CN102908321A - 一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂及制备方法。该制剂由以下组分组成(按重量百分比计)：无菌紫杉醇（纳米级）0.1-2%、人血清白蛋白（纳米级）0.2-60%、表面活性剂0.2-60%、油相0.2-30%、冻干骨架剂0.2-60%、pH调节剂0.1-5%、稳定剂0.1-5%。本发明提供的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，可提高紫杉醇的稳定性和安全性，延长药效，提高靶向能力。选择白蛋白为载体和合适的配比能够保护药物免受环境影响，隔离活性成分，降低挥发性和毒性，可获得适宜的释药速度，起到作用和缓而持久、不良反应较少的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂及制备方法。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。药理和临床研究发现，紫杉醇具有广谱的抗癌活性，对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，是继顺铂和阿霉素后最有希望的化疗药物，被国内外专家誉为90年代抗肿瘤药最重大成就之一。紫杉醇注射液是治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等实体肿瘤的一线用药。对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。是治疗难治性卵巢癌的最有效药物之一，在治疗乳腺癌疾病中占有重要地位；是高效、低毒和广谱的抗癌药，也是目前市场需求量最大和市场销售额增长最快的抗癌药，约占化疗药的30%以上。
目前临床最为常用的紫杉醇制剂是Bristol-Myers Squibb 公司的紫杉醇注射液(Taxol)，采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为混合溶媒制成。处方中的聚氧乙烯蓖麻油会引起体内组胺释放，从而导致给药后部分患者会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，目前多采取给药前预先服用地塞米松、氨茶碱等糖皮质激素或抗组胺剂来预防过敏反应，但仍有一些患者在用药后出现过敏反应。
白蛋白作为药物载体具有一些优势，例如具有结合与运输功能，可以可逆地结合各种药物包括疏水性分子，并且无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等。由于细胞膜上有白蛋白受体Gp60，在Gp60 与白蛋白结合后，激活胞膜穴样内凹，进行细胞转运，由肿瘤细胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在于多种恶性肿瘤组织间质中，和病人的预后有直接关系，它和Gp60 同源，能和白蛋白结合，利用其与白蛋白结合的特性，使表面镶嵌有白蛋白的脂质囊胞相对富集在肿瘤间质中，通过膜融合和转运释放药物到肿瘤细胞内，使肿瘤细胞内的药物局部浓度增高，从而增加肿瘤细胞的疗效。
本发明提供的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，可提高紫杉醇的稳定性和安全性，延长药效，提高靶向能力。选择白蛋白为载体和合适的配比能够保护药物免受环境影响，隔离活性成分，降低挥发性和毒性，可获得适宜的释药速度，起到作用和缓而持久、不良反应较少的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂及其制备方法。
本发明所提供一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，由以下组分组成(按重量百分比计)：无菌紫杉醇（纳米级）0.1-2%、人血清白蛋白（纳米级）0.2-60%、表面活性剂0.2-60%、油相0.2-30%、冻干骨架剂0.2-60%、pH调节剂0.1-5%、稳定剂0.1-5%。
所述表面活性剂为磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的一种或几种，其中磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂纯度为85%以上。
所述油相选自橄榄油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸异丙酯的一种或几种。
所述冻干骨架剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或几种。
所述pH调节剂为缓冲盐或生物相容性酸，选自柠檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、盐酸或其金属钠盐的一种或几种。
所述稳定剂为亚硫酸钠。
本发明还提供了注射用紫杉醇纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1) 将纳米级无菌紫杉醇加入乙醇中溶解，加入油相，搅拌均匀；
(2) 将纳米级人血清白蛋白、表面活性剂、冻干骨架剂、稳定剂，加入注射用水搅拌至溶解；
(3) 将上述两步骤所得溶液混合，搅拌均匀，加pH调节剂，调节pH5-7，用0.22μm微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；将所得微乳溶液冷冻干燥，即得注射用紫杉醇纳米粒冻干制剂。
本发明通过形成微乳得到粒径小于200nm的纳米粒。
本发明的优点在于：提高药物的稳定性和安全性，延长药效。选择合适的载体材料或配比能够保护药物免受环境影响，隔离活性成分，降低挥发性和毒性，可获得适宜的释药速度，起到作用和缓而持久、不良反应较少的效果。本发明提供的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂具有一定的靶向性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例1：
无菌紫杉醇（纳米级） 0.5g
人血清白蛋白（纳米级） 20g
大豆磷脂 20g
橄榄油 20g
甘露醇 30g
亚硫酸钠 3g
制备工艺
(1)将纳米级无菌紫杉醇0.5g加入15mL无水乙醇中溶解，加入橄榄油20g，搅拌均匀；
(2)将纳米级人血清白蛋白20g、大豆磷脂20g、甘露醇30g、亚硫酸钠3g，加入150mL注射用水搅拌至溶解；
(3)将上述两步骤所得溶液混合，搅拌均匀，加柠檬酸缓冲盐，调节pH为5.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；将所得微乳溶液冷冻干燥，即得一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂。
以上冻干制剂用生理盐水复溶后，具有160nm的MPS，稳定性>24小时。
实施例2：
无菌紫杉醇（纳米级） 1.0g
人血清白蛋白（纳米级） 40g
大豆磷脂 40g
薏苡仁油 20g
蔗糖 30g
亚硫酸钠 4g
制备工艺
(1)将纳米级无菌紫杉醇1.0g加入30mL无水乙醇中溶解，加入薏苡仁油20g，搅拌均匀；
(2)将纳米级人血清白蛋白40g、大豆磷脂40g、蔗糖30g、亚硫酸钠4g，加入300mL注射用水搅拌至溶解；
(3)将上述两步骤所得溶液混合，搅拌均匀，加盐酸缓冲盐，调节pH为6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；将所得微乳溶液冷冻干燥，即得一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂。
以上冻干制剂生理盐水复溶后，具有170nm的MPS，稳定性>24小时。
实施例3：
无菌紫杉醇（纳米级） 2.0g
人血清白蛋白（纳米级） 60g
大豆磷脂 60g
十四酸异丙酯 40g
海藻糖 30g
亚硫酸钠 5g
制备工艺
(1)将纳米级无菌紫杉醇2.0g加入50mL无水乙醇中溶解，加入十四酸异丙酯40g，搅拌均匀；
(2)将纳米级人血清白蛋白60g、大豆磷脂60g、海藻糖30g、亚硫酸钠5g，加入500mL注射用水搅拌至溶解；
(3)将上述两步骤所得溶液混合，搅拌均匀，加磷酸缓冲盐，调节pH为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；将所得微乳溶液冷冻干燥，即得一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂。
以上冻干制剂生理盐水复溶后，具有180nm的MPS，稳定性>24小时。
Claims (8)
1.一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于，由以下组分组成(按重量百分比计)：无菌紫杉醇（纳米级）0.1-2%、人血清白蛋白（纳米级）0.2-60%、表面活性剂0.2-60%、油相0.2-30%、冻干骨架剂0.2-60%、pH调节剂0.1-5%、稳定剂0.1-5%。
2.根据权利要求1所述的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述表面活性剂为磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的一种或几种，其中磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂纯度为85%以上。
3.根据权利要求1所述的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述油相为橄榄油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸异丙酯的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述冻干骨架剂为甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述pH调节剂为缓冲盐或生物相容性酸，为柠檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、盐酸或其金属钠盐的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，其特征在于：所述稳定剂为亚硫酸钠。
7.制备权利要求1所述一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂，包括以下步骤：
（1）将纳米级无菌紫杉醇加入无水乙醇中溶解，加入油相，搅拌均匀；
（2）将纳米级人血清白蛋白、表面活性剂、冻干骨架剂、稳定剂，加入注射用水搅拌至溶解；
（3）将上述两步骤所得溶液混合，搅拌均匀，加pH调节剂，调节pH5-7，用0.22μm微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；将所得微乳溶液冷冻干燥，即得注射用紫杉醇纳米粒冻干制剂。
8.根据权利要求7所述一种白蛋白结合型紫杉醇纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述纳米粒平均粒径小于200nm。
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