CN108392483A - 一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 - Google Patents

一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种紫杉醇联合2‑甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用，可有效解决紫杉醇耐药细胞株的敏感性低，生物利用度低，不良反应强，抗肿瘤效果差的问题；采用去溶剂化法‑化学交联法制备紫杉醇联合2‑甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒，本发明方法简单，易生产制备，制备出的纳米粒稳定性好，药效长，治疗癌症靶向性强，能够保护药物免受环境影响，起效快，不良反应小，给药次数少、具有缓释作用生物利用度高、稳定性好、制备简单，有利于患者使用，提高靶向性及其治疗效果，增加紫杉醇耐药细胞的敏感性，具有非常重要的临床意义，有效用于制备治疗癌症的药物，有巨大的经济和社会效益。

Description

一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法 及应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用。
背景技术
紫杉醇（Paclitaxel，PTX）别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
2-甲氧基雌二醇（2-methoxyestradiol，2-ME）抗细胞增殖范围非常广泛，既有人类肿瘤细胞，也有动物肿瘤细胞，还包括非肿瘤细胞，如人皮肤纤维母细胞，内皮细胞，肺动脉细胞等，研究证明，2ME作用白血病细胞后，细胞内激活磷酸二酯酶的钙调蛋白失活，使有丝分裂受阻，染色体排在赤道板上不能分离，但具体机制仍需进一步研究。
白蛋白（人血清白蛋白或牛血清白蛋白），是一种天然高分子载体材料，具有安全无毒、免疫原性低、可生物降解、生物相容性好、易于修饰、价格低廉等优点，是一种优良的药物载体，其分子中氨基酸以肤键相连接，并且扭曲成团状，具有无数的网状空隙，为镶嵌携带药物创造了有利的空间条件。
纳米粒（Nanoparticle）是利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒，纳米粒子对肿瘤的增强渗透和滞留效应，使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织。
但紫杉醇在抗肿瘤应用方面有非常显著的缺点：水溶性差、易产生耐药性。同样的2-甲氧基雌二醇在抗肿瘤应用方面的缺陷同样也是水溶性差。低溶解度导致这两种药物口服吸收无规律、半衰期短、生物利用度低等，大大影响了治疗效果；而解决紫杉醇的耐药性问题也迫在眉睫。
因此，得到一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单、最重要的是增加紫杉醇耐药细胞的敏感性，有利于患者使用的制剂，提高靶向性及其治疗效果，以减少其毒副作用，具有非常重要的临床意义。那么如何制备这样一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白制剂，并实现在制备治疗肿瘤药物中的应用，是亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用，可有效解决紫杉醇耐药细胞株的敏感性低，生物利用度低，不良反应强，抗肿瘤效果差的问题。
解决的技术方案是，采用去溶剂化法-化学交联法制备紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒，包括以下步骤：
（1）称取质量比为1：1的紫杉醇、2-甲氧基雌二醇，溶解于无水乙醇或甲醇中，制备成紫杉醇浓度为0.3-0.6mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.3-0.6mg/mL的溶液A；
（2）将白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为8-12mg/mL的溶液B，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白中的一种；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为2-4：1，制备成溶液C；
（4）将交联剂戊二醛用溶剂溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，所述溶剂为水或无水乙醇，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：170-180，磁力搅拌下固化4-12h，制备成溶液D；
（5）35-45℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇或甲醇，制备成溶液E；
（6）采用透析法（截留分子量为1000）或超滤离心法（超滤离心管规格：30K）除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
制备的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明方法简单，易生产制备，制备出的纳米粒稳定性好，药效长，治疗癌症靶向性强，能够保护药物免受环境影响，起效快，不良反应小，给药次数少、具有缓释作用生物利用度高、稳定性好、制备简单，有利于患者使用，提高靶向性及其治疗效果，增加紫杉醇耐药细胞的敏感性，具有非常重要的临床意义，有效用于制备治疗癌症的药物，有巨大的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒（PTX/2-ME@HSANPs）的透射电镜图。
图2为本发明紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒（PTX/2-ME@HSANPs）的体外释药曲线 (n=3)。
图3为48h食管癌 EC109细胞抑制率结果。
图4 （A）为各实验组肿瘤形态图（a.Saline b.2-ME c.PTX d.2-ME+PTX e.PTX/2-ME@HSANPs）；（B为）各实验组瘤重对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做详细说明。
实施例1
一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇2mg、2-甲氧基雌二醇2mg，溶解于6mL无水乙醇中，制备成紫杉醇浓度为0.33mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.33mg/mL的溶液A；
（2）将20mg牛血清白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为8mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为2：1，制备成溶液C；
（4）将40μL交联剂戊二醛用水溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：170，磁力搅拌下固化4h，制备成溶液D；
（5）35℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇，制备成溶液E；
（6）采用超滤离心法（超滤离心管规格：30K）除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
制备的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的包封率与载药量如表1所示。
实施例2
一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇3mg、2-甲氧基雌二醇3mg，溶解于6mL甲醇中，制备成紫杉醇浓度为0.5mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.5mg/mL的溶液A；
（2）将30mg人血清白蛋白解于超纯水中，配制浓度为10mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为3：1，制备成溶液C；
（4）将60μL交联剂戊二醛用无水乙醇溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：175，磁力搅拌下固化8h，制备成溶液D；
（5）40℃下，旋蒸除去溶液D中的甲醇，制备成溶液E；
（6）采用超滤离心法（超滤离心管规格：30K）除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
制备的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的包封率与载药量如表1所示。
实施例3
一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇4mg、2-甲氧基雌二醇4mg，溶解于7mL无水乙醇中，制备成紫杉醇浓度为0.57mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.57mg/mL的溶液A；
（2）将50mg人血清白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为12mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为4：1，制备成溶液C；
（4）将70μL交联剂戊二醛用水溶剂溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：180，磁力搅拌下固化12h，制备成溶液D；
（5）45℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇，制备成溶液E；
（6）采用透析法（截留分子量为1000）除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
制备的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的包封率与载药量如表1所示。
表1 紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的包封率与载药量
本发明经多次反复实验均取得了一致的结果，相关实验资料如下：
实验1
利用透射电子显微镜来观察共包封的紫杉醇和2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒（PTX/2-ME@HSANPs），即紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的形貌特征，测量其统计学粒径。如图1所示，该白蛋白纳米粒平均粒径约为130nm。研究表明此粒径下的粒子更容易被肿瘤部位所摄取，肿瘤治疗效率也将有所提高。
实验2
精密移取2 mL PTX/2-ME@HSANPs以及含等量2-ME和PTX的甲醇对照液，分别置于已处理的透析袋中(截留分子量为8000-14000)，放入100 mL 1% SDS-PBS释放介质的中，然后置于37℃摇床中，转速为100 r/min。于固定时间点各取样1 mL，同时补加等体积1% SDS-PBS溶液，经0.45 µm微孔滤膜滤过，HPLC进样分析。计算药物在不同时间点的累积释放百分率。结果见图2，PTX/2-ME@HSANPs、 2-ME和PTX在体外释药具有明显差异，由图可以看出，原料药2-ME和PTX溶液在6 h内几乎释放80%，而制剂PTX/2-ME@HSANPs到12 h仍持续释放药物，累积释放量达90%左右，结果表明与原料药溶液相比，PTX/2-ME@HSANPs能够缓慢释放药物，且具有较高的释放率，使药物在肿瘤细胞长时间维持有效的药物浓度，同时可能改善患者用药的顺应性。
实验3
将对数生长期的食管癌EC109细胞，用0.25%胰酶消化成单细胞悬液后计数，两种细胞均以浓度1×104 /mL接种于96孔板中，每孔200 μl， 37℃， 5% CO2稳定培养，待细胞汇合度达80%左右时，将培养基替换为含有不同浓度2-ME (0.05, 0.1,0.5,1.0, 2.0, 4.0, 8.0μg/mL) 的2-ME、PTX、2-ME+PTX 、PTX/2-ME@HSANPs的培养基，并以空白细胞和空白载体HSANPs溶液作为对照组，每个药物浓度设置6个复孔，分别培养48 h后，每孔加入MTT溶液20μl，继续培养4h后，吸去孔内培养液，每孔加入150 μl DMSO，37℃摇床震荡10 min，待所有孔内结晶完全溶解，于酶标仪490 nm处测定OD值，计算各实验组的细胞存活率，比较2-ME、PTX、2-ME+PTX 、PTX/2-ME@HSANPs和HSANP对食管癌癌细胞存活率的影响。由图3可知，除了空白制剂HSANPs组，各实验组EC109细胞均有不同程度的抑制作用，且其抑制效果体现出剂量依赖性。这说明本制剂的载体较为安全。另外在相同的作用时间和药物浓度下， 2-ME与PTX连用后，其对细胞的抑制率高于2-ME、PTX原料药单独使用组，该结果说明PTX与2-ME一起使用可产生协同抗肿瘤作用。并且PTX/2-ME@HSANPs给药系统对两种细胞的抑制作用均高于2-ME、PTX、2-ME+PTX原料药，可能由于白蛋白对2-ME和PTX的包载作用，使药物在特定的肿瘤细胞缓慢释放， 2-ME和PTX可在肿瘤细胞长时间维持有效药物浓度，达到增强药效的效果。
实验4
将荷瘤小鼠随机分为6组，每组6只，实验分组如下：生理盐水空白组（Saline）、2-甲氧基雌二醇（2-ME）、紫杉醇（PTX）、联合2-甲氧基雌二醇与紫杉醇（2-ME+PTX）和共包载的紫杉醇和2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒（PTX/2-ME@HSANPs），给药剂量：10mg/kg，给药方式：尾静脉注射，隔两天给药一次，连续给药5次，实验过程维持小鼠正常饮食饮水，注意笼内清洁卫生，荷瘤鼠给药13天后，肿瘤体积如图4A、B所示。2-ME、PTX、2-ME+PTX、PTX/2-ME@HSANPs组对肿瘤均呈现不同程度的抑制作用。纳米给药系统对肿瘤的抑制能力明显优于2-ME、PTX、2-ME+PTX，表明白蛋白纳米给药系统可通过肿瘤的EPR效应携带更多2-ME和PTX到达肿瘤部位，使其具有更好的抗肿瘤效果。以上结果表明，共包载的紫杉醇和2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米给药系统，可以使药物更多的在肿瘤部位浓集释放，可维持长效的抗肿瘤作用，且两药联用后可以起到协同抗肿瘤的效果，是很有潜力的治疗肿瘤的组合递药系统。
本发明方法简单，易生产制备，制备出的纳米粒稳定性好，药效长，治疗癌症靶向性强，能够保护药物免受环境影响，起效快，不良反应小，给药次数少、具有缓释作用生物利用度高、稳定性好、制备简单，有利于患者使用，提高靶向性及其治疗效果，增加紫杉醇耐药细胞的敏感性，具有非常重要的临床意义，有效用于制备治疗癌症的药物，有巨大的经济和社会效益。

Claims (5)

1.一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取质量比为1：1的紫杉醇、2-甲氧基雌二醇，溶解于无水乙醇或甲醇中，制备成紫杉醇浓度为0.3-0.6mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.3-0.6mg/mL的溶液A；
（2）将白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为8-12mg/mL的溶液B，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白中的一种；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为2-4：1，制备成溶液C；
（4）将交联剂戊二醛用溶剂溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，所述溶剂为水或无水乙醇，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：170-180，磁力搅拌下固化4-12h，制备成溶液D；
（5）35-45℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇或甲醇，制备成溶液E；
（6）采用透析法或超滤离心法除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇2mg、2-甲氧基雌二醇2mg，溶解于6mL无水乙醇中，制备成紫杉醇浓度为0.33mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.33mg/mL的溶液A；
（2）将20mg牛血清白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为8mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为2：1，制备成溶液C；
（4）将40μL交联剂戊二醛用水溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：170，磁力搅拌下固化4h，制备成溶液D；
（5）35℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇，制备成溶液E；
（6）采用超滤离心管规格为30K的超滤离心法除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇3mg、2-甲氧基雌二醇3mg，溶解于6mL甲醇中，制备成紫杉醇浓度为0.5mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.5mg/mL的溶液A；
（2）将30mg人血清白蛋白解于超纯水中，配制浓度为10mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为3：1，制备成溶液C；
（4）将60μL交联剂戊二醛用无水乙醇溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：175，磁力搅拌下固化8h，制备成溶液D；
（5）40℃下，旋蒸除去溶液D中的甲醇，制备成溶液E；
（6）采用超滤离心管规格为30K的超滤离心法除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）称取紫杉醇4mg、2-甲氧基雌二醇4mg，溶解于7mL无水乙醇中，制备成紫杉醇浓度为0.57mg/mL 、2-甲氧基雌二醇浓度为0.57mg/mL的溶液A；
（2）将50mg人血清白蛋白溶解于超纯水中，配制浓度为12mg/mL的溶液B；
（3）在磁力搅拌作用下，将溶液A以1mL /min的速度滴加至溶液B中，溶液A与溶液B的体积比为4：1，制备成溶液C；
（4）将70μL交联剂戊二醛用水溶剂溶解成体积浓度为1％的戊二醛溶液，再滴加至溶液C中，戊二醛溶液与溶液C的体积比为1：180，磁力搅拌下固化12h，制备成溶液D；
（5）45℃下，旋蒸除去溶液D中的无水乙醇，制备成溶液E；
（6）采用截留分子量为1000的透析法除去溶液E中的戊二醛，干燥得紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒。
5.权利要求1或2-4任一项制备的紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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