安立生坦包合物及制备方法，该包合物主要由治疗有效量的活性成分安立生坦和环糊精组成，且所述安立生坦与环糊精的重量比为1：1.0～1.5；该方法包括将安立生坦原料预先进行研磨形成无定型安立生坦细粉；将环糊精和水混合预先配制成环糊精水溶液；将无定型安立生坦细粉与环糊精水溶液混合充分搅拌得到安立生坦环糊精包合物水溶液；冷却得到沉淀，沉淀滤除水分后烘干，得到固态安立生坦环糊精包合物。本发明能使难溶性的安立生坦包裹在空腔内形成包合物，从而有效的提高安立生坦的水溶性和在盐酸中溶解性。

Description

一种安立生坦包合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种安立生坦包合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
安立生坦，化学名2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，商品名凡瑞克(VOLIBRIS)是葛兰素史克公司研制而成的。
安立生坦是一种高选择性内皮素受体拮抗剂，可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，口服不仅能够降低肺动脉压力，而且对肝损害较小；防止血管过分收缩，进而缓解疾病症状，对肺动脉高压患者有较好疗效。但是安立生坦呈弱酸性(pKa：4.0)，在水中几乎不溶，其上市销售的剂型为普通片剂。
但是，安立生坦是难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段，而安立生坦作为药物通常也是以晶体形式存在。因此，提高其溶解度和溶出速度成为改善其口服给药的生物利用度的首要步骤。目前市场上常用的安立生坦药物的制剂大多是片剂、口服制剂等剂型，但是制成片剂等仍不能很好的解决安立生坦难溶的问题，为了提升该安立生坦难溶药物的溶出性，目前现有的有通过将安立生坦与填充剂和崩解剂混合来促进崩解和溶出，填充剂采用乳糖、甘露醇、可压淀粉等来促进崩解和溶出，而崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素等材料来提高崩解速度，使有利于安立生坦快速溶出，但仍不能很好的解决安立生坦的溶出和溶解性。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种安立生坦包合物及其制备方法，解决的问题是如何提供一种新的安立生坦存在形式，使在水中具有高溶解性。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种安立生坦包合物，该包合物主要由治疗有效量的活性成分安立生坦和环糊精组成，且所述安立生坦与环糊精的重量比为1：1.0～1.5。
通过使环糊精与安立生坦进行组合形成包合物，且通过改善它们的用量比例关系，从而能够改善安立生坦的溶解性。更具体的说，通过采用环糊精进行包覆，由于环糊精的葡萄糖分子均为椅式构象，不能自由旋转，能够形成锥形腔体结构，环糊精分子中的羟基集中在空腔外，形成亲水的外壁，而内侧则为疏水的空腔，与安立生坦混合后能使难溶性的安立生坦包裹在空腔内形成包合物，从而有效的提高安立生坦的水溶性，还能够达到掩盖药物味道的优点。
在上述安立生坦包合物中，作为优选，所述安立生坦为无定型的安立生坦。采用无定型能够使环糊精更好的包裹安立生坦，无定型安立生坦能更有效的进入环糊精的腔内，从而更好的提高其包合物的水溶性。由于现有的安立生坦成品大多以晶型形式为原料，如已报道的安立生坦D、Ⅴ、Ⅵ等晶型。因此，这里的无定型可通过研磨将晶型破坏。
在上述安立生坦包合物中，作为优选，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种或几种。能够使更好的包裹安立生坦，使形成的包合物具有更好的包封率。作为进一步的优选，所述环糊精选自γ-环糊精，且所述安立生坦与γ-环糊精的质量比为1：1.1～1.3。采用γ-环糊精是通过8个D-吡喃葡萄糖组成的环状的结构，形成的空腔更有效，能够更好的包住安立生坦细粉，实现使整体包合率达到70％以上，从而也就更好的达到提高水溶性的效果。进一步的，上述对环糊精分子进行基团修饰，使其链接亲水性特殊官能团或能被受体识别的靶向配体分子，从而发挥缓释、控释、定位释放、靶向等作用。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种安立生坦包合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、将安立生坦原料预先进行研磨，使破坏安立生坦的晶型，得到相应的无定型安立生坦细粉；
B、将环糊精和水混合预先配制成相应的环糊精水溶液；
C、将无定型安立生坦细粉与环糊精水溶液混合，并控制温度在60℃～70℃的条件下进行充分搅拌，得到相应的安立生坦环糊精包合物水溶液；
D、将得到的安立生坦环糊精包合物水溶液冷却得到沉淀，沉淀滤除水分后烘干，得到相应的固态安立生坦环糊精包合物。
通过将安立生坦预先进行研磨，使破坏安立生坦的晶型结构，得到无定型安立生坦细粉，然后，再加入环糊精水溶液中，并控制温度在60℃～70℃下能够使无定型安立生坦细粉有效的进入到环糊精的内腔中，使形成包裹结构，整体具有高包合率的效果，从而能够有效的改善安立生坦的溶解性，使具有水溶性和在盐酸中的溶解性均具有较好的性能。
在上述安立生坦包合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述无定型安立生坦细粉的粒径在200目以下。目的是为了使安立生坦能有效的渗入环糊精的内腔内，使包裹性更加的充分，具有高包合率的效果，实现提高其在水中的溶解性和在盐酸中的溶解性的效果。目数越大相应的无定型安立生坦细粉的粒径越小。作为进一步的优选，所述无定型安立生坦细粉的粒径为250～350目。最好使研磨的时间在20～30min。使研磨更充分，有效的破坏安立生坦的晶型而形成无定型的效果。
在上述安立生坦包合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述环糊精水溶液配制时使水的温度预先进行加热使水的温度为60℃～70℃。能够使环糊精更充分的溶解在水中，且能够与后续跟无定型安立生坦混合时的温度基本接近，能够提高混合时包裹的稳定性，也能更好的提高包合率，实现提高水溶性和在盐酸中的溶解性。
在上述安立生坦包合物的制备方法中，作为优选，步骤D中所述冷却的温度为5～15℃，所述烘干的温度为50℃～70℃。通过上述冷却温度，能更快的使包合药物的环糊精从水溶液中析出，能够更充分的析出沉淀物。
在上述安立生坦包合物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述搅拌的搅拌速度选自5000～15000r/min。这里的搅拌时间最好是在1～3小时，通过搅拌速度和时间的控制能够更好的提高混合的充分性，更有利于安立生坦细粉渗入到环糊精的空腔内，实现更好的包合率。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过使安立生坦与环糊精混合，环糊精分子中的羟基集中在空腔外，形成亲水的外壁，而内侧则为疏水的空腔，能使难溶性的安立生坦包裹在空腔内形成包合物，从而有效的提高安立生坦的水溶性和在盐酸中溶解性。
2.通过先将安立生坦进行研磨处理，使破坏其晶型形成无定型的细粉，并在60℃～70℃的温度下与环糊精水溶液混合，能够使无定型的安立生坦细粉有效的进入环糊精的内腔中形成包裹，具有高包合率的效果，且能够使环糊精的羟基结构位于外侧，实现高亲水性，从而提高药物的水溶性和在盐酸中的溶解性。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；α-环糊精：50mg，安立生坦为无定型安立生坦细粉。
该安立生坦包合物的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg；
α-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述处方分别称量安立生坦50mg、α-环糊精50mg以及水50mL；
将称取的原料安立生坦晶体在球磨机中进行研磨，充分研磨20min后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将α-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的50mL纯化水中，充分混合搅拌溶解后形成相应的α-环糊精水溶液；
将得到的安立生坦细粉加入α-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至5-10℃使充分析出沉淀、抽滤、沉淀物在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-α-环糊精包合物。将得到的包合物进行测定，测得药物包合率为34.3％。
实施例2
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；β-环糊精：50mg，安立生坦用无定型安立生坦细粉。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg；
β-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、β-环糊精50mg以及水50mL；
将称取的原料安立生坦晶体在球磨机中进行研磨，充分研磨30min后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将β-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的50mL纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的β-环糊精水溶液；
将得到的无定型安立生坦细粉加入β-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至5-10℃使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-β-环糊精包合物。将得到的包合物进行测定，测得药物包合率为45.9％。
实施例3
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；β-环糊精：100mg，安立生坦选用无定型安立生坦细粉。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg；
β-环糊精：100mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、β-环糊精100mg以及水50mL；
将称取的原料安立生坦晶体在球磨机中进行研磨，充分研磨25min后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将β-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的50mL纯化水中，充分混合搅拌溶解后形成相应的β-环糊精水溶液；
将得到的安立生坦细粉加入β-环糊精水溶液中，并控制温度在70℃下，且在8000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至5℃使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-β-环糊精包合物。测得药物包合率为49.2％。
实施例4
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：50mg，安立生坦选用无定型安立生坦细粉。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg；
γ-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精50mg以及纯化水50mL；
将称取的原料安立生坦晶体在球磨机中进行研磨，充分研磨20min后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将γ-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；
将得到的无定型安立生坦细粉加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至8℃左右使充分析出沉淀后、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为71.2％。
实施例5
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：150mg，安立生坦选用无定型安立生坦细粉。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg
γ-环糊精：150mg
纯化水：50mL
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精150mg以及纯化水50mL；
将称取的原料安立生坦在球磨机中进行研磨，研磨充分后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将γ-环糊精加入至提前在温度为70℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；将得到的安立生坦细粉加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在70℃下，且在5000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌2h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至8℃左右使充分析出沉淀后、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为75.6％。
实施例6
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：55mg，安立生坦选用无定型安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg
γ-环糊精：55mg
纯化水：60mL
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精55mg以及水60mL；
将称取的原料安立生坦在球磨机中进行研磨，研磨充分后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将γ-环糊精加入至提前在温度为60℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；将得到的安立生坦细粉加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在60℃下，且在8000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌2h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至5℃左右使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为73.7％。
实施例7
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：65mg，安立生坦选用无定型安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg
γ-环糊精：65mg
纯化水：60mL
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精65mg以及水60mL；
将称取的原料安立生坦在球磨机中进行研磨，研磨充分后，过9号筛(200目)，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉；
将γ-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；将得到的安立生坦细粉加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在15000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至8℃左右使充分析出沉淀后、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为74.6％。
实施例8
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：60mg，安立生坦选用无定型安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg
γ-环糊精：60mg
纯化水：55mL
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精60mg以及水55mL；
将称取的原料安立生坦在球磨机中进行研磨，研磨充分后，过筛，得到相应的研磨后的无定型安立生坦细粉，使无定型安立生坦细粉的粒径在300目以下；
将γ-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；将得到的无定型安立生坦细粉加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在8000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至10℃左右使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为72.7％。
实施例9
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；α-环糊精：50mg，采用D晶型的安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg，安立生坦是D晶型；
α-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量D晶型的安立生坦50mg、α-环糊精50mg以及纯化水50mL；
将α-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的α-环糊精水溶液；将直接将原料D晶型的安立生坦原料加入α-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至6℃左右使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-α-环糊精包合物。测得药物包合率为10.6％。
实施例10
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；β-环糊精：50mg，采用D晶型的安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg，安立生坦是D晶型；
β-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量D晶型的安立生坦50mg、β-环糊精50mg以及纯化水50mL；
将β-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的β-环糊精水溶液；直接将原料D晶型的安立生坦加入上述β-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至8℃左右使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-β-环糊精包合物。测得药物包合率为16.7％。
实施例11
本实施例的安立生坦包合物包括以下成分的重量份：
安立生坦：50mg；γ-环糊精：50mg，安立生坦选用D晶型的安立生坦。
该安立生坦的具体制备采用处方如下：
安立生坦：50mg；
γ-环糊精：50mg；
纯化水：50mL。
进一步具体制备方法如下：
按照上述原料处方分别称量安立生坦50mg、γ-环糊精50mg以及水50mL；
将γ-环糊精加入至提前在温度为65℃的恒温水浴中预热的纯化水中，进行充分混合溶解后形成相应的γ-环糊精水溶液；将D晶型的安立生坦不经过研磨直接加入γ-环糊精水溶液中，并控制温度在65℃下，且在10000r/min的搅拌速度下进行充分搅拌1h，取上清液趁热抽滤，得无不溶性物质的溶液，冷却至10℃左右使充分析出沉淀、抽滤、沉淀在烘箱中50℃～70℃干燥，得到固态安立生坦-γ-环糊精包合物。测得药物包合率为37.9％。
上述实施例中的包合率测定采用以下方法：
取上述相应实施例所制得的安立生坦环糊精包合物溶液，精密吸取定量体积置容量瓶中，加乙腈稀释定容，超声，过滤，检测药物总含量m总。取所制备的安立生坦环糊精包合物溶液，离心，精密吸取上清液相同体积置容量瓶中，加乙腈稀释定容，超声，过滤，检测包封药物含量m包。包合率％＝m包/m总×100％。
上述实施例中安立生坦在水中的溶解性测定采用以下方法：
溶剂平衡法测定，即在一定量溶剂(水、盐酸溶液等)中，加入过量药物，置于37℃的摇床中恒温振荡，24h后，抽取溶液，趁热过滤，精密量取滤液，稀释定容后通过高效液相色谱检测其浓度，计算溶解度。经检测，安立生坦D晶型原料药在水中溶解度为40.15mg/L，球磨机中研磨后的原料药在水中溶解度为50.36mg/L，实施例5制得包合物折算成安立生坦在水中溶解度为459.09mg/L。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一种安立生坦包合物，其特征在于，该包合物主要由治疗有效量的活性成分安立生坦和环糊精组成，且所述安立生坦与环糊精的重量比为1：1.0～1.5。
2.根据权利要求1所述安立生坦包合物，其特征在于，所述安立生坦的晶型为无定型安立生坦。
3.根据权利要求1或2所述安立生坦包合物，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述安立生坦包合物，其特征在于，所述环糊精选自γ-环糊精，且所述安立生坦与γ-环糊精的质量比为1：1.1～1.3。
5.一种安立生坦包合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、将安立生坦预先进行研磨，使破坏安立生坦的晶型，得到相应的无定型安立生坦细粉；
B、将环糊精和水混合预先配制成相应的环糊精水溶液；
C、将无定型安立生坦细粉与环糊精水溶液混合，并控制温度在60℃～70℃的条件下进行充分搅拌，得到相应的安立生坦环糊精包合物水溶液；
D、将得到的安立生坦环糊精包合物水溶液冷却得到沉淀，沉淀滤除水分后烘干，得到相应的固态安立生坦环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述安立生坦包合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述无定型安立生坦细粉的粒径在200目以下。
7.根据权利要求5所述安立生坦包合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述环糊精水溶液配制时使水的温度预先进行加热使水的温度为60℃～70℃。
8.根据权利要求5所述安立生坦包合物的制备方法，其特征在于，步骤D中所述冷却的温度为5～15℃，所述烘干的温度为50℃～70℃。
9.根据权利要求5-8任意一项所述安立生坦包合物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述搅拌的搅拌速度选自5000～15000r/min。
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