CN104546741A - 一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用 - Google Patents
一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用,有效解决2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂的制备,并实现在制备治疗肿瘤药物中的应用问题,方法是,将2-甲氧基雌二醇溶解在有机溶剂无水乙醇中,制成溶液A;将牛血清白蛋白溶解于超纯水中,制成溶液B,加入表面活性剂,用NaOH溶液调节pH值8-10;将溶液A加入到溶液B中,成混合溶液C;在混合溶液C中加入戊二醛,搅拌均匀后,静置固化;旋蒸去除有机溶剂,成纳米溶液D;在纳米溶液D中加入冻干保护剂,冷冻干燥,即成;本发明方法简单,易生产制备,稳定性好,药效长,靶向性强,能够保护药物免受环境影响,起效快,负作用小,给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药,特别是一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用。
背景技术
2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是20世纪70年代研究雌激素代谢过程时,在人体内发现的雌二醇的天然代谢产物,属新型激素类抗肿瘤药物。近期,通过对其药理作用的研究表明,2-ME能诱导内皮细胞的凋亡,扰乱微血管的生成,抑制新生血管的生成,是较好的新生血管形成抑制剂。进一步研究表明,其在体内外对多种肿瘤均有良好的抑制作用,已用于多发性骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌的治疗,同时该化合物不依赖雌激素受体,无雌激素作用。目前,2-ME对实体瘤的研究已处于临床研究阶段。
2-ME在实际临床应用中仍存在诸多问题,如药物的低溶解度、口服吸收无规律、肝首过代谢作用强、半衰期短、生物利用度低等,大大影响了2-ME的治疗效果。为了得到一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单,有利于患者使用的制剂,提高2-ME靶向性及其治疗效果,以减少其毒副作用,具有非常重要的临床意义。
纳米粒(nanoParticles)是利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒,纳米粒子对肿瘤的增强渗透和滞留效应,使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织,提高其抗肿瘤效果。
白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)是一种天然高分子载体材料,具有安全无毒、免疫原性低、可生物降解、生物相容性好、易于修饰、价格低廉等优点,是一种优良的药物载体,其分子中氨基酸以肽键相连接,并且扭曲成团状,具有无数的网状空隙,为镶嵌携带药物创造了有利的空间条件。
冷冻干燥在低温下进行,使得制剂中的一些挥发性成分损失小,微生物的生长和酶的作用无法进行,因此能保持制剂原有性状,且体积几乎不变,不会发生浓缩现象。干燥能排除95-99%以上的水份,使干燥后产品能长期保存而不致变质。因此将所制得的2-ME白蛋白纳米粒进行冻干以得到粉针剂,旨在得到稳定好、治疗效果优的2-ME白蛋白纳米冻干制剂。那么如何制备2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂,并实现在制备治疗肿瘤药物中的应用,是亟待解决的技术问题。
发明内容
针对上述情况,为克服现有技术之缺陷,本发明之目的就是提供一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用,可有效解决2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂的制备,并实现在制备治疗肿瘤药物中的应用问题。
本发明解决的技术方案是,本发明2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂的制备方法包括以下步骤:
(1)、将2-甲氧基雌二醇(简称2-ME)溶解在有机溶剂无水乙醇中,制成2-甲氧基雌二醇重量浓度为1-5mg/ml的溶液A;
(2)、将牛血清白蛋白(BSA)溶解于超纯水中,制成牛血清白蛋白重量浓度20-60mg/ml的溶液B,加入表面活性剂,表面活性剂的加入量为溶液B重量的1/2000-5000,搅拌混匀,用NaOH溶液调节pH值8-10;
所述的表面活性剂为吐温-20(Tween-20)、聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-400(PEG-400)、泊洛沙姆188中的任意一种或两种以上任意量的组合;
(3)、将溶液A以0.05-1.0ml/min的流速加入到溶液B中,溶液A和溶液B的体积比为2-3︰1,形成混合溶液C;
(4)、在混合溶液C中加入交联剂质量浓度为8%的戊二醛,混合溶液C与质量浓度为8%的戊二醛的体积比为10-100︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀后,静置固化;
(5)、将固化得到的制剂旋蒸去除有机溶剂,形成纳米溶液D;
(6)、在纳米溶液D中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液D的重量比为10-30︰1,冷冻干燥去除水分,即为2-ME白蛋白纳米冻干制剂;
所述的冻干保护剂为蔗糖,乳糖,甘露醇,海藻糖,葡萄糖的一种或两种以上任意量的组合。
2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂具有抑制或凋亡癌细胞的功效,有效用于癌症的治疗用药,实现2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明方法简单,易生产制备,稳定性好,药效长,治疗癌症靶向性强,能够保护药物免受环境影响,起效快,负作用小,给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单,有利于患者使用,提高2-ME靶向性及其治疗效果,减少毒副作用,具有非常重要的临床意义,有效用于制备治疗癌症的药物,有巨大的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明所制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂的粒径分布图。
图2为本发明所制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂的Zeta电位图。
图3为本发明所制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂在体外的药物释放曲线图。
图4为本发明所制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂在实验癌症中所得荷瘤鼠的体重变化曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中,由以下方法实现,将2-甲氧基雌二醇溶于无水乙醇中,制成浓度为1mg/ml的溶液A,将牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度分别为20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、60mg/ml一种的牛血清白蛋白水溶液B,用0.1mol/L的NaOH溶液调溶液B pH为9,并向溶液B中加入溶液B重量的1/5000的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将溶液A用恒流泵控制流速为1ml/min加入到溶液B中,溶液A和溶液B的体积比为2︰1,成混合溶液C,在混合溶液C中缓慢滴加质量浓度为8%的戊二醛水溶液,混合溶液C与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为100︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除无水乙醇,成纳米溶液D,在纳米溶液D中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液D的重量比为20︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例2
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、5mg/ml的一种2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为30mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2000的表面活性剂PEG-200,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为50︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为30︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例3
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为3mg/ml、4mg/ml的一种2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/3000的表面活性剂泊洛沙姆和PEG-400,泊洛沙姆和PEG-400的质量比为1︰1,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2.5︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为70︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为25︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例4
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4000的表面活性剂泊洛沙姆和PEG-400,泊洛沙姆和PEG-400的质量比为2︰1,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为20︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为15︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例5
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/3500的表面活性剂泊洛沙姆和PEG-400,泊洛沙姆和PEG-400的质量比为3︰1,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为30︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为10︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例6
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为8,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2500的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为40︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为13︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例7
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为40mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4500的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为60︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为27︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例8
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为40mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4800的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为80︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为23︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
实施例9
本发明在具体实施是,也可由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2300的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为90︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为12︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
本发明方法制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂具有对肿瘤抑制和对肿瘤细胞凋亡的作用,可有效用于制备治疗癌症的药物,实现2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂在制备治疗肿瘤药物中的应用,开拓了2-甲氧基雌二醇的新用途,经济和社会效益巨大,与现有技术相比,具有以下突出的优点:
(1)提高了2-甲氧基雌二醇的溶解性;
(2)制剂粒径在200nm左右且粒径范围分布窄;
(3)制剂稳定性和单分散性良好;
(4)制剂药效时间长;
(5)利用纳米粒子对肿瘤的增强渗透和滞留效应(EPR效应),使更多药物被动靶向而浓集于肿瘤组织,提高其抗肿瘤效果;
(6)注射方式的生物利用度高及所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂存在被动靶向作用,使得非靶部位的药物浓度显著降低,从而大大降低给药剂量,减小药物的毒副作用。并经测试和试验取得了非常满意的有益技术效果,有关资料如下:
经测试,本发明所制得的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂粒径分布图和Zeta电位图(见附图1、2),由图可知本发明制得的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂,粒径小,粒径分布范围窄,单分散性良好,形态均一,粒径分布均匀;由图3可知本发明制得的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂的释放缓慢,完全满足体内给药的要求,同时该纳米制剂具有良好的稳定性;由图4可知本发明2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂的药效学研究中,所得荷瘤鼠的体重变化曲线,本发明制得的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂相对于生理盐水组,具有一定的肿瘤抑制作用。
BSA浓度对制剂各指标的影响见下表:
BSA浓度(mg/ml) | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
20 | 242.4 | 0.164 | -19.0 | 0.53% | 7.86% |
30 | 253.3 | 0.125 | -41.8 | 1.30% | 343.99% |
50 | 234.4 | 0.162 | -34.04 | 0.61% | 21.97% |
60 | 226.3 | 0.181 | -32.62 | 0.77 % | 36.01% |
2-ME浓度对制剂各指标的影响见下表:
药物浓度(mg/ml) | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
1 | 226.2 | 0.149 | -31.53 | 1.88% | 51.98% |
2 | 252.4 | 0.205 | -33.98 | 1.60% | 22.53% |
4 | 233.6 | 0.150 | -33.95 | 5.55% | 45.86% |
5 | 207.6 | 0.139 | -33.60 | 1.28% | 7.83% |
增加BSA浓度后对制剂各指标的影响见下表:
药物浓度(mg/ml) | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
1 | 231.9 | 0.059 | -40.97 | 1.37% | 20.84% |
2 | 215.50 | 0.140 | -40.97 | 2.97% | 37.642% |
戊二醛用量对制剂各指标的影响见下表:
戊二醛用量(μl) | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
50 | 212.6 | 0.143 | -40.98 | 1.77% | 21.67% |
100 | 197.2 | 0.197 | -41.32 | 2.31% | 29.40% |
150 | 190.5 | 0.227 | -44.61 | 1.51% | 17.90% |
乙醇与水的比例对制剂各指标的影响见下表:
乙醇:水 | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
2:1 | 175.7 | 0.113 | -40.46 | 0.99% | 12.95% |
2.5:1 | 197.1 | 0.197 | -41.32 | 2.16% | 28.76% |
3:1 | 170.6 | 0.232 | -41.99 | 0.58% | 7.64% |
pH值对制剂各指标的影响见下表:
PH | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) | 载药量 | 包封率 |
8 | 299.6 | 0.182 | -36.7 | 1.45% | 30.45% |
9 | 268.3 | 0.157 | -40.83 | 3.07% | 49.18% |
10 | 202.5 | 0.151 | -37.42 | 3.27% | 57.76% |
通过单因素的考察可初步得到制备2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒的处方工艺,
在此基础上进一步进行四因素三水平的正交试验考察,实施方式如下:
2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米粒的制备的正交试验的处方工艺如下:
A:白蛋白浓度(mg/ml) A1:40 A2:30 A3:50
B:2-ME浓度(mg/ml) B1:2 B2:3 B3:4
C:乙醇:水 C1:2:1 C2:2.5:1 C3 :3:1
D :溶液pH D1:8.5 D2:9 D3:10
正交试验考察方案及结果见下表:
试验号 | A | B | C | D | 粒径(nm) | 包封率 |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 338.9 | 42.72% |
2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 308.6 | 49.62% |
3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 206.3 | 24.37% |
4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 307.4 | 41.60% |
5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 506.6 | 64.23% |
6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 245.3 | 32.62% |
7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 202.8 | 68.81% |
8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 234.7 | 57.76% |
9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 336.2 | 63.10% |
冻干稳定性考察指标及结果见下表:
制剂 | 冻干保护剂 | 外观 | 粒径(nm) | PDI | 电位(mv) |
1 | 4%甘露醇 | 结块 | 265.4 | 0.177 | -36.35 |
2 | 5%乳糖 | 饼状 | 250.9 | 0.192 | -32.59 |
3 | 5%蔗糖 | 块状 | 231.8 | 0.184 | -33.37 |
4 | 5%葡萄糖 | 团块 | 254.7 | 0.197 | -33.07 |
5 | 4%甘露醇+6%海藻糖 | 网状 | 245.5 | 0.195 | -32.48 |
在实验时,将2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂,用0.9%生理盐水复溶,采用透析法测定药物的释放度:以1%SDS-PBS(pH7.4w/v)为释放介质,搅拌速度为100r/min,温度为37±0.5℃,在每个设定的时间点取样1 ml,同时补加同等体积的相应的空白新鲜释药介质,取出的溶液过0.45 μm微孔滤膜滤过,吸取续滤液适量进行HPLC测定,并计算每个取样时间点对应的药物累积释放百分数,以释放时间(T)为横坐标,累积释放百分率(%)为纵坐标绘制2-ME-FA-BSANPs的体外释药曲线(见图3)。
将2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂,用0.9%生理盐水复溶,进行小鼠体内肿瘤抑制实验,同时制备空白白蛋白纳米粒进行比较。建立小鼠S180腹水瘤模型,肿瘤接种后24h随机分为7组,分别为生理盐水对照组、空白白蛋白纳米粒组、2-ME组、5-FU阳性对照组及2-ME-BSANPs低、中、高(7.5mg.kg-1.d-1、15mg.kg-1.d-1、22.5 mg.kg-1.d-1)剂量组,每组10只,连续7d尾静脉注射给药,观察各组小鼠生存情况,每天测量荷瘤小鼠体重,绘制各组荷瘤鼠的体重变化曲线(见图4)。
将2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂,用0.9%生理盐水复溶,进行小鼠体内肿瘤抑制实验,同时制备空白白蛋白纳米粒进行比较。建立小鼠S180腹水瘤模型,肿瘤接种后24h随机分为7组,分别为生理盐水对照组、空白白蛋白纳米粒组、2-ME组、5-FU阳性对照组及2-ME-BSANPs低、中、高(7.5mg.kg-1.d-1、15mg.kg-1.d-1、22.5 mg.kg-1.d-1)剂量组,每组10只,连续7d尾静脉注射给药,药结束24h后,颈椎脱臼处死各组小鼠,测量腹水量,台盼蓝染色计算瘤细胞存活率,体现良好的肿瘤抑制效果,对荷瘤鼠的腹水抑制情况及细胞存活率见下表:
组别 | 剂量(mg/kg) | 腹水抑制率(%) | 细胞存活率 (%) |
生理盐水组 | 0.20ml | --------- | 91.04±0.06 |
BSA组 | 15.0 | 15.15±0.8 | 86.66±0.11 |
2-ME组 | 15.0 | 28.57±0.3 | 74.57±0.09 |
本发明高剂量组 | 22.5 | 47.98±0.5 | 58.89±0.13 |
本发明中剂量组 | 15.0 | 43.43±0.4 | 79.63±0.21 |
本发明低剂量组 | 7.50 | 32.36±0.2 | 82.85±0.08 |
5-FU组 | 20.0 | 55.05±0.8 | 47.63±0.04 |
本发明制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂,用0.9%生理盐水复溶,进行小鼠体内肿瘤抑制实验,同时制备空白白蛋白纳米粒进行比较。建立小鼠S180腹水瘤模型,肿瘤接种后24h随机分为7组,分别为生理盐水对照组、空白白蛋白纳米粒组、2-ME组、5-FU阳性对照组及2-ME-BSANPs低、中、高(7.5mg.kg-1.d-1、15mg.kg-1.d-1、22.5mg.kg-1.d-1)剂量组,每组10只,连续7d尾静脉注射给药,药结束24h后,颈椎脱臼处死小鼠,采集腹水细胞,用流式细胞术检测腹水瘤细胞的凋亡作用,结果表明,本发明制得的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂组的细胞凋亡率明显低于生理盐水组,该制剂对肿瘤细胞的凋亡作用明显优于明显优于游离药物组。
本发明制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干制剂,经试验具有治疗癌症之功效,以SD大鼠(200g)为模型动物,每组6只,尾静脉注射2-ME-BSANPs(给药剂量10mg/kg)和对照液2-ME(给药剂量10mg/kg),采用HPLC测定法测定在不同时间点(2-ME组时间点:5、10、15、30、45min、1h、1.5h、2h;2-ME-BSANPs组时间点:5、15、30、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h)血浆内2-ME的浓度。在实验中采用中国药理学会推荐的药动学计算程序Kinetica软件对所测体内血药浓度进行拟合,分析相关药动学参数,进一步比较2-ME-BSANPs组与2-ME对照组的体内药物代谢动力学差别,见下表:
参数 | 2-ME原料药组 | 2-ME-BSANPs组 |
MRT(min) | 22.66 | 181.0 |
AUC(ug/ml*mmin) | 113.0 | 290.5 |
CL(ml/min) | 88.50 | 34.42 |
Vss(L) | 2.005 | 6.231 |
t1/2β(min) | 22.17 | 124.6 |
由试验结果可知,大鼠尾静脉注射2-ME对照液及2-ME-BSANPs纳米制剂(给药剂量10mg/kg)后,体内的药动学行为发生了明显的改变。2-ME溶液组给药后,体内代谢较快,消除半衰期仅为22.17min,而相对应的2-ME-FA-BSANPs靶向给药系统消除半衰期为124.6min,结果表明药物2-ME在体内的循环时间明显延长;而且,与原料药2-ME相比,2-ME-BSANPs靶向给药系统的体内清除率也显著降低;在大鼠体内的滞留时间显著延长,其平均驻留时间MRT是2-ME对照组的8倍;2-ME-BSANPs靶向给药系统组血药浓度-时间曲线下面积(AUC)显著增加。以上结果表明了靶向给药系统从不同程度改善了药物2-ME的药动学特性。体内2-ME的生物利用度提高,这一特性可能是由于2-ME被包裹在白蛋白在体内,并用化学交联剂固化,使得2-ME释药性能有所改善,具有缓释特征,在鼠体内能持续的维持有效的血药浓度,生物利用度提高。本研究所制备的靶向纳米制剂大大改善了药物2-ME半衰期短,口服吸收无规律,生物利用度低等缺点,具有非常重要的临床意义。
且由药动学参数可知,相比于2-ME对照组,靶向给药系统的半衰期明显延长,AUC显著增加,血浆药物清除率显著降低,平均滞留时间为2-ME对照液的9.5倍。说明靶向给药系统从不同程度改善了药物2-ME在体内的过程,改善了药物2-ME在实际临床应用的缺点,如半衰期短,口服吸收无规律,生物利用度低等。
上述实验资料表明,本发明方法简单,易操作,所得产品质量好,毒副作用小,采用去溶剂化-化学交联法和冷冻干燥工艺,将2-ME包裹于白蛋白中,制成可溶性注射用2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。解决了2-ME的水溶性差、肝首过效应强、生物利用度低、排泄速率快、半衰期短的问题。本发明不采用对人体产生过敏反应的辅料或溶剂,消除了由表面活性剂等辅料或溶剂引起的过敏反应;同时,由于注射方式的生物利用度高以及所述的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂存在被动靶向作用,使得非靶部位的药物浓度有效降低,可大大降低给药剂量,提高了该制剂的安全性以及患者用药的顺应性,具有良好的临床应用前景。本制剂制备方法简便,可控性强,适宜工业化生产,经济和社会效益巨大。
Claims (10)
1.一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、将2-甲氧基雌二醇溶解在有机溶剂无水乙醇中,制成2-甲氧基雌二醇重量浓度为1-5mg/ml的溶液A;
(2)、将牛血清白蛋白溶解于超纯水中,制成牛血清白蛋白重量浓度20-60mg/ml的溶液B,加入表面活性剂,表面活性剂的加入量为溶液B重量的1/2000-5000,搅拌混匀,用NaOH溶液调节pH值8-10;
所述的表面活性剂为吐温-20、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、泊洛沙姆188中的任意一种或两种以上任意量的组合;
(3)、将溶液A以0.05-1.0ml/min的流速加入到溶液B中,溶液A和溶液B的体积比为2-3︰1,形成混合溶液C;
(4)、在混合溶液C中加入交联剂质量浓度为8%的戊二醛,混合溶液C与质量浓度为8%的戊二醛的体积比为10-100︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀后,静置固化;
(5)、将固化得到的制剂旋蒸去除有机溶剂,形成纳米溶液D;
(6)、在纳米溶液D中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液D的重量比为10-30︰1,冷冻干燥去除水分,即为2-ME白蛋白纳米冻干制剂;
所述的冻干保护剂为蔗糖,乳糖,甘露醇,海藻糖,葡萄糖的一种或两种以上任意量的组合。
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,将2-甲氧基雌二醇溶于无水乙醇中,制成浓度为1mg/ml的溶液A,将牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度分别为20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、60mg/ml一种的牛血清白蛋白水溶液B,用0.1mol/L的NaOH溶液调溶液B pH为9,并向溶液B中加入溶液B重量的1/5000的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将溶液A用恒流泵控制流速为1ml/min加入到溶液B中,溶液A和溶液B的体积比为2︰1,成混合溶液C,在混合溶液C中缓慢滴加质量浓度为8%的戊二醛水溶液,混合溶液C与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为100︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除无水乙醇,成纳米溶液D,在纳米溶液D中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液D的重量比为20︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
3.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、5mg/ml的一种2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为30mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2000的表面活性剂PEG-200,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为50︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为30︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
4.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为3mg/ml、4mg/ml的一种2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/3000的表面活性剂泊洛沙姆和PEG-400,泊洛沙姆和PEG-400的质量比为1︰1,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2.5︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为70︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为25︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
5.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为9,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4000的表面活性剂泊洛沙姆和PEG-400,泊洛沙姆和PEG-400的质量比为2︰1,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为20︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为15︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
6.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为8,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2500的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为40︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为13︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
7.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为40mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4500的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为60︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为27︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
8.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为40mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/4800的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为3︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为80︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为23︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
9.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法,其特征在于,由以下方法实现,取2-甲氧基雌二醇溶于乙醇中,配制成浓度为4mg/ml的2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液,取牛血清白蛋白溶于超纯水中,制成浓度为50mg/ml的白蛋白水溶液,超声充分溶解,用0.1mol/L的NaOH溶液将白蛋白溶液调节到pH为10,并向白蛋白水溶液中加入白蛋白水溶液重量1/2300的表面活性剂Tween-20,以80r/min的转速进行搅拌,搅拌5分钟后,将2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液用恒流泵控制流速为1ml/min加入到白蛋白水溶液中,2-甲氧基雌二醇的乙醇溶液和白蛋白水溶液的体积比为2︰1,成混合溶液,然后将质量浓度为8%的戊二醛水溶液缓慢滴加至混合溶液中,混合溶液与质量浓度为8%的戊二醛水溶液体积比为90︰1,用磁力搅拌器搅拌均匀,固化12h,得固化制剂,将固化制剂40℃旋蒸去除乙醇,成纳米溶液,在纳米溶液中加入冻干保护剂,冻干保护剂与纳米溶液的重量比为12︰1,冷冻干燥去除水分,即得2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂。
10.权利要求1或2-9任一项所述方法制备的2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂在制备治疗癌症药物中的应用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108392483A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-08-14 | 郑州大学 | 一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 |
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CN115381793A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-25 | 吉林大学 | 白蛋白负载阿苯达唑纳米药及其制备方法 |
-
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- 2014-12-26 CN CN201410822045.7A patent/CN104546741A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DONGMEI ZHAO等: "Preparation, characterization, and in vitro targeted delivery of folate-decorated paclitaxel-loaded bovine serum albumin nanoparticles", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE》 * |
NAN ZHANG等: "Preparation, characterization, and in vitro targeted delivery of folate-conjugated 2-methoxyestradiol-loaded bovine serum albumin nanoparticles", 《J NANOPART RES》 * |
贾伟等: "《药物控释新剂型》", 30 April 2005, 化学工业出版社 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108392483A (zh) * | 2018-04-18 | 2018-08-14 | 郑州大学 | 一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 |
CN108392483B (zh) * | 2018-04-18 | 2019-11-19 | 郑州大学 | 一种紫杉醇联合2-甲氧基雌二醇的白蛋白纳米粒的制备方法及应用 |
CN114460179A (zh) * | 2020-11-09 | 2022-05-10 | 深圳市健翔生物制药有限公司 | 一种注射用醋酸地加瑞克体外释放度的测定方法 |
CN115381793A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-25 | 吉林大学 | 白蛋白负载阿苯达唑纳米药及其制备方法 |
CN115381793B (zh) * | 2022-08-22 | 2023-11-21 | 吉林大学 | 白蛋白负载阿苯达唑纳米药及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150429 |