CN102232933A - 具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法。该制剂包括如下组分：难溶性抗肿瘤药物(例如紫杉醇)、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和磷脂。本发明提供的具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，经生理盐水稀释后可自发形成粒径在100nm左右的纳米乳，静脉注射后药物可靶向到肿瘤组织，有效性和安全性得以提高。而且，本发明提供的具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，制备工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
有许多天然来源的抗肿瘤药物，例如紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素类、三尖杉碱类等，其体外抗肿瘤活性很高，但由于其水溶性较低，缺少合适的制剂，从而限制了这些药物的临床应用。目前临床上常用的难溶性抗肿瘤药物注射剂通常是采用复合溶媒、增溶剂等制成，虽然解决了给药问题，但却增加了处方的刺激性或毒性，临床应用时会引起过敏反应、抗药性等。
例如紫杉醇(Paclitaxel)是从短叶红豆杉的树皮中提取的天然产物，具有较好的抗肿瘤作用，但它在水中的溶解度很低，这大大限制了它的临床应用，目前临床最为常用的紫杉醇制剂是Bristol-Myers Squibb公司的紫杉醇注射液(Taxol)，采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)和无水乙醇作为混合溶媒制成。处方中的CremophorEL会引起体内组胺释放，从而导致给药后部分患者会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，目前多采取给药前预先服用地塞米松、氨茶碱等糖皮质激素或抗组胺剂来预防过敏反应，但仍有一些患者在用药后出现过敏反应。
因此如何提高这类药物的溶解性来解决给药问题，以及如何提高药物的肿瘤靶向性来提高药物的疗效，成为研究和开发难溶性抗肿瘤药物制剂的热点和主要方向。其中利用先进的药物传输系统来改善这类药物的溶解性和靶向性是目前主要的研究方向，例如制成乳剂、脂质体、微球、胶束、固体脂质纳米粒等，虽然都取得了一定进展，但也存在局限，而且大多只是停留在研究阶段。
注射用紫杉醇白蛋白纳米混悬液(Abraxane，ABI-007，凯素)是近年美国FDA批准的一种新的抗肿瘤药物，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。Abraxane不含助溶剂Cremophore EL，安全性提高，在用药前不需要预防过敏反应的预处理治疗，且能提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，并且可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁，在提高有效率和缩短治疗肿瘤进程方面都优于Taxol。
从紫杉醇白蛋白纳米混悬剂的作用效果来看，白蛋白作为药物载体具有一些优势，例如具有结合与运输功能，可以可逆地结合各种药物包括疏水性分子，并且无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等，因此利用白蛋白的特点进一步研究开发新的载体用于传递难溶性药物达到肿瘤靶向的目的具有很大的潜力和意义。
发明内容
本发明的目的是针对难溶性抗肿瘤药物，提供一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法。
本发明所提供的具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其组成包括下述组分：难溶性抗肿瘤药物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和磷脂。
其中，上述各组分具有下述质量份数比：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份。
本发明中所述难溶性抗肿瘤药物为水溶性差的抗肿瘤药物，包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春西汀、三尖杉碱、脱氧三尖杉碱、三尖杉宁碱、鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素等。
所述白蛋白具体可为人血清白蛋白。
所述磷脂可为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰胆碱的质量含量大于80％。
本发明的白蛋白纳米冻干粉针制剂中还可包括冻干赋形剂；所述冻干赋形剂具体可为甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一种。
为了加速制备过程中难溶性抗肿瘤药物的溶解，所述冻干制剂中还可包括潜溶剂。所述潜溶剂具体可选自碳原子总数小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一种；优选为乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种。
为了进一步提高制剂的稳定性，所述冻干制剂中还可包括稳定剂；所述稳定剂具体可选自油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。
为了提高制剂的抗氧化性，所述冻干制剂中还可包括抗氧化剂；所述抗氧化剂优选维生素E。
本发明所述白蛋白纳米冻干粉针制剂其组成也可包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份。
当然，所述白蛋白纳米冻干粉针制剂也可只由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份。
所述白蛋白纳米冻干粉针制剂可进一步由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂14份和潜溶剂1-3份。
本发明所提供的制备白蛋白纳米冻干粉针制剂的方法，包括下述步骤：
1)将所述难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂超声溶解，与磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；
2)将所述白蛋白和冻干赋形剂加入注射用水，溶解后得到溶液B；
3)将溶液A和B混合，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；然后对所述微乳溶液进行冷冻干燥，得到所述白蛋白纳米冻干粉针制剂；
其中，所述难溶性抗肿瘤药物为0.1-2质量份、白蛋白为0.5-2质量份、三辛酸甘油酯为2-3质量份、三丁酸甘油酯为2-3质量份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯为3-6质量份、磷脂为0.5-1.5质量份、冻干赋形剂为10-15质量份、潜溶剂为1-3质量份、注射用水为75-85质量份。
其中，所述步骤3)中冷冻干燥的过程依次包括预冻阶段和升华阶段；所述预冻阶段的预冻温度为-50℃--30℃，预冻时间为2-3h；所述升华阶段设置升华段数为10-22段，升华阶段的起始段末板温(搁板温度)温度为-40℃，终止段末板温(搁板温度)为30℃，升温速率为10℃/h-20℃/h，恒温时间1-2h。
本发明所提供的具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，通过物理方法制备而成，其中以适宜比例的三辛酸甘油酯和三丁酸甘油酯的混合物作为油相溶解难溶性药物，以大豆磷脂、蛋黄磷脂或其它合成磷脂等磷脂和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯作为表面活性剂，与含人血清白蛋白和冻干赋形剂的水相溶液混合均匀，通过一定的配比形成具有淡蓝色乳光的微乳溶液，然后进行冷冻干燥，得到稳定的冻干粉针制剂。此外，还可以加入稳定剂以及抗氧化剂。冻干制剂经生理盐水溶解稀释后，呈稳定的微乳溶液，平均粒径为100nm左右，粒径分布为30-200nm，可用于静脉输注。
本发明解决了难溶性药物水溶性差的问题，制剂中不含Cremophore EL、Tween80、Tween 20等增溶剂，避免这些溶剂产生的过敏反应和毒性反应，生物相容性高；纳米粒和白蛋白的协同作用可以携载药物靶向到肿瘤组织，药物疗效得以提高；冷冻干燥步骤可以增加微乳制剂的稳定性，且避免白蛋白降解；与现有的白蛋白纳米粒技术(Abraxane)相比，本发明的制备工艺不含高压均质步骤，不是通过高压均质形成粒度较小的纳米粒，而是通过形成微乳得到100nm左右的纳米粒，工艺成本大大降低。
本发明的优点在于：(1)提高了难溶性抗肿瘤药物的的水溶性；(2)新型表面活性剂聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯的使用，避免了因使用增溶剂如Cremophore EL、Tween 80、Tween 20等引起的毒性和致敏性；(3)聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯的使用还可赋予制剂一定的抗耐药性；(4)本发明的白蛋白纳米冻干制剂稳定性好，并且在稀释重建后24h内不会析出产生沉淀，可用于静脉注射；(5)本发明的白蛋白纳米冻干制剂制备过程中不包括高压均质步骤，降低了生产成本，且避免了白蛋白在高压均质过程中的降解；(6)本发明的白蛋白纳米冻干制剂具有一定的肿瘤靶向性。
附图说明
图1为实施例1制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂冻干前(a)后(b)及稀释重建后(c)的样品照片。
图2为实施例1制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂溶解稀释后0天(图2a)和30天(图2b)的粒度分布图。
图3为实施例2不同处理组中荷瘤裸鼠的活体肿瘤成像图片；其中图3a为生理盐水对照组，图3b为市售紫杉醇注射液组，图3c为紫杉醇白蛋白纳米制剂组。
图4为实施例2不同处理组中荷瘤裸鼠体内的肿瘤生长曲线分布情况；其中，Physiological saline：生理盐水对照组；PTX injection：市售紫杉醇注射液；HSA-PTX NP：紫杉醇白蛋白纳米制剂；
n＝3。
图5为实施例3不同处理组中紫杉醇在荷瘤裸鼠肿瘤中的浓度分布；其中，PTXinjection：市售紫杉醇注射液；HSA-PTX：紫杉醇白蛋白纳米制剂；
n＝3。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成：
制备工艺：
(1)按处方量称取难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂超声溶解，与大豆卵磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；
(2)按处方量称取白蛋白和冻干赋形剂，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B；
(3)将溶液A和B混合，搅拌均匀，微孔滤膜过滤(0.22μm)；
(4)将步骤3得到的溶液置于冷冻干燥仪中，冻干参数设定为：预冻温度为-50℃，预冻时间为2.5h；设置总升华段数为18段，逐步升温，升华阶段的起始段末板温(搁板温度)温度为-40℃，终止段末板温(搁板温度)为30℃，升温速率为10℃/h，恒温时间1-2h。，得到紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀释。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡蓝色有纳米乳光的溶液(见图1)。利用透射电镜及动态光散射粒度仪对其形态及粒径进行研究，透射电镜结果表明本品粒度圆整，分散性好；粒度测试结果表明，光强粒度呈双峰分布，粒度分布窄，平均有效粒径为113nm，放置30d后粒度变化差异不大(见图2)。
实施例2、紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成：
制备工艺：
(1)按处方量称取难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂超声溶解，与磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；
(2)按处方量称取白蛋白和冻干赋形剂，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B；
(3)将溶液A和B混合，搅拌均匀，微孔滤膜过滤(0.22μm)；
(4)将步骤3得到的溶液置于冷冻干燥仪中，冻干参数设定为：预冻温度为-50℃，预冻时间为2.5h；设置总升华段数为18段，逐步升温，升华阶段的起始段末板温(搁板温度)温度为-40℃，终止段末板温(搁板温度)为30℃，升温速率为10℃/h，恒温时间1-2h，得到紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀释。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡蓝色有纳米乳光的溶液。动态光散射粒度仪测定其有效平均粒径为108nm。
实施例3、紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成：
制备工艺：
(1)按处方量称取难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂超声溶解，与磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；
(2)按处方量称取白蛋白和冻干赋形剂，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B；
(3)将溶液A和B混合，搅拌均匀，微孔滤膜过滤(0.22μm)；
(4)将步骤3得到的溶液置于冷冻干燥仪中，冻干参数设定为：预冻温度为-50℃，预冻时间为2.5h；设置总升华段数为18段，逐步升温，升华阶段的起始段末板温(搁板温度)温度为-40℃，终止段末板温(搁板温度)为30℃，升温速率为10℃/h，恒温时间1-2h，得到紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀释。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡蓝色有纳米乳光的溶液。动态光散射粒度仪测定其有效平均粒径为135nm。
实施例4、紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂的抑瘤效果研究
首先建立MDA-MB-231人乳腺癌细胞荷瘤鼠模型。培养荧光素酶基因标记的MDA-MB-231人乳腺癌细胞系(购于美国ATCC)，使用DMEM培养基(添加10％胎牛血清)，37℃，5％CO2培养箱中培养，每三天传代一次，待细胞密度为80～90％，细胞总量达到实验所需要求时，使用胰酶消化，收集于PBS溶液重悬。如有需要，在细胞培养一定时间之后，使用抗生素Zeocin进行抗性筛选，保证荧光素酶基因的表达量足够。收集细胞，使用PBS稀释至1.5×108个·mL-1，接种于裸鼠腋下，每只裸鼠接种量0.1mL。
将裸鼠随机分为3组，分别为生理盐水组(a)、市售紫杉醇注射液组(b，紫杉醇含量为6mg/ml)、实施例1制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组(c，重建后紫杉醇含量为6mg/ml)，每组3只。肿瘤接种后第十天开始给药，剂量为10mg·kg-1(以紫杉醇的剂量计)，每三天腹腔注射给药一次，共给药8次。从第一次给药开始，每6天利用小动物活体成像仪(Kodak公司)进行一次活体成像检测。利用生物发光原理，每次活体成像检测前10min，在荷瘤裸鼠肿瘤皮下注射底物荧光素D-luciferin，荧光素酶可与底物反应产生自发光，从而可以观测到生物发光标记的肿瘤区域的影像(见图3)。给药的同时采用游标卡尺测量肿瘤长径A(mm)和垂直于A的最大短径B(mm)，按照公式V＝π·6-1AB2计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线(见图4)。并且计算抑瘤率，即肿瘤体积抑瘤率＝(1-制剂组平均瘤体积/对照组平均瘤体积)×100％。
结果表明，采用生物发光方法可很好实现活体内特定肿瘤区域的边界清晰的二维影像标记，能有效表征活体内肿瘤位置以及形态和大小变化情况。由各组动物肿瘤大小二维影像图直观可见：在给药初期，三组裸鼠接种的肿瘤大小相近，无明显差异；但随着时间的延长，生理盐水组(a)裸鼠肿瘤生长快速，体积明显增大，而市售紫杉醇注射液组(b)和紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组(c)能较好抑制肿瘤的生长，肿瘤体积增长缓慢；并且紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组的抑瘤效果优于市售制剂组。同时，肿瘤体积测定结果也表明，在实验结束时即第24d时，紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组裸鼠的肿瘤体积为560.08±238.49mm3，较生理盐水组(2572.51±383.59mm3)和市售紫杉醇注射液组(1147.76±394.59mm3)显著减小(P＜0.01)；计算其抑瘤率为78.23％，明显优于市售紫杉醇注射液(55.38％)(P＜0.05)。
实施例5、紫杉醇白蛋白纳米冻干粉针制剂的靶向性实验
首先建立Hela人宫颈癌细胞荷瘤鼠模型。培养Hela人宫颈癌细胞(购自中国医学科学院基础医学研究所)，采用1640培养基(添加10％胎牛血清，1％双抗)，37℃，5％CO2培养箱中培养，每三天传代一次，待细胞密度为80～90％，细胞总量达到实验所需要求时，使用胰酶消化，1200rpm离心5min，收集后用PBS溶液重悬，并且用PBS稀释至1.5×108个·mL-1，接种于裸鼠腋下，每只裸鼠接种量0.1mL。
待肿瘤生长到合适大小后，将裸鼠随机分为2组，分别为市售紫杉醇注射液组(紫杉醇含量为6mg/ml)、实施例1制备的紫杉醇白蛋白纳米冻干制剂组(重建后紫杉醇含量为6mg/ml)，每组15只，单次腹腔注射给药，给药剂量10mg/kg(以紫杉醇的剂量计)。于给药后0.5h、1h、2h、4h、8h各处死三只，剖出瘤、心、肝、脾、肺、肾。HPLC测定紫杉醇裸鼠体内分布富集情况。结果表明(见图5)，紫杉醇白蛋白纳米制剂中紫杉醇在肿瘤中的分布(AUC为27.66±0.68μg·h/g)比市售紫杉醇注射液(AUC为5.31±0.09μg·h/g)高5.2倍(P＜0.05)，提示紫杉醇白蛋白纳米制剂在荷瘤裸鼠体内具有一定的肿瘤靶向性。
Claims (12)
1.一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其组成包括下述组分：难溶性抗肿瘤药物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和磷脂。
2.根据权利要求1所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份。
3.根据权利要求1或2所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述难溶性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春西汀、三尖杉碱、脱氧三尖杉碱、三尖杉宁碱、鬼臼毒素或去氧鬼臼毒素；所述白蛋白为人血清白蛋白；所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰胆碱的质量含量大于80％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括冻干赋形剂；所述冻干赋形剂优选为甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括潜溶剂；所述潜溶剂优选自碳原子总数小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一种；最优选为乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份；优选包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份。
7.根据权利要求6所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份；
优选由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂14份和潜溶剂1-3份。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括稳定剂；所述稳定剂优选为油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。
9.根据权利要求1-6和8中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括抗氧化剂；所述抗氧化剂优选维生素E。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂水化重建后形成粒径为30-200nm的微乳溶液。
11.制备权利要求7所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂的方法，包括下述步骤：
1)将所述难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂中超声溶解，与磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；
2)将所述白蛋白和冻干赋形剂加入注射用水，溶解后得到溶液B；
3)将所述溶液A和B混合，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；然后对所述微乳溶液进行冷冻干燥，得到所述白蛋白纳米冻干粉针制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中冷冻干燥的过程依次包括预冻阶段和升华阶段；所述预冻阶段的预冻温度为-50℃--30℃，预冻时间为2-3h；所述升华阶段设置升华段数为10-22段，升华阶段的起始段末板温温度为-40℃，终止段末板温为30℃，升温速率为10℃/h-20℃/h，恒温时间1-2h。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |