CN117797135A - 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 - Google Patents
一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117797135A CN117797135A CN202310818171.4A CN202310818171A CN117797135A CN 117797135 A CN117797135 A CN 117797135A CN 202310818171 A CN202310818171 A CN 202310818171A CN 117797135 A CN117797135 A CN 117797135A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- taxol
- release agent
- derivative
- injection
- paclitaxel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 87
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 28
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 27
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 claims description 21
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 14
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 14
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims description 4
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940080526 mannitol injection Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 claims 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 32
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 32
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 32
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 5
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000005621 esophagus lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- -1 100mL water Chemical compound 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075509 carbomer 1342 Drugs 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体公开了一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途。所述紫杉醇衍生物缓释剂包括紫杉醇衍生物、水性介质。本发明所提供的紫杉醇衍生物缓释剂以水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，选用的辅料具有良好生物相容性，可降低不良反应发生率，增加该药品在临床使用过程中的顺应性与安全性；且制备方法简单、易控、生产成本低，便于企业大规模生产。此外，所述紫杉醇衍生物缓释剂可直接浸润肿瘤，具有缓释作用，可用于恶性肿瘤的局部注射，通过缓慢持续释药提高化疗效果，其还可局部注射至细胞减灭术后的肿瘤切除部位，通过消灭游离肿瘤细胞及微小病灶，减少及避免肿瘤复发，提高患者生存期。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)，一种常见的天然抗肿瘤药物，其通过微管蛋白稳定作用抑制细胞有丝分裂，从而诱导肿瘤细胞死亡，具有良好抗肿瘤疗效，目前已被FDA批准应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗。紫杉醇结构复杂、水溶性差，其水中溶解度仅为0.25μg/mL，且生物利用度低，因此将其制备为静脉内注射或滴注的制剂具有一定的技术难度。上市紫杉醇注射液为聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的混合溶液(V:V＝50:50)，静脉滴注前，仍需使用0.9％氯化钠注射液与5％葡萄糖注射液稀释，而聚氧乙烯蓖麻油具有明显的毒性，其体内降解时易引发机体释放组胺，从而导致支气管痉挛、呼吸急促、皮疹等急性超敏反应的发生，因此在用药时需提前口服或注射地塞米松、西咪替丁等脱敏药物。此外，紫杉醇无靶向性，对正常细胞毒副作用较大，常见的不良反应有骨髓抑制、神经毒性、脱发等。
为解决目前上述问题，研究人员致力于紫杉醇新制剂的研究，包括胶束、乳剂、微球、凝胶、胶囊等多种紫杉醇递送系统相继问世，但该类制剂在制备过程中需要加入大量聚合物辅料，常存在载药量低、药物易泄露等缺点，且部分辅料存在体内安全性问题，不良反应发生率高。一种直接提高紫杉醇水溶性的方法是基于结构修饰策略合成水溶性紫杉醇衍生物，但合成衍生物常存在体内难降解或降解产物种类多等缺陷，进而导致其药效差、副作用多，阻碍了相关制剂的进一步开发。因此，开发一类具有较高药效且安全性高的新制剂是紫杉醇新药研发的关键，其中，除关注药物自身抗肿瘤活性外，辅料的选择至关重要，应选用生物可降解、无毒、无免疫原性的辅料。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种紫杉醇衍生物缓释剂，以解决紫杉醇水溶性差、临床转化困难等问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法。
本发明还要解决的技术问题是提供上述紫杉醇衍生物缓释剂的用途。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种紫杉醇衍生物缓释剂。
所述紫杉醇衍生物缓释剂包括紫杉醇衍生物、水性介质；在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物缓释剂还包括药用高分子辅料，其中，紫杉醇衍生物与辅料分子可形成氢键等多种分子间相互作用，两者混合后可共组装，从而制备缓释系统，实现药物的缓慢释放。
其中，所述紫杉醇衍生物和水性介质的用量比为5-100mg：1mL，优选为5-60mg：1mL，进一步优选为5mg：1mL。
其中，所述紫杉醇衍生物和药用高分子辅料的质量比为5-100：0-60，优选为5-50：5-60，进一步优选为5：20。
在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物缓释剂包括紫杉醇衍生物、透明质酸钠、0.9％氯化钠注射液；在一些实施例中，所述紫杉醇衍生物、透明质酸钠、0.9％氯化钠注射液的用量比为5-100mg：0-60mg：1mL，在一些实施例中为3-7mg：10-30mg：1mL，在一些实施例中为5mg：20mg：1mL。
其中，所述紫杉醇衍生物选用一类水溶性紫杉醇衍生物，包括紫杉醇-2’-磺基乙酸酯、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯中的任意一种或者几种的组合。
其中，所述药用高分子辅料包括透明质酸钠、壳聚糖、明胶、果胶、海藻酸盐、泊洛沙姆、卡波姆、聚卡波菲、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种的组合，优选为透明质酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆和卡波姆中的任意一种或几种的组合，进一步优选为透明质酸钠。
其中，所述水性介质包括纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、50％葡萄糖注射液、1.4％碳酸氢钠注射液、5％碳酸氢钠注射液、1.84％乳酸钠注射液、11.2％乳酸钠注射液、20％甘露醇注射液和25％山梨醇注射液中的任意一种，优选为纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液中的任意一种，进一步优选为0.9％氯化钠注射液。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法。
一种方法为，按照配方比，向高分子辅料中加入水性介质，将药用高分子辅料和水性介质进行第一充分混匀，得到辅料系统；将紫杉醇衍生物加入所述辅料系统中，进行第二充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。
其中，所述第一充分混匀为普通混匀或超声混匀；所述第二充分混匀为通过超声混匀。
另一种方法为，按照配方比，将紫杉醇衍生物加水性介质中，进行第一充分混匀，得到紫杉醇衍生物系统；将药用高分子辅料加入所述紫杉醇衍生物系统中，进行第二充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。
其中，所述第一充分混匀为通过超声混匀；所述第二充分混匀为普通混匀或超声混匀。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述紫杉醇衍生物缓释剂在制备治疗肿瘤产品中的应用。
其中，所述肿瘤为恶性肿瘤，包括腹膜转移癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤。
其中，所述产品包括药品。
有益效果：
(1)本发明制备的一类紫杉醇衍生物缓释剂，克服了紫杉醇水溶性差、临床转化困难等问题，其选用水溶性紫杉醇衍生物为活性成分，避免市售紫杉醇注射液处方中聚氧乙烯蓖麻油的使用，选用具有良好生物相容性的药用高分子材料如透明质酸钠等为辅料，可降低不良反应发生率，增加该药品在临床使用的顺应性和安全性，制备得到的紫杉醇衍生物缓释剂为乳白色胶状物质，粘度大、流动性差，其可直接注射至处于生长期的肿瘤或细胞减灭术后的肿瘤切除部位，通过缓慢持续释药，提高药效，降低毒副作用，减少或避免肿瘤复发，从而使紫杉醇的临床应用不局限于静脉全身治疗。
(2)本发明中紫杉醇衍生物缓释剂的处方组成简单，涉及组分来源广泛、易获取；其制备方法便捷、易控，仅需按组分含量称量，混匀即可，生产成本低，有助于企业实现大规模生产。
(3)相对于市售紫杉醇注射液，本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可长期储存于注射部位，且无突释及药物大量入血现象，在裸鼠结直肠癌腹膜转移治疗中显示出稍优于市售紫杉醇注射液的抗肿瘤疗效，同时降低了紫杉醇的全身毒性。
(4)本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可用于腹膜转移癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤的治疗。
(5)本发明制备的紫杉醇衍生物缓释剂可直接浸润肿瘤，具有缓释作用，可用于恶性肿瘤的局部注射，通过缓慢持续释药提高化疗效果，其还可局部注射至细胞减灭术后的肿瘤切除部位，通过消灭游离肿瘤细胞及微小病灶，减少及避免肿瘤复发，提高患者生存期。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1：市售紫杉醇注射液腹腔注射后血浆内药物浓度-时间曲线。
图2：腹膜转移癌治疗过程中裸鼠体重变化曲线。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中所述水性介质的％，如无特色说明，均为质量百分比，如5％葡萄糖溶液即100mL水中含有5g葡萄糖。
下述实施例中所述的透明质酸钠分子量范围为800KDa-1.0MDa；所述的壳聚糖分子量范围为50KDa-100 KDa；所述的卡波姆为卡波姆940、卡波姆930、卡波姆941、卡波姆1342中任意一种；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338与泊洛沙姆407中任意一种；所述的甲基纤维素分子量为22KDa-220 KDa。
本发明涉及一类紫杉醇衍生物缓释剂的制备，其组成包括紫杉醇衍生物、药用高分子辅料、水性介质，其处方组成可进一步为紫杉醇衍生物、透明质酸钠、0.9％氯化钠注射液，其中，紫杉醇衍生物包括紫杉醇-2’-磺基乙酸酯、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯及紫杉醇-7-磷酸乙基酯，相关合成专利已公开(CN115385875A)。
实施例1紫杉醇衍生物的细胞毒性测定
采用CCK8法考察紫杉醇衍生物对不同肿瘤细胞的细胞毒性，选取的肿瘤细胞包括HCT-116-Luc(结直肠癌细胞)、4T1(乳腺癌细胞)、A549(非小细胞肺癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)。将细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，置于37℃的CO2培养箱中培养24h。弃去培养基，加入新鲜培养基配制的不同浓度的紫杉醇衍生物，每孔100μL。48h后，每孔加入10μL的CCK8溶液，每孔10μL，置于37℃的CO2培养箱中培养2h，使用酶标仪在450nm处测定各孔吸光度值并加算存活率，使用SPSS软件计算半数抑制浓度(IC50值)，结果如表1所示。
表1
结果显示，3种紫杉醇衍生物对不同肿瘤细胞均具有良好的体外抑制肿瘤生长效果，其具有成为一类广谱抗癌药的转化潜力，并用于多种恶性肿瘤的治疗。
实施例2紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂的制备
一种紫杉醇衍生物缓释剂，由紫杉醇-2’-磺基乙酸酯、药用辅料、水性介质组成，其中，每5-100重量份的紫杉醇-2’-磺基乙酸酯，需配合加入5-50重量份的透明质酸钠与1000体积份的水性介质，有关处方及组成含量如下表2所示。
表2
一种制备紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向药用高分子辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制辅料系统。
S3：将紫杉醇-2’-磺基乙酸酯加至上述辅料系统，超声混匀，制得紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂。
其中，实施例2处方1、2、4、7、8、10涉及的紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂采用上述方法制备。
另一种制备紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向紫杉醇-2’-磺基乙酸酯中加入一定量的水性介质，超声混匀，配制紫杉醇衍生物系统。
S3：将药用高分子辅料加至上述紫杉醇衍生物系统，充分混匀，制得紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂。
其中，实施例2处方3、5、6、9涉及的紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂采用上述方法制备。
实施例3紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂的制备
一种紫杉醇衍生物缓释剂，由紫杉醇-2’-磷酸乙基酯、药用辅料、水性介质组成，其中，每5-100重量份的紫杉醇-2’-磷酸乙基酯，需配合加入5-50重量份的透明质酸钠与1000体积份的水性介质，有关处方及组成含量如下表3所示。
表3
一种制备紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向药用高分子辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制辅料系统。
S3：将紫杉醇-2’-磷酸乙基酯加至上述辅料系统，超声混匀，制得紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂。
其中，实施例3处方1、3、5、7、8、10涉及的紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂采用上述方法制备。
另一种制备紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向紫杉醇-2’-磷酸乙基酯中加入一定量的水性介质，超声混匀，配制紫杉醇衍生物系统。
S3：将药用高分子辅料加至上述紫杉醇衍生物系统，充分混匀，制得紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂。
其中，实施例3处方2、4、6、9涉及的紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂采用上述方法制备。
实施例4紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂的制备
一种紫杉醇衍生物缓释剂，由紫杉醇-7-磷酸乙基酯、药用辅料、水性介质组成，其中，每5-100重量份的紫杉醇-7-磷酸乙基酯，需配合加入5-50重量份的透明质酸钠与1000体积份的水性介质，有关处方及组成含量如下表4所示。
表4
一种制备紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向药用高分子辅料中加入一定量的水性介质，充分混匀，配制辅料系统。
S3：将紫杉醇-7-磷酸乙基酯加至上述辅料系统，超声混匀，制得紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂。
其中，实施例4处方1、2、4、7涉及的紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂采用上述方法制备。
另一种制备紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂的方法，包括如下步骤：
S1：按各组分的含量进行精确称量，备用；
S2：向紫杉醇-7-磷酸乙基酯中加入一定量的水性介质，超声混匀，配制紫杉醇衍生物系统。
S3：将药用高分子辅料加至上述紫杉醇衍生物系统，充分混匀，制得紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂。
其中，实施例4处方3、5、6、8、9、10涉及的紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂采用上述方法制备。
实施例5紫杉醇衍生物缓释剂的腹腔药动学
Balb/c雄性小鼠适应性喂养一周后，随机分组为Taxol组、紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂组、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂组，每组6只小鼠。其中，Taxol组腹腔注射市售Taxol紫杉醇注射液市售Taxol紫杉醇注射液给药前选用0.9％氯化钠注射液稀释至1.00mg/mL，单次给药，给药量为12mg/kg，于给药后15min、30min、1h、2h、3h、6h、8h、12h、24h、48h眼眶取血(3-4滴)，并于第3、5、7、9、11、13d继续腹腔注射紫杉醇注射液，给药量为12mg/kg，每次给药前眼眶取血(3-4滴)。紫杉醇衍生物缓释剂组分别腹腔注射实施例2处方1、实施例3处方1、实施例4处方1制备的紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂，单次给药，给药量均为100mg/kg，分别于给药后1h、4h、8h、1d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、13d眼眶取血(3-4滴)。所取血液在室温，1500g条件下离心15min，取上层血浆保存，并使用液相-质谱联用仪测量各组织中药物含量。
如图1所示，市售Taxol注射液腹腔注射后快速从体内清除，单次注射12h后血浆中药物浓度仅为61.48±15.63nM，24h后血浆中几乎检测不到药物；紫杉醇衍生物缓释剂腹腔注射后，13天内在血浆中均可检测到较高浓度的衍生物及降解产生的紫杉醇，其中，紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂组给药后第13天，血浆中紫杉醇-2’-磺基乙酸酯与紫杉醇浓度分别为376.42±151.06nM、96.67±2.39nM；紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂组给药后第13天，血浆中紫杉醇-2’-磷酸乙基酯与紫杉醇浓度分别为24.59±7.52nM、267.90±30.59nM；紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂组给药后第13天，血浆中紫杉醇-7-磷酸乙基酯紫杉醇-7-磷酸乙基酯紫杉醇浓度分别为255.52±11.06nM、102.65±13.58nM；以上结果证明了实施例2处方1、实施例3处方1、实施例4处方1制备的3种紫杉醇衍生物缓释剂可在腹腔内长期储存，时长超过13天，其可作为缓释制剂应用于恶性肿瘤的治疗。
实施例6紫杉醇衍生物缓释剂的药效学评价
健康裸腹腔注射HCT-116-Luc细胞悬液(100μL，106个细胞/只)，建立裸鼠结直肠癌腹膜转移模型，随机分组为Taxol组、紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂组、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂组，每组6只裸鼠。接种肿瘤细胞1周后，使用活体成像仪对各组裸鼠进行活体成像，检测模型建立情况。确认成功造模后，随即进行给药，其中空白组腹腔注射0.9％氯化钠注射液，注射体积为10μL/g；Taxol组腹腔注射市售紫杉醇Taxol注射液市售紫杉醇Taxol注射液给药前选用0.9％氯化钠注射液稀释至1.00mg/mL，一天给药3次，每次给药量为15mg/kg，每次间隔3h；紫杉醇衍生物缓释剂组分别腹腔注射实施例2处方1、实施例3处方1、实施例4处方1制备的紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂，单次给药，给药量均为50mg/kg。分别于给药1周与2周后，对各组裸鼠使用活体成像进行腹腔内肿瘤图像分析，给药1周与2周后荧光强度如表5所示；同时，监测给药后2周内裸鼠体重变化；实验结束后，裸鼠断颈处死，解剖并观察腹腔内荷瘤情况，并进行实验性腹膜癌指数(experimental peritoneal carcinomatosis index,ePCI)评分，荷瘤重量如表6所示，ePCI评分如表7所示。
表5
表6
表7
结果显示，给药1周后市售紫杉醇Taxol注射液与紫杉醇衍生物缓释剂均展现出良好的抗肿瘤效果，但紫杉醇组中裸鼠体重下降明显，而3组紫杉醇衍生物缓释剂中裸鼠体重均有上升趋势(如图2所示)，相对于市售紫杉醇Taxol注射液，紫杉醇衍生物缓释剂具有更高的体内安全性，有助于提高临床使用过程中的顺应性。给药2周后，紫杉醇衍生物缓释剂展现出优于市售紫杉醇注射液的治疗效果，空白组、Taxol组、紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂组、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂组的肿瘤重量分别为679.88±165.39、45.27±16.73、24.75±10.11、29.75±8.02、34.75±5.95mg。空白组、Taxol组、紫杉醇-2’-磺基乙酸酯缓释剂组、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯缓释剂组及紫杉醇-7-磷酸乙基酯缓释剂组的ePCI评分分别为11.33±1.21、6.83±0.98、4.50±1.05、4.17±0.75、4.67±0.52，以上结果显示了实施例2处方1、实施例3处方1、实施例4处方1制备的3种紫杉醇衍生物缓释剂均具有优良的腹膜转移癌治疗效果。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，包括紫杉醇衍生物、水性介质。
2.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述紫杉醇衍生物和水性介质的用量比为5-100mg：1mL，优选为5-60mg：1mL，进一步优选为5mg：1mL。
3.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述紫杉醇衍生物缓释剂还包括药用高分子辅料。
4.根据权利要求3所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述紫杉醇衍生物和药用高分子辅料的质量比为5-100：0-60，优选为5-50：5-60，进一步优选为5：20。
5.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述紫杉醇衍生物包括紫杉醇-2’-磺基乙酸酯、紫杉醇-2’-磷酸乙基酯和紫杉醇-7-磷酸乙基酯中的任意一种或者几种的组合；
6.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述药用高分子辅料包括透明质酸钠、壳聚糖、明胶、果胶、海藻酸盐、泊洛沙姆、卡波姆、聚卡波菲、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种的组合，优选为透明质酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆和卡波姆中的任意一种或几种的组合，进一步优选为透明质酸钠。
7.根据权利要求1所述紫杉醇衍生物缓释剂，其特征在于，所述水性介质包括纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、50％葡萄糖注射液、1.4％碳酸氢钠注射液、5％碳酸氢钠注射液、1.84％乳酸钠注射液、11.2％乳酸钠注射液、20％甘露醇注射液和25％山梨醇注射液中的任意一种，优选为纯水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液中的任意一种，进一步优选为0.9％氯化钠注射液。
8.权利要求1-7中任意一项所述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法，其特征在于，按照配方比，将药用高分子辅料和水性介质充分混匀，得到辅料系统；将紫杉醇衍生物加入所述辅料系统中，充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。
9.权利要求1-7中任意一项所述紫杉醇衍生物缓释剂的制备方法，其特征在于，按照配方比，将紫杉醇衍生物加入水性介质中，充分混匀，得到紫杉醇衍生物系统；将药用高分子辅料加入所述紫杉醇衍生物系统中，充分混匀，得到紫杉醇衍生物缓释剂。
10.权利要求1-7中任意一项所述紫杉醇衍生物缓释剂在制备治疗肿瘤产品中的应用；优选地，所述肿瘤包括腹膜转移癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、头颈部癌、食管癌及淋巴瘤；优选地，所述产品包括药品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310818171.4A CN117797135B (zh) | 2023-07-05 | 2023-07-05 | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310818171.4A CN117797135B (zh) | 2023-07-05 | 2023-07-05 | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117797135A true CN117797135A (zh) | 2024-04-02 |
| CN117797135B CN117797135B (zh) | 2024-09-24 |
Family
ID=90423895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310818171.4A Active CN117797135B (zh) | 2023-07-05 | 2023-07-05 | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117797135B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060034925A1 (en) * | 2004-04-02 | 2006-02-16 | Au Jessie L | Tumor targeting drug-loaded particles |
| CN1923189A (zh) * | 2005-08-30 | 2007-03-07 | 孔庆忠 | 一种紫杉碱类抗癌药物的缓释注射剂 |
| CN109172520A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-01-11 | 沈阳东星医药科技有限公司 | 一种紫杉烷类衍生物tm-2胶束注射液及其制备方法与应用 |
| KR102263606B1 (ko) * | 2020-02-11 | 2021-06-10 | 충북대학교 산학협력단 | 파클리탁셀과 알피늄이소플라본을 함유한 나노 마이셀, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| CN115385875A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-11-25 | 中国药科大学 | 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途 |
-
2023
- 2023-07-05 CN CN202310818171.4A patent/CN117797135B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060034925A1 (en) * | 2004-04-02 | 2006-02-16 | Au Jessie L | Tumor targeting drug-loaded particles |
| CN1923189A (zh) * | 2005-08-30 | 2007-03-07 | 孔庆忠 | 一种紫杉碱类抗癌药物的缓释注射剂 |
| CN109172520A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-01-11 | 沈阳东星医药科技有限公司 | 一种紫杉烷类衍生物tm-2胶束注射液及其制备方法与应用 |
| KR102263606B1 (ko) * | 2020-02-11 | 2021-06-10 | 충북대학교 산학협력단 | 파클리탁셀과 알피늄이소플라본을 함유한 나노 마이셀, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| CN115385875A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-11-25 | 中国药科大学 | 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| LEE EJ，等: "Hardly water-soluble drug-loaded gelatin nanoparticles sustaining a slow release: preparation by novel single-step O/W/O emulsion accompanying solvent diffusion", BIOPROCESS BIOSYST ENG, vol. 40, no. 11, 8 July 2017 (2017-07-08), pages 1701 - 1712, XP036324206, DOI: 10.1007/s00449-017-1825-8 * |
| LIU D，等: "CRGDK-Functionalized PAMAM-Based Drug-Delivery System with High Permeability", ACS OMEGA, vol. 5, no. 16, 14 April 2020 (2020-04-14), pages 9316 - 9323 * |
| LIU Y，等: "Paclitaxel/Chitosan Nanosupensions Provide Enhanced Intravesical Bladder Cancer Therapy with Sustained and Prolonged Delivery of Paclitaxel", ACS APPL BIO MATER, vol. 1, no. 6, 6 December 2018 (2018-12-06), pages 2 - 3 * |
| 刘东飞: "Design and Engineering Particles with High Mass Fraction of Therapeutics and Controlled Release", 中国药学会.2018年第十二届中国药物制剂大会论文集, no. 2, 28 February 2018 (2018-02-28), pages 1 * |
| 王彦会，等: "紫杉醇聚酰胺聚合物胶束制备及表征", 中国老年学杂志, vol. 39, no. 18, 30 September 2019 (2019-09-30), pages 4541 - 4544 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117797135B (zh) | 2024-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1840193B (zh) | 聚乙二醇化磷脂包载的蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂 | |
| CA2779166C (en) | Submicro emulsion of paclitaxel using steroid complex as intermediate carrier | |
| CN104096236A (zh) | 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 | |
| CN103083239A (zh) | 一种蟾毒灵脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN106946975B (zh) | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂 | |
| US20230330021A1 (en) | Drug-loaded polymer vesicle having asymmetric membrane structure, preparation method therefor, and application thereof in preparation of drugs for treating acute myeloid leukemia | |
| CN100594902C (zh) | 聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂 | |
| CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN110585132A (zh) | 一种槲皮素纳米胶束及其制备方法和用途 | |
| CN101322681B (zh) | 一种制备蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂的方法 | |
| CN111481640B (zh) | 抗肝癌微乳纳米组合物及其应用 | |
| CN108836937A (zh) | 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用 | |
| CN117797135B (zh) | 一种紫杉醇衍生物缓释剂的制备及用途 | |
| WO2006047931A1 (fr) | Application du dipyridamole dans la fabrication de médicaments contre les tumeurs malignes | |
| CN101513400B (zh) | 蛇葡萄素碱性氨基酸助溶体系及其抗肿瘤活性研究 | |
| CN103356492A (zh) | 一种以白蛋白为药用载体的雷公藤红素药物组合物 | |
| CN110870918A (zh) | 包含氨基酸类营养素和抗肿瘤化疗药物的药物组合物及其应用 | |
| CN101380303A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌药物缓释注射剂 | |
| CN113908276A (zh) | 一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| JPH09512280A (ja) | カンプトテシン又は７−エチルカンプトテシンのラクトン安定治療薬 | |
| CN112294759B (zh) | 一种多西他赛聚合物纳米注射液及其制备方法 | |
| CN116650413A (zh) | 一种紫杉醇衍生物注射液及其应用 | |
| CN117653602A (zh) | 一种HDACs/CDKs双靶点抑制剂脂质体的制备方法和应用 | |
| CN115252551A (zh) | 一种紫杉醇注射用微乳、冻干粉及其制备方法 | |
| CN116492302A (zh) | 胡桃醌纳米混悬制剂及其制备方法和抗肿瘤应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |