CN101868232B - 包含紫杉烷衍生物的具有改进的重构时间的冻干药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含紫杉烷的具有改进的重构时间的冻干组合物及其制备方法。更具体而言，本发明涉及通过将紫杉烷、环糊精(CD)、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的亲水聚合物和糖类填充剂混合并溶解在注射用水中且冻干该混合物而制得的具有改进重构时间的冻干组合物及其制备方法。

Description

包含紫杉烷衍生物的具有改进的重构时间的冻干药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含紫杉烷(taxoid)的具有缩短的重构时间的冻干组合物。本发明进一步涉及其制备方法。
背景技术
Figure GPA00001140278800011
(Sanofi-Aventis)，一种包含多烯紫杉醇的注射液，由包含治疗成分的小瓶A和包含13％乙醇的小瓶B组成。其制备方法为在给药时，向小瓶A中注入小瓶B的内含物，用手上下摇动小瓶A混合它们45秒以获得具有10毫克/毫升多烯紫杉醇浓度的预混合溶液(也称作最初稀释溶液)。
为避免在制备预混合溶液时生成气泡，摇动应轻轻地进行。尽管如此，如果形成气泡，则必须使得预混合溶液静置直至气泡消失。向NaCl溶液(0.9％，250毫升)或右旋糖溶液(5％，250毫升)中加入上述的预混合溶液从而制得0.3至0.74毫克/毫升的最终浓度，并将其灌注至患者的血管中。
Figure GPA00001140278800013
(Astra Zeneca)，一种包含紫杉醇的注射液，另一种与白蛋白结合的紫杉烷，以冻干组合物的形式提供。在给药之前，将注射用20毫升盐溶液加入小瓶中，使小瓶静置5分钟，然后上下慢慢摇动小瓶约2至3分钟以完全溶解冻干组合物。如果气泡出现，则使小瓶静置直至气泡消失，并最终获得具有5毫克/毫升紫杉醇的溶液。
制备具有合适浓度的如上所述冻干组合物给药用活性成分的溶液的方法称作“重构(reconstitution)”。对于医疗中心的成员和患者都优选短的重构时间。如果重构时间过长，将增加准备时间由此使得难以同时向很多患者给药，这最终会降低药物的竞争力。
本发明人开发了包含紫杉烷的注射用新型抗癌组合物，其与常规注射液相比具有优异的储藏稳定性和稀释稳定性、改进的溶解度，且无需使用可能带来副作用的增溶剂如聚山梨酯或乙醇。更准确而言，为了溶解并配制紫杉烷，将羟丙基β-环糊精，亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合并溶解在注射用水中以制备冻干组合物，然后获得与常规注射液的那些组合物相比具有优异储藏和稀释稳定性的注射用抗癌组合物。
发明内容
技术问题
本发明人向包含羟丙基β-环糊精，亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的紫杉烷的冻干组合物中加入糖类填充剂如右旋糖或山梨糖醇，从而相比于那些常规冻干组合物改进其物理性能并同时缩短重构时间。
本发明还涉及具有改进物理性能的包含紫杉烷的冻干组合物及其制备方法。
技术方案
本发明涉及向包含水不溶性紫杉烷、环糊精、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的至少一种亲水聚合物中加入糖类填充剂的冻干组合物，所获得的包含紫杉烷的冻干组合物具有改进的物理性能。
本发明涉及制备具有改进稳定性的包含紫杉烷的注射用组合物的方法，该方法包括：
1)将紫杉烷；环糊精；亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和糖类填充剂溶解在蒸馏水中；
2)冻干在步骤1)中获得的混合物。
具体实施方式
本发明涉及包含紫杉烷的冻干组合物及其如下制备方法：将紫杉烷、环糊精(CD)、亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和填充剂混合并溶解在注射用水中然后冻干生成物。与常规冻干组合物相比，本发明的冻干组合物获得多孔由此改进物理性能，并通过使用稀释剂而降低了重构时间。
本发明涉及制备包含水不溶性紫杉烷的冻干组合物的方法。在该方法中，
1)第一步为将水不溶性紫杉烷、环糊精、亲水聚合物和填充剂溶解在注射用水中。水不溶性紫杉烷优选为由下式1表示的衍生物：
式1
其中R为氢原子或乙酰基，R1为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。
由式1表示的紫杉烷优选为多烯紫杉醇，其中R为氢原子，R1为叔丁氧羰基氨基；或者为紫杉醇，其中R为乙酰基，R1为苯甲酰氨基。
此外，在本发明中，紫杉烷为以游离形式或者以药学上可接受的盐的无水或其水合物的形式。在冻干组合物中的紫杉烷的量优选为0.2至50％(重量/重量)，更优选0.2至20％(重量/重量)，最优选1.0至5.0％(重量/重量)。如果紫杉烷的含量低，则在重构时需要大量的溶液。相反地，如果紫杉烷的含量高，则重构时间变得很长由此降低了其商业应用。
环糊精按照其性能和孔径分为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。可用于本发明的环糊精包括环糊精的衍生物，优选每个孔径具有6.0至
Figure GPA00001140278800032
直径的β-环糊精或其衍生物，更优选羟丙基β-环糊精(HPBCD)，一种已存在于商业市场中并且列于欧洲药典中的注射液。包含的环糊精相对于1重量份紫杉烷优选为1至500重量份，更优选5至200重量份，最优选5至100重量份。
如果使用过量的环糊精，则所得液体组合物变得太粘以致不能用0.22微米的滤纸对其进行过滤。相反地，如果使用太少的环糊精，则不能获得适当溶解度和稳定性的紫杉烷。
羟丙基β-环糊精(HPBCD)的分子取代度优选为0.2至1.0，更优选0.4至1.0。如果分子取代度太低，则HPBCD的溶解度变低。比较而言，如果其过高，则HPBCD变得太粘而难以处理。
用于本发明的亲水聚合物增加了紫杉烷在溶液中的溶解度和稳定性，并通过与环糊精反应增加了紫杉烷的溶解度。
常用的亲水聚合物的例子包括聚乙二醇(PEG)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纤维素(CMC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羟甲基纤维素(HMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)等，在本发明中优选的亲水聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度优选为5至100,000cps，更优选为5至4,000cps。如果羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度过低，则紫杉烷的溶解度或稳定性显著变差。如果粘度过高，则难以将其处理并开发为注射液。
对于聚乙二醇，存在平均分子量为300至150,000的各种产品。聚乙二醇的优选产品的平均分子量为300至600，更优选的产品的平均分子量为可接受作为注射液的300、400和600。
此外，聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为10至20。如果其低于10，则紫杉烷的溶解度和稳定性显著变差。同时，如果其高于20，则粘度增加，难以将其用作注射液。
亲水聚合物的含量相对于1重量份紫杉烷优选为0.01至100重量份，更优选0.1至10.0重量份。如果其低于0.01重量份，则溶解度和稳定性显著变低。相反地，如果其高于100，则粘度过度增加，导致过滤和其后的清洗变得困难。
此外，优选使用填充剂以形成通道(channel)来缩短冻干组合物的重构时间。填充剂优选为右旋糖或山梨糖醇，其含量相对于1重量份紫杉烷优选为1至50重量份，更优选1至30重量份，最优选5至30重量份。如果填充剂的含量小于1重量份，则填充剂的影响变小。同时，如果含量超过50重量份，则基于溶液粘度和溶解度的冻干变得困难。在如上所述的相同条件下，在冻干前用其它成分溶解糖类填充剂与在冻干后在重构时加入填充剂相比能够缩短重构时间。
事实上，待用于冻干组合物中的可得填充剂，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、海藻糖、淀粉、羟乙基淀粉、甘氨酸不能够改进冻干组合物的物理性能或者缩短采用溶剂的重构时间。
本发明对于在重构中用作灌注液的溶液没有限制，优选使用注射用水。制备的溶液具有1.5至30毫克/毫升的紫杉烷浓度。如果浓度低于1.5毫克/毫升，则冻干器的一批次生产力下降，单价提高。如果浓度高于30毫克/毫升，则紫杉烷的溶解度未改进，但是粘度增加，由此导致难以进行商业灭菌。
2)第二步为加热并搅拌在上述步骤1)中获得的混合物从而获得所需的稳定性，然后通过过滤灭菌，并冻干所得的组合物，其中在5至50℃，优选15至30℃的温度下进行搅拌。在减压下，在-80℃至-40℃下冻结生成物以进行冻干，然后获得白色或淡黄色的冻干组合物。
根据本发明获得的冻干组合物具有不受温度和湿度影响的极好的稳定性，因此其可长时间进行储藏，易于制备成注射用制剂，且其在制备过程中不会因温度和湿度的影响而分解。此外，可将其安全给药人体，无需使用引起过敏性副作用的表面活性剂或有机溶剂。
为了将在上述步骤2)中获得的组合物配制成注射液，稀释冻干组合物，稀释剂可以为可用作注射液的任何溶液，优选为注射用水、右旋糖溶液或盐水。
以下实施例用以进一步描述本发明，但是本发明并不限于此。
实施例1-4和比较实施例1-4
如下表1中所示称重多烯紫杉醇或紫杉醇，亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基β-环糊精(HPBCD)和填充剂，在室温下通过搅拌使其均匀溶解。通过0.22微米过滤器过滤所得物，在-45℃下冷却，然后冻干。接着，将冻干组合物完全溶解在注射用水中，测量多烯紫杉醇或紫杉醇的浓度达到5.0毫克/毫升的重构时间。
表1
Figure GPA00001140278800061
实验实施例2：测量冻干组合物的物理性能
通过测量其XRD、TGA、DSC和SEM，分析在实施例1至4和比较实施例1至4中获得的冻干组合物的基本物理性能和结构。结果显示，冻干组合物的多晶型和结构没有显著的区别，但是重构时间得以缩短，这是因为糖类填充剂有助于为溶剂形成通道从而在重构过程中渗入冻干组合物。
工业实用性
本发明涉及改进包含紫杉烷的冻干组合物的物理性能的方法。如果在冻干前溶液中的固体含量等于或大于20％，则所得冻干组合物不能形成通道，冻干组合物的重构消耗大量时间。
糖类或糖醇填充剂改进了冻干前溶液的物理性能和稳定性，而且冻干组合物在重构过程中获得多孔从而能够缩短重构时间。
在上述糖类和糖醇中，特别是右旋糖和D-山梨糖醇对于改进冻干组合物的物理性能产生极好的影响。

Claims (12)

1.一种具有缩短的重构时间的冻干组合物，其由紫杉烷、环糊精、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的至少一种亲水聚合物，和选自右旋糖或山梨糖醇的糖类填充剂组成，其中所述紫杉烷由下式1表示：
式1
Figure FSB00000899283100011
其中R为氢原子或乙酰基，R1为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷为由式1表示的多烯紫杉醇，其中R为氢原子，R1为叔丁氧羰基氨基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷为由式1表示的紫杉醇，其中R为乙酰基，R1为苯甲酰氨基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷为以游离形式或以药学上可接受的盐的无水或其水合物的形式。
5.一种具有缩短的重构时间的冻干组合物，其由紫杉烷、环糊精、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的亲水聚合物，和选自右旋糖或山梨糖醇的糖类填充剂组成，
(a)其不包括表面活性剂和有机溶剂；
(b)选择性地包括药学上可接受的赋形剂，以及
(c)紫杉烷的含量为0.2至50重量％，
其中所述紫杉烷由下式1表示：
式1
Figure FSB00000899283100021
其中R为氢原子或乙酰基，R1为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。
6.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中所述环糊精相对于1重量份紫杉烷为1至500重量份。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述环糊精相对于1重量份紫杉烷为5至200重量份。
8.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中所述亲水聚合物相对于1重量份紫杉烷为0.01至100重量份。
9.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中所述环糊精为β-环糊精或其衍生物。
10.根据权利要求9所述的冻干组合物，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
11.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中所述填充剂相对于1重量份紫杉烷为1至50重量份。
12.一种制备具有改进稳定性的包含紫杉烷的冻干组合物的方法，该方法包括：
1)将紫杉烷、环糊精、选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的亲水聚合物和选自右旋糖或山梨糖醇的糖类填充剂混合并溶解在注射用水中；以及
2)冻干在步骤1)中获得的混合物，
其中所述紫杉烷由下式1表示：
式1
Figure FSB00000899283100031
其中R为氢原子或乙酰基，R1为叔丁氧羰基氨基或苯甲酰氨基。
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