CN107126564A - 一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,由活性成份索拉非尼和白蛋白制成。其制备方法为1)将活性成分索拉非尼溶于有机溶剂中配制成油相;2)将白蛋白溶于水中配制成溶液,并用一种生物相容性酸调节该溶液的pH<6.0,并加入与步骤1)相同的有机溶剂将此溶液预饱和,制得水相;3)将水相与油相混合,高速剪切后,高压均质,再经旋转蒸发除去有机溶剂,即得白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂。利用纳米技术使索拉非尼与白蛋白结合,提供一种工艺可行性高、制剂优势明显、与现有市售索拉非尼制剂截然不同的索拉非尼纳米制剂及其制备方法,以期提高索拉非尼的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib)是拜耳(Bayer)和奥尼克斯(Onyx)公司共同研发的口服多靶点抗癌药,化学名为4-{4-[3(4-氯-3三氟甲基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子量为464.8,白色粉末,不溶于水。临床用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶,油中溶解度也较差),生物利用度相当低,受影响因素多,药物动力学参数个体差异大(变异系数百分比范围从36%到91%)。目前市场上使用的制剂为甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib Tablet),商品名为多吉美(Naiver)。
白蛋白作为一种多功能的药物靶向载体,因能被肿瘤组织优先摄取而显示出独特的靶向肿瘤特性,同时白蛋白作为一种内源性物质能够避免免疫系统的摄取。由于其结构域I和III均有一个疏水性的袋状结构,能够容纳抗癌药等多种结构的疏水性化合物,并且白蛋白可通过非共价键与物质紧密但可逆地结合,实现所运载物质在体内的运输和在细胞表面的释放,故白蛋白可认为是疏水性药物在体内的天然载体。
早在20世纪70年代已有制备白蛋白纳米粒的相关报道,最初仅将其作为诊断剂,经过近40年的发展,白蛋白纳米粒已成为一种相对成熟的药物传递系统。美国AbraxisBioScienceInc.公司开发的紫杉醇人血清白蛋白纳米粒注射剂(商品名Taxol)获得FDA批准上市,成为首个白蛋白纳米粒给药系统的成功案例。
发明内容
本发明目的是提供一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法,该索拉非尼纳米制剂与现有市售索拉非尼制剂截然不同,将索拉非尼制备成白蛋白结合型纳米制剂,且其工艺可行性高、制剂优势明显,以期提高索拉非尼的治疗效果。
本发明采用的技术方案如下:
一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,由活性成份索拉非尼和白蛋白制成。
所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,所述活性成分索拉非尼可以替换为索拉非尼盐、索拉非尼衍生物或其前药的至少一种。
所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,所述活性成份与白蛋白的质量比为0.01:1~0.2:1;优选的,索拉非尼:白蛋白=0.05:1~0.1:1。
所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,所述白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白及其他种类白蛋白中的一种或两种以上组合。优选为牛血清白蛋白。
一种所述白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将活性成分索拉非尼溶于有机溶剂中配制成油相;
2)将白蛋白溶于水中配制成溶液,并用一种生物相容性酸调节该溶液的pH<6.0,并加入与步骤1)相同的有机溶剂将此溶液预饱和,制得水相;
3)将水相与油相混合,高速剪切后,高压均质,再经旋转蒸发除去有机溶剂,即得白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂。
所述的制备方法,还包括步骤4)将白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂经冷冻干燥,即得白蛋白结合型索拉非尼冻干粉。
所述的制备方法,步骤1)的有机溶剂为一种水不溶性有机溶剂与一种水溶性有机溶剂的混合;所述水不溶性有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷;所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮;水不溶性有机溶剂与水溶性有机溶剂的体积比为1:1~15:1,优选3:1~5:1。所述步骤2)中与步骤1)相同的有机溶剂为水不溶性有机溶剂。
所述的制备方法,步骤1)油相中活性成分浓度为0.01g/ml~0.1g/ml;步骤2)水相中白蛋白浓度为0.01g/ml~0.1g/ml。
所述的制备方法,步骤2)中生物相容性酸为盐酸、磷酸、枸橼酸等,优选为盐酸。
所述的制备方法,步骤3)中高速剪切的条件为:速度5000~20000r/min,剪切时间2~20min。优选的,剪切速度12000r/min,剪切时间5min。
所述的制备方法,步骤3)中高压均质的条件为:6000~18000psi,1~20个循环。优选的,高压均质的条件为:6000psi预均质3~4个循环,16000psi均质10~15个循环。
所述的制备方法,步骤3)中旋转蒸发条件为:温度30℃,时间5min。
本发明的有益效果是:
本发明从索拉非尼的治疗用途及其自身理化性质出发,利用纳米技术使索拉非尼与白蛋白结合,提供一种工艺可行性高、制剂优势明显、与现有市售索拉非尼制剂截然不同的索拉非尼纳米制剂及其制备方法,以期提高索拉非尼的治疗效果。
本发明的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,制备过程包括索拉非尼、有机相(包括疏水性有机溶剂和亲水性有机溶剂的混合)、白蛋白、水,采用白蛋白结合纳米微粒方法制备而成,白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂粒径小于300nm。本制剂可被进一步冷冻干燥制成冻干粉,由于白蛋白本身即为冻干保护剂,故冻干过程无需额外添加冻干保护剂。
本发明通过将索拉非尼与白蛋白结合,显著提高了其溶解性及生物利用度,因而可大大降低索拉非尼的给药量从而降低其毒副作用。同时,由于本发明所述的纳米制剂可通过注射给药,因此可消除口服给药过程中的出现的影响索拉非治疗效果的因素,同时克服索拉非尼口服给药中药物动力学参数个体差异大的缺点。同时因为白蛋白可优先被肿瘤组织摄取以及纳米制剂在体内所具有的EPR效应,都能促使白蛋白结合型索拉非尼在肿瘤组织的富集,这些都是白蛋白结合型索拉非尼较之现有的市售索拉非尼片剂的优异之处。
附图说明
图1为实施例1白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂的透射电镜照片。
图2为实施例1白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂、以及索拉非尼+牛血清白蛋白物理混合物的体外释放曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明中数个具体例,对本发明实施例中的技术方案进行代表性的地描述:
实施例1一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂
制备方法如下:
1)水相的制备:
将牛血清白蛋白1.5g溶于30ml去离子水中,搅拌使其充分溶解,用0.1mol/L的盐酸调节其pH至6.0以下,加入微量二氯甲烷预饱和,即得水相。
2)油相的制备:
将3ml二氯甲烷与1ml丙酮混合得有机相,0.06g索拉非尼溶于有机相,即得油相。
3)剪切过程:
在7000r/min剪切转速下,将油相缓慢逐滴加入到水相中,加入完毕后将转速升至12000r/min,继续剪切9min,得到粗分散的初乳。
4)高压均质过程:
将粗分散的初乳6000psi预均质4个循环,再12000psi均质15个循环。
5)旋蒸过程:
于30℃旋转蒸发5min,除去有机溶剂,制备得到白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,DLS测得其粒径为270nm。
图1为该实施例制备的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂的透射电镜照片,由图1可知,采用本专利的制备工艺(乳化分散—高压均质)所得的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,粒子外观呈良好的球型、粒子完整、粒度分布较均一,粒径大小跟DLS结果一直。
实施例2一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂
1)水相的制备:
将牛血清白蛋白0.8g溶于60ml去离子水中,搅拌使其充分溶解,用0.1mol/L的盐酸调节其pH至6.0以下,加入微量氯仿使其预饱和,即得水相。
2)油相的制备:
将1.1ml氯仿与0.1ml乙醇混合得有机相,0.04g索拉非尼溶于有机相,即得油相。
3)剪切过程:
在7000r/min剪切转速下,将油相缓慢逐滴加入到水相中,加入完毕后将转速升至12000r/min剪切9min,得到粗分散的初乳。
4)高压均质过程:
将粗分散的初乳6000psi预均质4个循环,12000psi均质15个循环(此时体系出现明显的蓝色乳光)。
5)旋蒸过程:
于30℃旋转蒸发5min,除去有机溶剂,制备得到白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,DLS测得其粒径为200nm。
实施例3一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂
1)水相的制备:
将牛血清白蛋白0.8g溶于60ml去离子水中,搅拌使其充分溶解,用0.1mol/L的盐酸调节其pH至6.0以下,加入微量氯仿使其预饱和,即得水相。
2)油相的制备:
将1.1ml氯仿与0.1ml乙醇混合得有机相,0.04g索拉非尼溶于有机相,即得油相。
3)剪切过程:
在7000r/min剪切转速下,将油相缓慢逐滴加入到水相中,加入完毕后将转速升至8500r/min剪切5min,得到粗分散的初乳。
4)高压均质过程:
将粗分散的初乳6000psi预均质4个循环,12000psi均质10个循环(此时体系出现明显的蓝色乳光)。
5)旋蒸过程:
于30℃旋转蒸发5min,除去有机溶剂,制备得到的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,DLS测得其粒径为260nm。
实施例4一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂
1)水相的制备:
将牛血清白蛋白0.8g溶于60ml去离子水中,搅拌使其充分溶解,用0.1mol/L的盐酸调节其pH至6.0以下,加入微量氯仿使其预饱和,即得水相。
2)油相的制备:
将1.0ml氯仿与0.2ml丙酮混合得有机相,0.04g索拉非尼溶于有机相,即得油相。
3)剪切过程:
在7000r/min剪切转速下,将油相缓慢逐滴加入到水相中,加入完毕后将转速升至12000r/min剪切5min,得到粗分散的初乳。
4)高压均质过程:
将粗分散的初乳6000psi预均质4个循环,16000psi均质15个循环(此时体系出现明显的蓝色乳光)。
5)旋蒸过程:
于30℃旋转蒸发5min,除去有机溶剂,制备得到白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,DLS测得其粒径为170nm。
由实施例1与实施例2可知,在剪切-均质工艺相同的情况下,改变处方(如水相和有机相的配比)可改变终产品的粒径;由实施例2与实施例3可知,在处方相同的情况下,改变剪切-均质工艺条件,可改变终产品的粒径,大量实验表明:粒径随剪切时间的延长呈现先降低后升高的趋势,随均质压力的升高和均质次数的增加呈现降低趋势。
根据索拉非尼的治疗用途(主要用于治疗肝癌),以及纳米制剂的粒径对其EPR效应的影响,本专利优选实施例4(粒径170nm)。显然,以上所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明的原理及思路,本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例(比如改变各有机相的组合方式,或者微调了工艺过程中剪切-均质的时间等),都应属于本发明保护的范围。
应用例
实施例1获得的白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂和索拉非尼+牛血清白蛋白物理混合物的体外释放曲线如图2(n=3,释放介质:0.5%吐温-80,pH=7.4)。由图2可见,白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂(SFB-BSA-NPs)较同等剂量的索拉非尼+牛血清白蛋白物理混合物(SFB+BSA)释放前期释放速度大致相同,从9h取样点开始,SFB-BSA-NPs比SFB+BSA物理混合物释放速度明显变快,且前者最终释放较后者更加完全,且前者无明显突释现象,表明白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂能显著提高药物的释放速度及增加体内生物利用度。
Claims (10)
1.一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,其特征在于,由活性成份索拉非尼和白蛋白制成。
2.如权利要求1所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,其特征在于,所述活性成分索拉非尼可以替换为索拉非尼盐、索拉非尼衍生物或其前药的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,其特征在于,所述活性成份与白蛋白的质量比是0.01:1~0.2:1。
4.如权利要求1所述的一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂,其特征在于,所述白蛋白选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白及其他种类白蛋白中的一种或两种以上组合。
5.一种如权利要求1-4所述白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将活性成分索拉非尼溶于有机溶剂中配制成油相;
2)将白蛋白溶于水中配制成溶液,并用一种生物相容性酸调节该溶液的pH<6.0,并加入与步骤1)相同的有机溶剂将此溶液预饱和,制得水相;
3)将水相与油相混合,高速剪切后,高压均质,再经旋转蒸发除去有机溶剂,即得白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,还包括步骤4)将白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂经冷冻干燥,即得白蛋白结合型索拉非尼冻干粉。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤1)的有机溶剂为一种水不溶性有机溶剂与一种水溶性有机溶剂的混合;所述水不溶性有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷;所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮;所述步骤2)中与步骤1)相同的有机溶剂为水不溶性有机溶剂。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤1)油相中活性成分浓度为0.01g/ml~0.1g/ml;步骤2)水相中白蛋白浓度为0.01g/ml~0.1g/ml。
9.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤3)中高速剪切的条件为:速度5000~20000r/min,剪切时间2~20min。
10.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤3)中高压均质的条件为:6000~18000psi,1~20个循环。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170905 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |