CN113908276A - 一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用。所述光控释药纳米粒子为共负载化疗药与光敏剂的白蛋白结合型化疗药纳米粒，所述光敏剂与白蛋白基于光敏剂的疏水力与白蛋白两亲性组装，其中化疗药与光敏剂的摩尔比为：1:10～10:1。所述制备方法为：将光敏剂溶解于二甲基亚砜，再加入到紫杉醇白蛋白溶液中，搅拌混匀，使其自发组装成均匀的纳米粒。本发明的光控释药纳米粒子在抑制化疗耐药肿瘤方面效果优异，对机体无明显毒性，安全便捷，制备工艺简单。

Description

一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米粒子制备和药物制剂领域，具体地说，涉及一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
癌症的发病率逐年上升，现已成为威胁人类健康的重大疾病。化疗是多种癌症的标准治疗方法，但其存在一定的不足之处：对肿瘤的选择性不强，易发生耐药，有很强的毒副作用等。因此，克服肿瘤的耐药性，提高化疗药的摄取率和疗效，并减少肿瘤化疗的副作用是目前肿瘤治疗面临的一个重要问题。
随着纳米技术在医药领域的发展，“纳米药物”不断应用于临床，其中，紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂质体已经成功上市，结果显示，相比于传统的抗肿瘤药物，其确实降低了毒副作用，但治疗效率没有明显的提高。光动力疗法(PDT)是一种已经被批准用于临床治疗癌症的技术，它是一种利用光敏剂在光照下产生ROS，导致氧化损伤和细胞死亡的方法。未经光照激发的光敏剂几乎没有细胞毒性。目前，PDT药物的肿瘤靶向性和吸收并不理想，纳米负载的光敏剂可以提高药物的靶向性和利用率，在纳米载体的帮助下，有望提高PDT的疗效。
现有技术公开了一些制备同时负载化疗药和光敏剂的纳米药物并将其用于肿瘤治疗的文献。如专利文献CN105194670A公开了一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法，具体利用两亲性聚合物接枝阳离子片段所合成的三嵌段阳离子聚合物同时负载化疗药物紫杉醇与FDA批准的光敏剂吲哚菁绿，实现化疗药物与荧光分子的复合，在递送药物的同时，实现肿瘤成像与光动力治疗。又如，专利文献CN108478794B设计并合成了ROS触发释药的光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药，并构建了自增敏型ROS触发释药的“光化一体”小分子前药自组装纳米递药系统，通过共价键合的方式实现卟啉类光敏剂和化疗药的高效共载和同步递送，显著提高了光敏剂和化疗药的协同抗肿瘤效果。再如，专利文献CN106924731A采用化学键合的方法将光敏剂焦脱镁叶绿酸a(PPA)键合在共聚物羟基化-聚乳酸-聚羟基乙酸(HO-PLA-PEG-PLA-OH)的两端，得到产物光敏剂嵌合的聚乳酸-聚羟基乙酸聚合物(PPA-PLA-PEG-PLA-PPA)，然后用乳化溶媒蒸发法物理包载化疗药物紫杉醇制成双载药纳米递释系统，在其表面修饰具有特异性靶向作用及细胞穿透作用的F3肽，制成具有双级靶向特性的光动力和化疗联合给药纳米递释系统，实验表明该递药系统对耐药肿瘤细胞具有强大的杀伤作用，体内肿瘤靶向效果明显，对荷多药耐药肿瘤小鼠的治疗效果显著。
而目前未见如本申请的通过疏水力将原卟啉与白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子的疏水部分结合制备成共负载原卟啉和紫杉醇的纳米粒子，实现化疗与光动力的联合治疗，抑制肿瘤耐药的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种光控释药纳米粒子。
本发明的再一目的是，提供所述光控释药纳米粒子的制备方法。
本发明的另一目的是，提供所述光控释药纳米粒子的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案如下：
一种光控释药纳米粒子，所述光控释药纳米粒子为共负载化疗药与光敏剂的白蛋白结合型化疗药纳米粒，所述光敏剂与白蛋白基于光敏剂的疏水力与白蛋白两亲性组装。
作为本发明的一个优选例，所述光敏剂为卟啉类光敏剂，选自血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)、二血卟啉醚(dihaematoporphyrin ether，DHE)和Porfimer sodium(PhotofrinⅡ，也即PHOTOFRIN R○)。
优选地，所述血卟啉衍生物为原卟啉。
优选地，所述化疗药为紫杉醇。
优选地，所述光控释药纳米粒子中紫杉醇与原卟啉的摩尔比为1:10～10:1。
优选地，所述光控释药纳米粒子的制备方法为：将光敏剂溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，再加入到紫杉醇白蛋白溶液中，搅拌混匀，使其自发组装成均匀的纳米粒。
优选地，所述紫杉醇白蛋白溶液的溶剂为水、氯化钠、葡萄糖溶液中的一种或几种。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案如下：
如上任一所述的光控释药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：将光敏剂溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，再加入到紫杉醇白蛋白溶液中，搅拌混匀，使其自发组装成均匀的纳米粒。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案如下：
如上任一所述的光控释药纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为本发明的一个优选例，所述肿瘤为耐药或非耐药性肿瘤。
本发明优点在于：
1、本发明设计并合成了共负载原卟啉和紫杉醇纳米粒子，通过疏水力将原卟啉与白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子的疏水部分结合。本发明的纳米粒子具有以下优势：1)可以富集在肿瘤部位，促进药物(化疗药和光敏剂)在肿瘤部位释放，增加药物有效浓度，提高靶向性，同时减少药物的剂量，降低毒副作用；2)在光动力治疗下，纳米粒子的崩解速度加快，使得纳米粒子具有光控释放药物的特性。
2、体内外实验证实，本发明的纳米粒子在抑制化疗耐药肿瘤方面效果突出，对机体无明显毒性，安全高效。
3、本发明纳米粒子的制备方法简便，易于扩大生产。
附图说明
图1是本发明实施例1共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒的一个透射电子显微镜照片(磷钨酸负染)；
图2是本发明实施例1共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒的制备流程示意图；
图3是本发明实施例2共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒在FBS中的粒径-时间统计图；
图4是本发明实施例3共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒在4℃中粒径与保存时间统计图；
图5是本发明实施例5共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒对卵巢癌耐药细胞A2780/PTX的细胞毒性图；
图6是本发明实施例6共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒对卵巢癌耐药细胞SKOV3/PTX的细胞毒性图；
图7是本发明实施例7共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒对肺癌耐药细胞A549/PTX的细胞毒性图；
图8是本发明实施例8共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒体内组织分布图；
图9是本发明实施例9共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒体内抗肿瘤试验中瘤体积变化图；
图10是本发明实施例9共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒体内抗肿瘤试验中小鼠体重变化图；
图11是本发明实施例4共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒在体外释放紫杉醇的曲线图；
图12是本发明实施例10共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒与共负载紫杉醇与吲哚菁绿纳米粒对肺癌紫杉醇耐药细胞株A549/PTX细胞毒性试验结果图。
图13是本发明实施例11共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒与紫杉醇和原卟啉非共负载溶液对肺癌紫杉醇耐药细胞株A549/PTX细胞毒性试验结果图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
以下实施例中，白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子购于江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378；人卵巢癌A2780紫杉醇耐药细胞A2780/PTX、人肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX购自江苏凯基生物技术股份有限公司；人卵巢癌SKOV3紫杉醇耐药细胞SKOV3/PTX为本实验室建立，参见专利申请CN201410708515.7中的耐药细胞株CCTCC C2014204。
实施例1：共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒制备
将100mg白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子溶于4ml生理盐水中，浓度为25mg/mL，将原卟啉溶于DMSO中，浓度为20mg/mL，然后将59μl原卟啉溶液加入到白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子溶液中。充分振荡(涡旋振荡5分钟)后，将混合物转移到超滤离心管(滤膜截留分子量为100KD)中，通过反复浓缩和用生理盐水稀释3次，去除未负载的原卟啉，最后得到紫杉醇和原卟啉共负载纳米粒子(紫杉醇终浓度为2mg/mL，原卟啉终浓度为0.2mg/mL)，储存于4℃以备后续试验使用。
实施例2：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒FBS稳定性试验
将实施例1中制备的共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒在37℃条件下，在含有10％FBS pH 7.4的PBS中孵育12h，并在一定的时间点(0，2，4，6，8，10，12h)通过动态光散射法测定其粒径大小变化，如图3所示，共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒在12h内粒径无明显变化，显示出良好的FBS稳定性。
实施例3：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒4℃存储稳定性试验
将实施例1中制备的共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒存放在4℃条件下，在特定的时间点(0，2，4，6，8，10，12d)通过动态光散射法测定其粒径变化，如图4显示：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒在12天内粒径无明显变化，显示出良好的4℃存储稳定性。
实施例4：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒体外释放试验
将20μL白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子或实施例1制备的原卟啉负载的白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子(紫杉醇浓度为2mg/mL)加入微透析管，然后将微透析管放入装有10mL正常盐水的微透析杯。用638纳米的激光照射透析管底部，功率密度为100毫瓦/厘米2，在不同时间取1微升透析液，用Nanodrop测试230纳米的吸光度。最后，如图11所示，根据检测不同浓度的白蛋白结合的紫杉醇纳米粒子所绘制的标准曲线来确定透析液中的紫杉醇浓度。
实施例5：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒对卵巢癌紫杉醇耐药细胞株2780/PTX细胞毒性试验
将人卵巢癌A2780紫杉醇耐药细胞A2780/PTX铺到96孔板中，细胞数1万/孔，第二天更换新鲜培养基，分别向其中加入：按照实施例1的方法制备得到的共负载紫杉醇与原卟啉(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的原卟啉的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)纳米粒子，紫杉醇白蛋白(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升)和原卟啉溶液(终浓度分别为0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)，DMEM培养基(作为空白对照)，4h后，光照60秒，48h后，用CCK-8试剂盒检测细胞活力，结果如图5所示：共负载紫杉醇原卟啉实验组明显抑制了卵巢癌紫杉醇耐药细胞A2780/PTX细胞活力。
实施例6：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒对卵巢癌紫杉醇耐药细胞株SKOV3/PTX细胞毒性试验
将人卵巢癌SKOV3紫杉醇耐药细胞SKOV3/PTX铺到96孔板中，细胞数1万/孔，第二天更换新鲜培养基，分别向其中加入：按照实施例1的方法制备得到的共负载紫杉醇与原卟啉(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的原卟啉的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)纳米粒子，紫杉醇白蛋白(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升)和原卟啉溶液(终浓度分别为0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)，DMEM培养基(作为空白对照)，4h后，光照时间60s，48h后，用CCK-8试剂盒检测细胞活力，结果如图6所示：共负载紫杉醇原卟啉实验组明显抑制了卵巢癌紫杉醇耐药细胞SKOV3/PTX细胞活力。
实施例7：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒对肺癌紫杉醇耐药细胞株A549/PTX细胞毒性试验
将人肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX铺到96孔板中，细胞数1万/孔，第二天更换新鲜培养基，分别向其中加入：按照实施例1的方法制备得到的共负载紫杉醇与原卟啉(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的原卟啉的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)纳米粒子，紫杉醇白蛋白(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升)和原卟啉溶液(终浓度分别为0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)，1640培养基(作为空白对照)，4h后，光照时间60s，48h后，用CCK-8试剂盒检测细胞活力，结果如图7所示：共负载紫杉醇原卟啉实验组明显抑制了肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX细胞活力。
实施例8：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒组织分布试验
待卵巢癌耐药细胞株SKOV3/PTX荷瘤裸鼠模型瘤体积约400mm3时，将共负载紫杉醇与原卟啉纳米粒溶液静脉注射给药(每组3只)，根据活体成像结果，注射24h后处死小鼠，分离出主要器官(心，肝，脾，肺，肾)和肿瘤组织，使用小动物活体荧光成像系统分析主要器官和肿瘤组织的荧光信号。如图8所示：纳米粒在肝肾等主要的药物代谢器官及肿瘤组织有较强的荧光信号，说明此纳米粒通过EPR效应在肿瘤部位富集。
实施例9：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒体内抗肿瘤效果及安全性评价
构建卵巢癌紫杉醇耐药荷瘤裸鼠模型，选择4-5周BALB/c雌性裸鼠，将卵巢癌紫杉醇耐药细胞株SKOV3/PTX(100μl无血清培养基DMEM，5×106个细胞)接种于上述裸鼠右侧背部皮下。当瘤体积达到80-100mm3，将小鼠随机分为四组(每组6只)：生理盐水组，紫杉醇白蛋白组，紫杉醇白蛋白+原卟啉溶液，紫杉醇白蛋白+原卟啉纳米粒组+激光，每隔一天静脉给药(紫杉醇的给药剂量为12.5mg/kg)，给药6-8h后给予光照(光照剂量为391毫瓦，照射10分钟)，共给药5次，隔天测量瘤体积和小鼠体重。如图9所示：生理盐水组瘤体积迅速增大，紫杉醇白蛋白+原卟啉溶液显示出比单独紫杉醇白蛋白更好的抑制肿瘤生长的效果，紫杉醇白蛋白+原卟啉纳米粒组+激光显示出更好的抑制肿瘤生长的效果，说明化疗联合光动力治疗可以显著提高抗肿瘤及杀伤耐药肿瘤效果。如图10所示：纳米粒组小鼠体重未见明显变化，说明共负载紫杉醇白蛋白与原卟啉对机体无明显毒性，安全高效。
实施例10：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒与共负载紫杉醇与吲哚菁绿纳米粒对肺癌紫杉醇耐药细胞株A549/PTX细胞毒性试验
将人肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX铺到96孔板中，细胞数1万/孔，第二天更换新鲜培养基，分别向其中加入：按照实施例1的方法制备得到的共负载紫杉醇与原卟啉(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的原卟啉的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)纳米粒子，如实施例1同样方法制备的共负载紫杉醇与吲哚菁绿纳米粒子(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的吲哚菁绿的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)和生理盐水(作为空白对照)，4h后，光照时间60s，48h后，用CCK-8试剂盒检测细胞活力，结果如图12所示：共负载紫杉醇原卟啉实验组明显抑制了卵巢癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX细胞活力，抑制效果显著强于共负载紫杉醇与吲哚菁绿纳米粒。
实施例11：共负载紫杉醇与原卟啉的纳米粒与紫杉醇和原卟啉非共负载溶液对肺癌紫杉醇耐药细胞株A549/PTX细胞毒性试验
将人肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX铺到96孔板中，细胞数1万/孔，第二天更换新鲜培养基，分别向其中加入：按照实施例1的方法制备得到的共负载紫杉醇与原卟啉(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升，对应的原卟啉的浓度分别是0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)纳米粒子，紫杉醇白蛋白(紫杉醇浓度为1.25、2.5、5、10、20微摩尔/升)与原卟啉混合溶液(终浓度分别为0.19、0.38、0.75、1.5、3微摩尔/升)，1640培养基(作为空白对照)，4h后，光照时间60s，48h后，用CCK-8试剂盒检测细胞活力，结果如图13所示：共负载紫杉醇原卟啉实验组明显抑制了肺癌紫杉醇耐药细胞A549/PTX细胞活力，效果强于紫杉醇与原卟啉混合液。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种光控释药纳米粒子，其特征在于，所述光控释药纳米粒子为共负载化疗药与光敏剂的白蛋白结合型化疗药纳米粒，所述光敏剂与白蛋白基于光敏剂的疏水力与白蛋白两亲性组装。
2.根据权利要求1所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述光敏剂为卟啉类光敏剂，选自血卟啉衍生物、二血卟啉醚和Porfimer sodium。
3.根据权利要求2所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述血卟啉衍生物为原卟啉。
4.根据权利要求3所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述化疗药为紫杉醇。
5.根据权利要求4所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述光控释药纳米粒子中紫杉醇与原卟啉的摩尔比为1:10～10:1。
6.根据权利要求4所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述光控释药纳米粒子的制备方法为：将光敏剂溶解于二甲基亚砜中，再加入到紫杉醇白蛋白溶液中，搅拌混匀，使其自发组装成均匀的纳米粒。
7.根据权利要求6所述的光控释药纳米粒子，其特征在于，所述紫杉醇白蛋白溶液的溶剂为水、氯化钠、葡萄糖溶液中的一种或几种。
8.权利要求1-7任一所述的光控释药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将光敏剂溶解于二甲基亚砜中，再加入到紫杉醇白蛋白溶液中，搅拌混匀，使其自发组装成均匀的纳米粒。
9.权利要求1-7任一所述的光控释药纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为耐药或非耐药性肿瘤。
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