CN102481287B - 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents
含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102481287B CN102481287B CN2011800037655A CN201180003765A CN102481287B CN 102481287 B CN102481287 B CN 102481287B CN 2011800037655 A CN2011800037655 A CN 2011800037655A CN 201180003765 A CN201180003765 A CN 201180003765A CN 102481287 B CN102481287 B CN 102481287B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- temozolomide
- vitamin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical group O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 29
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 title abstract 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 title 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims abstract description 44
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 16
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940011406 temozolomide injection Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法。所述药物组合物包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐以及维生素C及其衍生物。维生素C及其衍生物能够保证替莫唑胺的稳定性，并提高其溶解性。这有效地提高了药物使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的替莫唑胺药物组合物，其由包含抗肿瘤药替莫唑胺或其可药用盐、维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐。
背景技术
替莫唑胺(temozolomide)化学名：3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，由先灵葆雅公司开发。替莫唑胺适用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗；替莫唑胺还适用于常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。1998年替莫唑胺胶囊在欧盟首先上市，随后1999年经美国FDA批准在美国上市。替莫唑胺是目前治疗恶性脑瘤的一线药物，被美国与欧洲医学界评定为治疗恶性脑瘤的“金标准”。
目前国内替莫唑胺上市制剂为硬胶囊，口服制剂使用方便，口服后可被完全吸收，生物利用度高达98％，主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制，其中重度恶心、呕吐等副反应常见。这常常造成药物吸收的波动，从而影响生物利用度。一些患者恶心、呕吐反应过于严重而难以通过口服给药，并且在临床上有很多患者吞咽困难，不能通过口服给药，临床急需能够静脉给药的替莫唑胺制剂。但是替莫唑胺在pH＜7下稳定，pH＞7时易分解，替莫唑胺作为前体药物，在水溶液中易降解为活性产物，制备成为常规的静脉注射液不能保证长期稳定性。
为实现替莫唑胺的非胃肠道给药，美国专利US6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液给药的替莫唑胺制剂，但是，悬浮制剂并不理想，它可以导致血管堵塞。考虑到替莫唑胺在水溶液中不稳定的特性，因此将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉临用前将其使用注射用的水性稀释剂重建得到能够非胃肠道给药的替莫唑胺注射剂，将是一个很好的策略。
此外，美国专利US6987108公开了一种替莫唑胺的冻干粉针剂，用于替莫唑胺的静脉注射给药。但是其替莫唑胺的冻干前溶液浓度为2.5mg/mL，浓度过低，这就导致其冻干前体积过大，不利于制剂的制备。因此需要研究开发一种能够保证替莫唑胺非胃肠道给药，稳定的并且能够增加替莫唑胺溶解度的技术及其制剂。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种稳定的替莫唑胺药物组合物，在其中替莫唑胺能够很好的溶解，以及该组合物的制备方法。发明人通过研究发现维生素C及其衍生物有改善替莫唑胺溶解性的作用。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐。可用于本发明的维生素C或其衍生物包括维生素C的各种酯或结构修饰物，例如磷酸酯、棕榈酸酯、葡萄糖化物等，维生素C的可药用盐包括各种金属盐，例如VC钠、VC钙、VC磷酸酯钠等。
优选应用于本发明的维生素C或其衍生物或它们的可药用盐是维生素C。
进一步，本发明的药物组合物还包含至少一种水性稀释剂。
本发明的药物组合物优选是可注射的胃肠外用药物制剂，更优选所述组合物是冻干粉形式。
本领域技术人员可以认识到，只要添加本发明的维生素C或其衍生物就会对替莫唑胺有提高溶解性的作用，其用量没有特别限制。优选的药物组合物中，以替莫唑胺或其药学上可接受的盐以替莫唑胺计，维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐以维生素C计，维生素C与替莫唑胺的重量比为0.5-10∶1；优选重量比为1-5∶1；更优选重量比为2∶1。
在本发明的药物组合物中，以药物组合物总重量计维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐的含量为10wt％-80wt％，优选25wt％-65wt％；以药物组合物总重量计替莫唑胺或其药学上可接受的盐含量为5wt％-60wt％，优选10wt％-30wt％。
本发明的药物组合物可以包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或缓冲剂中的一种或多种，优选赋形剂为甘露醇；所述的润湿剂为聚山梨醇酯，优选为聚山梨醇酯80；所述的pH调节剂为盐酸；所述的缓冲剂选自枸橼酸钠、醋酸和醋酸盐。
本发明提供了以下两种具体实施方式，药物组合物含有以下重量比的组分，或由以下重量比的组分组成：
另外，本发明还提供了药物组合物的制备方法。所述的制备方法包括将替莫唑胺或其可药用盐与至少一种维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐均匀混合的步骤。
具体的，本发明的制备方法包括下列步骤：
1)将至少一种维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐溶解在水性稀释剂中形成溶液，优选溶液温度控制在0-60℃；
2)将替莫唑胺或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解。
上述制备方法，具体包括以下步骤：
1)称取处方量的维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐，以及任选的润湿剂、赋形剂或缓冲剂，搅拌溶解在水性稀释剂中；
2)称取处方量的替莫唑胺或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中，使用pH调节剂对溶液pH值进行调整；
优选pH为2.0至6.0，更优选为2.5至5，最优选为3至4.5；
3)加入水性稀释剂至最终体积，搅拌均匀。
上述制备方法中所使用的水性稀释剂选自水、生理盐水、5％的右旋糖溶液或它们的混合物。
制备本发明的药物组合物，可以进一步制备成冻干粉制剂，将替莫唑胺或其可药用盐和维生素C或其衍生物或它们的药学上可接受的盐的混合溶液进行冷冻干燥。
发明人在研究中发现在替莫唑胺组合物中加入维生素C后，在保证最终制备得到的替莫唑胺冻干粉的稳定的情况下，具有增加替莫唑胺溶解度的作用，这是本领域的技术人员预料不到的。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物组合物还包含至少一种润湿剂。所述的润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇或它们的混合物，优选为聚山梨醇酯，最优选为聚山梨醇酯-80。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物组合物还包括至少一种缓冲剂。所述的缓冲剂选自枸橼酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或它们的混合物，优选选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐或它们的混合物，最优选为醋酸盐或枸橼酸盐。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物组合物它还包括至少一种pH调节剂。所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物，优选为盐酸或醋酸。本发明制备成溶液制剂，特别注射制剂时，溶液的pH为2.0至6.0，更优选为2.5至5，最优选为3至4.5。
用于本发明的术语“重量百分比”(wt％)是在药物组合物的总重量的基础上计算的。
本发明通过维生素C和/或其衍生物的加入，能够增加替莫唑胺的溶解速度和溶解度，从而能够使冻干前溶液体积减小。
本发明通过润湿剂的加入，改善了替莫唑胺因为水难溶性，难以被水润湿溶解的特点，增加了替莫唑胺的溶解速率，减少了整个溶液的配制时间，减少了替莫唑胺在溶液中降解的时间，从而减少了替莫唑胺的降解。
将本发明的药物组合物制备成冻干制剂时，通过赋形剂的加入，保证了替莫唑胺冻干粉针剂最后的成形性，并且有赋形剂的保护支撑作用，使替莫唑胺冻干粉针剂重建为适宜患者给药的制剂的时间，大大减少。当赋形剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中以制剂总重量计的wt％可以在5wt％至80 wt％。本发明通过缓冲剂和常规pH调节剂的加入，保证了替莫唑胺在溶液状态时在一个比较低的pH环境和一定的缓冲体系中，降低了其的降解速率。当缓冲剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中以制剂总重量计的wt％可以在5 wt％至60 wt％。当常规pH调节剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中以制剂总重量计的wt％可以在0.1wt％至20wt％。
本发明通过降低替莫唑胺的降解速度，特别是溶解过程和溶液状态时的降解速度，从而保证了替莫唑胺在溶液状态下可以较长时间保持稳定，因此有利于将替莫唑胺制备成各种制剂，易于实现工业化的生产。
该制备方法中，在药液的配制过程中应适当的控制温度，以降低替莫唑胺降解。
具体实施方式
为了阐述发明，以冻干制剂的制剂形式作为实施例进行比较说明。
本发明的药物制剂通常通过下面的步骤制得：
1.称取处方量的维生素C和/或其衍生物、润湿剂、赋形剂，缓冲
剂，搅拌溶解在至少一种水性稀释剂中，水性稀释剂为处方量的90％左右，水温控制在0-60℃。
2.称取处方量的替莫唑胺，搅拌溶解在上述溶液中，完全溶解后
测定溶液的pH值，根据需要，使用常规pH调节剂对溶液pH值进行调整。
3.加入水性稀释剂至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均匀。
4.将上述的溶液过滤灭菌，冷冻干燥。
实施例1
称取2.50g维生素C，2.50g甘露醇，2.35g枸橼酸钠，0.80g盐酸，加入900mL注射用水，于40℃水浴下搅拌溶解，加入2.50g替莫唑胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，以下实施例中来源相同)，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例2
称取3.00g聚山梨醇酯-80，2.50g维生素C，2.50g甘露醇，2.35g枸橼酸钠，0.80g盐酸，加入900mL注射用水，于40℃水浴下搅拌溶解，加入2.50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例3
称取3.00g聚山梨醇酯-80，10.00g维生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为4.0，加入5.00g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例4
称取3.00g聚山梨醇酯-80，25.00g维生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为4.0，加入5.00g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例5
称取3.00g聚山梨醇酯-80，50.00g维生素C，6.00g甘露醇，2.35g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为4.0，加入10.00g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例6
称取3.00g聚山梨醇酯-80，10.00g维生素C，15.00g甘露醇，5.88g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.7，加入5.00g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
实施例7
称取3.00g聚山梨醇酯-80，25.00g维生素C，15.00g甘露醇，5.88g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.7，加入5.00g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
对照例1(常规冷冻干燥处方)
称取15.00g甘露醇，5.88g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.7，加入2.50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
对照例2
称取1 5.00g甘露醇，3.00g聚山梨酯80，5.88g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.7，加入2.50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000 mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
对照例3(美国专利US6987108实施例2)
称取15.00g甘露醇，3.00g聚山梨酯80，4.00g L-苏氨酸，5.88g枸橼酸钠，加入900mL已冷至室温的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节溶液pH为3.7，加入2.50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至1000mL，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。
溶解度对比试验
按照实施例6，7处方配制5.0mg/mL的替莫唑胺溶液，得到透明的澄清溶液，处方量替莫唑胺原料药可以完全溶解。
按照对照例1，2，3，其他辅料处方不变，替莫唑胺投料量增大为5.00g(浓度5.0mg/mL)，配制替莫唑胺的相应溶液，结果替莫唑胺在相应的溶液中不能完全溶解，有大量未溶解的药物沉淀在溶液底部。
上述的对比试验结果说明：维生素C具有显著的增加替莫唑胺溶解度的能力，研究中还发现即便提高对照例3中L-苏氨酸的用量后其对于提高药物的溶解度影响也有限。
长期稳定性实验
按照实施例3处方配制替莫唑胺的溶液，并将配制得到的溶液冷冻干燥，制备得到替莫唑胺冻干粉针剂。将制备得到的替莫唑胺冻干粉针剂2-8℃留样考察。
表1替莫唑胺冻干粉稳定性结果
由表1中结果可知，实施例3制备得到的冻干粉稳定性良好，留样2月有关物质均无变化，说明制备得到的替莫唑胺冻干粉稳定。
从上述两个实验可知，维生素C能在保证得到的冻干粉的稳定性良好的前提下，增加替莫唑胺的溶解度，对于替莫唑胺制剂的制备具有重要意义。
Claims (26)
1.一种药物组合物，其特征在于包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种维生素C或其药学上可接受的盐，其中替莫唑胺或其药学上可接受的盐为唯一活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含维生素C。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物还包含至少一种水性稀释剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为可注射的胃肠外用药物制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为冻干粉形式。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以替莫唑胺或其药学上可接受的盐以替莫唑胺计，维生素C或其药学上可接受的盐以维生素C计，维生素C与替莫唑胺的重量比为0.5-10:1。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中维生素C与替莫唑胺的重量比为1-5:1。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中维生素C与替莫唑胺的重量比为2:1。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中以药物组合物总重量计维生素C或其药学上可接受的盐的含量为10wt%-80wt%。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中以药物组合物总重量计维生素C或其药学上可接受的盐的含量为25wt%-65wt%。
11.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中以药物组合物总重量计替莫唑胺或其药学上可接受的盐含量为5wt%-60wt%。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中以药物组合物总重量计替莫唑胺或其药学上可接受的盐含量为10wt%-30wt%。
13.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物包含赋形剂、润湿剂、pH调节剂或缓冲剂中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述的赋形剂为甘露醇；所述的润湿剂为聚山梨醇酯-80；所述的pH调节剂为盐酸；所述的缓冲剂为枸橼酸钠。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物含有以下重量比的组分：
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述的药物组合物，由以下重量比的组分组成：
17.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，包括将替莫唑胺或其可药用盐与至少一种维生素C或其药学上可接受的盐均匀混合的步骤。
18.一种制备如权利要求15所述的药物组合物的方法，包括将替莫唑胺或其可药用盐与维生素C均匀混合的步骤。
19.根据权利要求17所述的方法，包括下列步骤：
1）将至少一种维生素C或它们的药学上可接受的盐溶解在水性稀释剂中形成溶液；
2）将替莫唑胺或其药学上可接受的盐加入上述溶液中溶解。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述溶液温度控制在0-60℃。
21.根据权利要求18所述的方法，包括以下步骤：
1）称取处方量的维生素C以及润湿剂、赋形剂或任选的缓冲剂，搅拌溶解在水性稀释剂中；
2）称取处方量的替莫唑胺或其可药用盐，搅拌溶解在上述溶液中，使用pH调节剂对溶液pH值进行调整；
3）加入水性稀释剂至最终体积，搅拌均匀。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于调节pH为2.0至6.0。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于调节pH为2.5至5。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于调节pH为3至4.5。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述的水性稀释剂选自水、生理盐水、5%的右旋糖溶液或它们的混合物。
26.根据权利要求19所述的方法，还包括将替莫唑胺或其可药用盐和维生素C或其药学上可接受的盐的混合溶液进行冷冻干燥，以得到一种冻干粉的步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011800037655A CN102481287B (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010244080.7 | 2010-07-29 | ||
| CN201010244080.7A CN102342931B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法 |
| PCT/CN2011/077095 WO2012013117A1 (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
| CN2011800037655A CN102481287B (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102481287A CN102481287A (zh) | 2012-05-30 |
| CN102481287B true CN102481287B (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=45529412
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010244080.7A Expired - Fee Related CN102342931B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法 |
| CN201180003766.XA Active CN102481288B (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含氨基酸稳定剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
| CN2011800037655A Expired - Fee Related CN102481287B (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010244080.7A Expired - Fee Related CN102342931B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法 |
| CN201180003766.XA Active CN102481288B (zh) | 2010-07-29 | 2011-07-13 | 含氨基酸稳定剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN102342931B (zh) |
| WO (2) | WO2012013116A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103705446A (zh) * | 2012-10-08 | 2014-04-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种多烯磷脂酰胆碱注射液及其制备方法 |
| US9033949B2 (en) * | 2012-11-27 | 2015-05-19 | Bang & Olufsen Medicom A/S | Needle protection device |
| CN104274412A (zh) * | 2013-07-01 | 2015-01-14 | 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 | 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 |
| ES2545553B1 (es) | 2014-11-26 | 2016-06-24 | Saitec, S.A. | Plataforma flotante de aprovechamiento de energía eólica |
| KR20200059221A (ko) * | 2017-09-27 | 2020-05-28 | 노파르티스 아게 | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE397440T1 (de) * | 2002-02-22 | 2008-06-15 | Schering Corp | Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| CN101467967B (zh) * | 2007-12-29 | 2012-05-23 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 |
| WO2009126274A2 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | New York University School Of Medicine | Methods and compositions for the treatment of cancers, such as melanomas and gliomas |
| CN101869551B (zh) * | 2010-06-28 | 2012-04-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种替莫唑胺冻干制剂 |
| CN101984968A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-03-16 | 北京润德康医药技术有限公司 | 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法 |
-
2010
- 2010-07-29 CN CN201010244080.7A patent/CN102342931B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-13 CN CN201180003766.XA patent/CN102481288B/zh active Active
- 2011-07-13 WO PCT/CN2011/077093 patent/WO2012013116A1/zh active Application Filing
- 2011-07-13 CN CN2011800037655A patent/CN102481287B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-13 WO PCT/CN2011/077095 patent/WO2012013117A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102481288A (zh) | 2012-05-30 |
| CN102481287A (zh) | 2012-05-30 |
| CN102342931A (zh) | 2012-02-08 |
| CN102481288B (zh) | 2014-02-19 |
| CN102342931B (zh) | 2014-04-23 |
| WO2012013116A1 (zh) | 2012-02-02 |
| WO2012013117A1 (zh) | 2012-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN101848699A (zh) | 稳定的卡立氨酯儿科混悬剂 | |
| CN104902874A (zh) | 包含光学活性托伐普坦的可注射储库制剂及制造该制剂的方法 | |
| CN104721155B (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
| CN101961311A (zh) | 一种5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法 | |
| CN101632661A (zh) | 复方阿莫西林缓释干混悬及其制备 | |
| CN103570657A (zh) | 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN104800172A (zh) | 注射用卡络磺钠粉针剂和制法 | |
| CN102626411A (zh) | 丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物及其应用 | |
| AU2007262496A1 (en) | Pharmaceutical composition for injectional, particularly targeted local administration | |
| TW201215412A (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| CN101129374B (zh) | 长春氟宁药物组合物及其制备方法与应用 | |
| CN105641701A (zh) | 一种稳定的制霉菌素药物组合物及其制备方法 | |
| CN102793678B (zh) | 一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法 | |
| CN101559037B (zh) | 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂 | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
| CN117797135B (zh) | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 | |
| CN112451475B (zh) | 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| CN102796156B (zh) | 环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法 | |
| CN102716107B (zh) | 水溶性布洛芬药物组合物 | |
| CN101697973B (zh) | 一种注射用头孢硫脒制剂及其制备方法 | |
| CN117797135A (zh) | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 | |
| CN118526459A (zh) | 一种达罗他胺固分体及其制备方法 | |
| CN102552282A (zh) | 皮肤用含有辅料的醋丙甲泼尼龙与含有辅料的水的透皮吸收药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130918 |