CN106943379A - 一种藤黄酸白蛋白纳米粒及其制备方法 - Google Patents

一种藤黄酸白蛋白纳米粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种藤黄酸白蛋白纳米粒，由活性成份藤黄酸和牛血清白蛋白BSA制成。其制备方法1)将牛血清白蛋白完全溶解于去离子水中，搅拌使其充分溶解，得到水相；2)将藤黄酸溶解于氯仿中，得到有机相；3)利用高速剪切机在6000r/min剪切转速下，将有机相缓慢逐滴加入到水相中，加入完毕后将转速升至12000r/min，继续剪切5min，得到粗分散的初乳；4)将所得初乳通过高压匀质处理，然后于30℃旋转蒸发5min，除去有机溶剂，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒。其可提高药物的溶解度，提高用药安全性，改变药物的体内分布，减少毒副作用，提高口服生物利用度和安全性，发挥更好的治疗效果。

Description

一种藤黄酸白蛋白纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种藤黄酸白蛋白纳米粒及其制备方法。
背景技术
藤黄酸(gambogic acid，GA)是中药藤黄的主要有效成分之一，具有显著抗肿瘤活性。其可通过抑制生物体内DNA的合成，抑制酪氨酸激酶的磷酸化等作用机制来发挥抗肿瘤作用，是具有多靶点的肿瘤细胞凋亡诱导剂。虽然藤黄酸具有较强抗肿瘤能力，但其较差的水溶性(低于0.5μg/mL)是其临床应用需要解决的重大的问题。藤黄酸的血浆清除率高，体内消除半衰期短，体内分布的范围广，导致其生物利用度较低，极大的限制了临床的推广和使用。因此开发新型藤黄酸制剂是十分必要的。
白蛋白纳米粒是以白蛋白为载体材料，粒径在10～1000nm的胶体给药系统。白蛋白通常指血清清蛋白，是脊椎动物血清蛋白质的主要成分，作为一种内源性物质能够避免免疫系统的摄取，它是血浆中很主要的载体，许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。白蛋白纳米粒制备过程中不使用任何表面活性剂，毒副作用小。因此白蛋白纳米粒具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解等特点，白蛋白纳米粒在在体内稳定性良好。白蛋白作为一种多功能的药物靶向载体，因能被肿瘤组织优先摄取而显示出独特的靶向肿瘤特性，为抗癌药物的靶向运输提供了有效载体。因此，白蛋白纳米粒具有提高难溶性药物溶解度、控制药物释放及靶向性等独特优势，将难溶性药物制成白蛋白纳米粒可以提高体内稳定性，提高口服生物利用度，改善体内分布。这使得那些溶解性差、口服生物利用度低药物能够更好地发挥药效，更适合药物制剂的临床应用。
目前，藤黄酸已有制剂中，为提高藤黄酸的溶解度常加入的增溶剂或者助溶剂将会导致一系列的副作用，例如过敏反应，肾毒性，心脏毒性及神经毒性等。也有研究者研究了藤黄酸的新剂型，但是大多存在稳定性差且临床使用不安全等缺陷，所以研究一种藤黄酸的新制剂以解决其溶解度差、生物利用度低等缺陷迫在眉睫。
发明内容
本发明目的是提供一种可提高药物的溶解度，提高用药安全性，改变药物的体内分布，减少毒副作用的藤黄酸白蛋白纳米粒，以提高口服生物利用度和安全性，发挥更好的治疗效果。
本发明采用的技术方案为：
一种藤黄酸白蛋白纳米粒，由活性成份藤黄酸和牛血清白蛋白BSA制成。
所述的藤黄酸白蛋白纳米粒，按质量比，藤黄酸：BSA＝1:20-1:5。优选的，按质量比，藤黄酸：BSA＝1:10。
一种所述藤黄酸白蛋白纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将牛血清白蛋白完全溶解于去离子水中，搅拌使其充分溶解，得到水相；
2)将藤黄酸溶解于氯仿中，得到有机相；
3)利用高速剪切机在6000r/min剪切转速下，将有机相缓慢逐滴加入到水相中，加入完毕后将转速升至12000r/min，继续剪切5min，得到粗分散的初乳；
4)将所得初乳通过高压匀质处理，然后于30℃旋转蒸发5min，除去有机溶剂，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒。
所述的制备方法，步骤1)中牛血清白蛋白在水相中的浓度选自5，10，15或20mg/mL。优选的，所述的牛血清白蛋白在水相中的浓度为10mg/ml。
所述的制备方法，步骤2)所述的氯仿含0.1％乙醇。
所述的制备方法，步骤3)按体积比，水相：有机相＝10:1～40:1。优选的，水相：有机相＝20:1。
所述的制备方法，步骤4)所述高压均质处理是：均质压力在11650-18640psi，均质次数在5-20次。
所述的制备方法，步骤4)所述高压均质处理是：先于4660psi预均质3-5次后，再于11650-18640psi均质5-20次。优选地，先于4660psi预均质3次后，再于18640psi，均质20次。
一种藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉，其制备方法为，将所述的藤黄酸白蛋白纳米粒加入冻干保护剂，摇匀后于-80℃冰箱冷冻24h，冷冻干燥机中冷冻干燥8h，得到藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉。
所述的一种藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉，其特征在于：所述冻干保护剂为5％甘露醇。
本发明具有以下有益效果：本发明制备的藤黄酸白蛋白纳米粒，解决了藤黄酸的水溶性差的问题，提高了药物的溶解度，增加了藤黄酸在靶区域的蓄积。改善药物的体内分布，降低了其对正常组织的毒副作用。并且提高了藤黄酸在体内稳定性，延长药物在体内的滞留时间，提高口服生物利用度，提高药效。藤黄酸白蛋白纳米粒基于具有的可生物降解、无毒、无抗原性、等特点，降低药物的不良反应以及毒副作用的同时，可以发挥更好的治疗效果，提高用药的安全性及增加受试者顺应性。本发明制备的藤黄酸白蛋白纳米粒，处方工艺简单，制备过程中不使用任何表面活性剂，安全性高，无刺激性，无生理毒性，具有良好的生物相容性，成本较低，易于工业化。藤黄酸白蛋白纳米粒制剂的研究与开发可以拓展藤黄酸的应用领域。
附图说明
图1是实施例1高压均质压力对粒径的影响。
图2是实施例2高压均质次数对粒径的影响。
图3是实施例6制备的藤黄酸白蛋白纳米粒的粒径分布图。
图4是实施例6制备的藤黄酸白蛋白纳米粒的透射电镜图。
具体实施方式
实施例1一种藤黄酸白蛋白纳米粒
具体制备方法如下：
1)将0.2g牛血清白蛋白(BSA)完全溶解于20ml去离子水中，搅拌使其充分溶解，得到水相。
2)将20mg藤黄酸溶解于1ml氯仿(含0.1％乙醇)中，得到有机相。
3)利用高速剪切机在6000r/min剪切转速下，将有机相缓慢逐滴加入到水相中，加入完毕后将转速升至12000r/min，继续剪切5min，得到粗分散的初乳。
4)将所得初乳通过高压匀质机，先于4660psi预均质3次后，再分别于11650psi、13980psi、16310psi、18640psi条件下均质15次。然后于30℃旋转蒸发5min，除去有机溶剂，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒，采用粒度仪对所得藤黄酸白蛋白纳米粒的粒径进行测定。结果见图1。由图1可见，藤黄酸白蛋白纳米粒的粒径随压力的增大而减小，当压力达到18640psi时，粒径最小。因此，优选均质压力为18640psi。
实施例2一种藤黄酸白蛋白纳米粒
具体制备方法同实施例1，保持其它条件不变，只是改变高压匀质次数，将步骤4)初乳先4660psi预均质3次，再用18640psi分别均质5、10、15、20次，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒，采用粒度仪对所得制剂的粒径进行测定。结果见图2。由图2可见，藤黄酸白蛋白纳米粒粒径的大小与均质次数成相关性，随次数的增加而减小，因此，优选均质次数20次。
实施例3一种藤黄酸白蛋白纳米粒
具体方法同实施例1，均质压力选择为18640psi，保持其它条件不变，只是改变水相中BSA浓度，改变步骤1)中，水相中BSA浓度分别为5，10，15，20mg/mL，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒，测得纳米粒的粒径、包封率如下表1。
表1
水相中BSA浓度(mg/mL) 粒径(nm) 包封率(％)
5 532.6 82.67
10 183.2 90.98
15 177.4 77.34
20 169.2 78.28
由表1可见，随水相中BSA浓度增大，藤黄酸白蛋白纳米粒的粒径逐渐减小，包封率逐渐增大，但是当BSA浓度达到15mg/mL时，包封率反而下降，因此，优选水相中BSA浓度为10mg/mL。
实施例4一种藤黄酸白蛋白纳米粒
具体方法同实施例1，均质压力选择为18640psi，保持其它条件不变，只是改变BSA与药物比例，藤黄酸与BSA的质量比分别为1:20、1:15、1:10、1:5，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒，测得纳米粒的粒径、包封率如下表2。
表2
藤黄酸：BSA 粒径(nm) 包封率(％)
1:20 552.8 85.32
1:15 483.3 89.88
1:10 183.2 90.98
1:5 175.0 87.75
由表2可见，藤黄酸：BSA的比例由1:20增加到1:10，包封率逐渐增大，在比例1:10时达到最大。继续增加药物至比例为1:5，包封率反而下降。因此，优选药物：BSA为1：10。
实施例5一种藤黄酸白蛋白纳米粒
具体方法同实施例1，均质压力选择为18640psi，保持其它条件不变，只是改变水相与油相比例，水相与油相比例分别为10:1、20:1、30:1、40:1，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒，测得纳米粒的粒径、包封率如下表3。
表3
水相:油相 粒径(nm) 包封率(％)
10:1 558.2 89.37
20:1 183.2 90.98
30:1 186.7 89.05
40:1 192.7 86.98
由表3可见，水相:油相的比例为20:1时，包封率最大，粒径最小。因此，优选水相:油相的比例为20:1。
实施例6一种藤黄酸白蛋白纳米粒
(一)制备方法如下：
1)将0.2g mg牛血清白蛋白(BSA)完全溶解于20ml去离子水中，搅拌使其充分溶解，得到水相。
2)将20mg藤黄酸溶解于1ml氯仿(含0.1％乙醇)中，得到有机相。
3)利用高速剪切机在6000r/min剪切转速下，将有机相缓慢逐滴加入到水相中，加入完毕后将转速升至12000r/min，继续剪切5min，得到粗分散的初乳。
4)将所得初乳通过高压匀质机，于4660psi乳匀3次后，于18640psi条件下均质20次。然后于30℃旋转蒸发5min，除去有机溶剂，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒。
(二)采用马尔文Nano-ZS 90纳米粒度及zeta电位分析仪检测藤黄酸白蛋白纳米粒Zeta电位、粒径及其分布。图3为纳米粒粒径分布图。结果表明，制备的藤黄酸白蛋白纳米粒平均粒径为183.2nm，多分散系数(PDI)为0.182，分散均匀稳定。
(三)采用透射电镜观察藤黄酸白蛋白纳米粒形态。图4为藤黄酸白蛋白纳米粒透射电镜图。由图4可见，制得的藤黄酸白蛋白纳米粒粒子呈球形，大小均一，美观，与粒径的测定结果相一致。
实施例7一种藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉的制备
将实施例6制备的藤黄酸白蛋白纳米粒如表6加入冻干保护剂，摇匀后于-80℃冰箱冷冻24h，冷冻干燥机中冷冻干燥8h，得到藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉。结果见表4。
表4
由表4可见，加入5％甘露醇作为冻干保护剂组粒径和包封率无明显变化，且外观平整光滑，冻干前后体积几乎无变化，且不塌陷无皱缩，色泽均匀无花斑，加入原体积的蒸馏水后片刻即可溶解；不加冻干保护剂组外观平整，但冻干后体积有明显皱缩，且个别有花斑，加入原体积蒸馏水后分散较慢。

Claims (10)

1.一种藤黄酸白蛋白纳米粒，由活性成份藤黄酸和牛血清白蛋白BSA制成。
2.如权利要求1所述的藤黄酸白蛋白纳米粒，其特征在于：按质量比，藤黄酸：BSA＝1:20-1:5。
3.一种如权利要求1-2任一所述藤黄酸白蛋白纳米粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将牛血清白蛋白完全溶解于去离子水中，搅拌使其充分溶解，得到水相；
2)将藤黄酸溶解于氯仿中，得到有机相；
3)利用高速剪切机在6000r/min剪切转速下，将有机相缓慢逐滴加入到水相中，加入完毕后将转速升至12000r/min，继续剪切5min，得到粗分散的初乳；
4)将所得初乳通过高压匀质处理，然后于30℃旋转蒸发5min，除去有机溶剂，制备得到藤黄酸白蛋白纳米粒。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中牛血清白蛋白在水相中的浓度选自5，10，15或20mg/mL。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的氯仿含0.1％乙醇。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)按体积比，水相：有机相＝10:1～40:1。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述高压均质处理是：均质压力在11650-18640psi，均质次数在5-20次。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述高压均质处理是：先于4660psi预均质3-5次后，再于11650-18640psi均质5-20次。
9.一种藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉，其特征在于：其制备方法为，将权利要求1-2任一所述的藤黄酸白蛋白纳米粒加入冻干保护剂，摇匀后于-80℃冰箱冷冻24h，冷冻干燥机中冷冻干燥8h，得到藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉。
10.如权利要求9所述的一种藤黄酸白蛋白纳米粒冻干粉，其特征在于：所述冻干保护剂为5％甘露醇。
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