CN105902504A - 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105902504A CN105902504A CN201610302465.1A CN201610302465A CN105902504A CN 105902504 A CN105902504 A CN 105902504A CN 201610302465 A CN201610302465 A CN 201610302465A CN 105902504 A CN105902504 A CN 105902504A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- freeze
- solution
- tetrazine diformamide
- tetrazine
- diformamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N n-formylformamide Chemical compound O=CNC=O AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 26
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 23
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 20
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 20
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 19
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 17
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 6
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000035943 smell Effects 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 abstract 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 5
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 4
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法,该制剂各个成分及其所占重量份为:四嗪二甲酰胺:1.0~3.0份,载体材料:40.0~60.0份,有机溶剂3.0~7.0份,表面活性剂:49.0~91.0份,注射用水:7000.0~10000.0份,冻干保护剂:550.0~900.0份;本发明还提供了一种四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法,通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中并去除处方中有机溶剂,得到纳米胶体水溶液,进一步经冷冻干燥工艺将其制备成粉末。本发明所制得纳米冻干粉形态好、复溶快、水溶性好、稳定性好,复溶后溶液澄清、粒径为纳米级,能作为静脉给药的剂型应用于临床。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种四嗪二甲酰胺新剂型的制备方法,具体地说,涉及一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法。
背景技术
四嗪是一类四氮杂苯化合物,一般都具有良好的生物活性。目前唯一作为药品上市的替莫唑胺(Temozolomide)是一种咪唑四嗪类口服抗肿瘤药。四嗪二甲酰胺(ZGDHu21)是一种新颖的对称四嗪化合物,其结构如图1所示。
经药物构效学筛选,四嗪二甲酰胺具有较强的抗肿瘤作用,有望成为一种抗癌新药;四嗪二甲酰胺体外对急性髓细胞性白血病细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞等具有增殖抑制并诱导凋亡的作用。
肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类,良性肿瘤对机体的影响较小,恶性肿瘤生长迅速,短期内即可带来不良后果。
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一,发病率高,极大地危害人类的健康,并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病,发展中国家面临着更大的疾病负担;中国作为发展中的大国,由于工业化、城镇化、不良的生活方式以及环境污染等问题的存在,恶性肿瘤面临的形势愈发严峻。现在我国病例数相当庞大,有资料显示占全世界病例数的55%。
纳米技术在诸多领域都有应用,将纳米技术用于制剂领域产生了纳米给药系统,该给药系统利用具有生物降解性或相容性的聚合物作为药物的载体,这些载体的大小在纳米数量级。纳米给药系统可提高药物在吸收部位的浓度,改变药物体内分布和药动学过程,达到增加吸收、提高稳定性、提高疗效、降低毒副作用、提高生物利用度等诸多作用。
尚未见四嗪二甲酰胺剂型的报道,因其难溶于水,难以制备成注射剂,影响其临床应用。利用纳米技术,将四嗪二甲酰胺制备成纳米制剂,能提高药物稳定性和水溶性,增加药物吸收,提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的四嗪二甲酰胺难溶于水,注入体内无法吸收,产生滞留,因此不能使用的缺陷。本发明提供一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法,所制得纳米水溶液经过冷冻干燥制成冻干粉,能作为静脉给药的剂型应用于临床。
为实现本发明目的,具体技术方案为:
一种四嗪二甲酰胺纳米制剂,其各个成分及其所占重量份为:四嗪二甲酰胺:1.0~3.0份,载体材料:40.0~60.0份,有机溶剂3.0~7.0份,表面活性剂:49.0~91.0份,注射用水:7000.0~10000.0份,冻干保护剂:550.0~900.0份。
所述载体材料选用单硬脂酸甘油酯、卵磷脂(PC含量>70%)、卵磷脂(PC含量>98%)、硬脂酸、软脂酸、大豆油、蓖麻油中一种或几种;所述表面活性剂选用吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种。通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中,制备成纳米胶体溶液,并经冷冻干燥工艺制成冻干粉末。
作为优选,所述载体材料为卵磷脂(PC含量>98%)和大豆油的混合物,其中大豆油占载体材料总质量的16.7%~54.5%,优选为44.4%~50.0%;大豆油含量过少,不利于药物的包封,含量过多,所制备溶液浑浊、粒径大。采用上述卵磷脂(PC含量>98%)和大豆油的混合物作为载体材料,其毒性小、生物相容性好,有利于将四嗪二甲酰胺制备成纳米溶液,所制备溶液澄清透明,粒径小、多分散系数小;也有利于四嗪二甲酰胺的有效包裹,药物包封率高,分散程度高,不易析出沉淀。
所述有机溶剂选用乙酸乙酯、乙醇、氯仿中一种或几种,作为优选,所述有机溶剂为乙酸乙酯,四嗪二甲酰胺和载体材料在乙酸乙酯中溶解度大,制得纳米溶液粒径小,多分散系数小,且乙酸乙酯毒性小、对环境污染小、容易去除。
所述表面活性剂为亲水性表面活性剂,有利于提高药物纳米粒在溶液中的稳定性,可以选用吐温系列(如吐温20、吐温40、吐温60等)、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种,优选聚氧乙烯蓖麻油,其有利于药物纳米粒的分散,所制备溶液澄清、粒径小。
所述冷冻干燥工艺中使用的冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基乙酸中一种或多种,作为优选,所述冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖的混合物,其中甘露醇占混合冻干保护剂总质量的40%~70%,采用上述冻干保护剂,所制备冻干粉形态好,无萎缩和空洞现象,复溶快,复溶溶液粒径小。
上述四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法,作为优选,具体包括以下步骤:
(1)将四嗪二甲酰胺及载体材料溶于有机溶剂中,搅拌溶解,制得溶液A;
(2)将表面活性剂溶于注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B;
(3)将溶液A和溶液B混合,得混合溶液C;
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散,一级压力110bar以上,二级压力1250bar以上,循环6次以上,直至溶液澄清、无乙酸乙酯气味,得到纳米胶体溶液D。
(5)将溶液D经过冷冻干燥工艺制得冻干粉末。
优选地,步骤(5)具体为:取适量四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入甘露醇、葡萄糖的混合物,搅拌或超声使混合物溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,将待冷冻干燥的样品置冻干机冷阱中,控制其温度在-45℃以下进行预冻;预冻15小时以上,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,再对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明最优化条件下四嗪二甲基酰胺纳米制剂由四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油、聚氧乙烯蓖麻油和葡萄糖、甘露醇等成分组成。所选用辅料毒性小,生物相容性好,与药物配伍性好,所选用有机溶剂易于去除,对环境影响小。
(2)本发明所选用的载体材料为卵磷脂和大豆油的混合物,因为四嗪二甲基酰胺水溶性差,大豆油的加入,改善了单一使用卵磷脂所导致的包封率低、溶液不易制备的问题,使得所制备的纳米胶体溶液澄清透明、粒径小、药物包封率高。
(3)本发明采用了高压均质机制备纳米胶体溶液,相比较于乳化-溶剂挥发法等常规制备方法,将乳化分散和有机溶剂挥发在同一台设备中同时完成,使得流程减少、制备时间大为缩短,提高了生产效率,且所制备的纳米胶体溶液粒径小、药物分散好、有机溶剂含量低,产品符合要求。
(4)本发明将四嗪二甲酰胺制成纳米胶体溶液,并通过冷冻干燥制成冻干粉,所制备的冻干粉末复溶后平均粒径在430nm以下,多分散系数在0.5以下,药物包封率在80%以上,药物的水溶性、稳定性得到了改善,有利于机体吸收,提高了药物的生物利用度。
附图说明
图1为四嗪二甲酰胺的化学结构;
图2为本发明实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图;
图3为本发明实施例2得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图;
图4为本发明实施例3得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图;
图5为本发明实施例7得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图;
图6为本发明实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的扫描电镜图;
图7为本发明实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的扫描电镜图;
图8为本发明实施例2得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的zeta电位图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明,但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:4mg;
卵磷脂(PC含量>98%):100mg;
大豆油:80mg;
聚氧乙烯蓖麻油:196mg;
乙酸乙酯:16mL;
注射用水:34mL;
甘露醇:1600mg;
葡萄糖:1600mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉采用以下的制备方法得到:
将处方量四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油溶解于乙酸乙酯中,搅拌溶解,制得溶液A;将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶解在注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B。将溶液A和B进行混合得溶液C,开启高压均质机,调节一级压力110bar,二级压力1250bar,将溶液C倒入高压均质机中进行循环,借助设备对溶液的高压剪切作用进行药物的包裹和分散,同时药物溶液在剪切过程中温度的升高使乙酸乙酯挥发,循环6次,得到四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液。
取上述制备得到的四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入处方量甘露醇和葡萄糖,搅拌或超声使其溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,装入冻干瓶中,将冻干瓶置于冻干机冷阱中,控制其温度在-45℃,预冻15小时,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
所得冻干粉为白色圆饼状,形态好,无萎缩和空洞现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为112.1nm,多分散系数为0.251,包封率为87.20%。
实施例2
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:12mg;
卵磷脂(PC含量>98%):120mg;
大豆油:120mg;
聚氧乙烯蓖麻油:260mg;
乙醇:12mL;
注射用水:36mL;
甘露醇:990mg;
葡萄糖:1210mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉采用以下的制备方法得到:
将处方量四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油溶解于乙醇中,搅拌溶解,制得溶液A;将处方量聚氧乙烯蓖麻油溶解在注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B。将溶液A和B进行混合得溶液C,开启高压均质机,调节一级压力120bar,二级压力1310bar,将溶液C倒入高压均质机中进行循环,借助设备对溶液的高压剪切作用进行药物的包裹和分散,同时药物溶液在剪切过程中温度的升高使乙醇挥发,循环7次,得到四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液。
取上述制备得到的四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入处方量甘露醇和葡萄糖,搅拌或超声使其溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,装入冻干瓶中,将冻干瓶置于冻干机冷阱中,控制其温度在-45℃,预冻18小时,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
所得冻干粉为白色圆饼状,形态好,无萎缩和空洞现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为231.8nm,多分散系数为0.197,包封率为83.14%。
实施例3
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:7mg;
卵磷脂(PC含量>70%):166mg;
大豆油:34mg;
吐温40:364mg;
氯仿:25mL;
注射用水:28mL;
甘露醇:1200mg;
葡萄糖:1800mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉采用以下的制备方法得到:
将处方量四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油溶解于氯仿中,搅拌溶解,制得溶液A;将处方量吐温40溶解在注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B。将溶液A和B进行混合得溶液C,开启高压均质机,调节一级压力110bar,二级压力1290bar,将溶液C倒入高压均质机中进行循环,借助设备对溶液的高压剪切作用进行药物的包裹和分散,同时药物溶液在剪切过程中温度的升高使氯仿挥发,循环8次,得到四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液。
取上述制备得到的四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入处方量甘露醇和葡萄糖,搅拌或超声使其溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,装入冻干瓶中,将冻干瓶置于冻干机冷阱中,控制其温度在-50℃,预冻16小时,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
所得冻干粉为白色圆饼状,形态好,无萎缩和空洞现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为394.4nm,多分散系数为0.460,包封率为82.72%。
实施例4
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:4mg;
单硬脂酸甘油酯:88mg;
大豆油:72mg;
泊洛沙姆P188:210mg;
乙酸乙酯:28mL;
注射用水:37mL;
乳糖:2900mg;
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的具体制备方法同实施例1中的方法一致,区别仅在于采用本实施例中所用的原辅料和用量,这里不再赘述。所得冻干粉呈白色圆饼状,无萎缩现象,有少量空洞,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为397.1nm,多分散系数为0.429,包封率为80.3%。
实施例5
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:10mg;
硬脂酸:138mg;
蓖麻油:92mg;
吐温80:250mg;
泊洛沙姆P188:45mg;
氯仿:20mL;
注射用水:40mL;
氨基乙酸:1080mg;
甘露醇:1620mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的具体制备方法同实施例3中的方法一致,区别仅在于采用本实施例中所用的原辅料和用量,这里不再赘述。所得冻干粉呈白色圆饼状,无萎缩、空洞现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为317.7nm,多分散系数为0.491,包封率为83.2%。
实施例6
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:9mg;
单硬脂酸甘油酯:156mg;
软脂酸:39mg;
吐温20:30mg;
聚氧乙烯蓖麻油:320mg;
乙醇:28mL;
注射用水:35mL;
葡萄糖:2500mg;
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的具体制备方法同实施例2中的方法一致,区别仅在于采用本实施例中所用的原辅料和用量,这里不再赘述。所得冻干粉呈白色圆饼状,有萎缩现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为381.3nm,多分散系数为0.412,包封率为81.6%。
实施例7
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:5mg;
卵磷脂(PC含量>98%):100mg;
大豆油:120mg;
吐温60:288mg
乙酸乙酯:10mL;
乙醇:15mL;
注射用水:40mL;
甘露醇:2170mg;
葡萄糖:930mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉采用以下的制备方法得到:
将处方量四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油溶解于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中,搅拌溶解,制得溶液A;将处方量吐温60溶解在注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B。将溶液A和B进行混合得溶液C,开启高压均质机,调节一级压力120bar,二级压力1330bar,将溶液C倒入高压均质机中进行循环,借助设备对溶液的高压剪切作用进行药物的包裹和分散,同时药物溶液在剪切过程中温度的升高使乙酸乙酯和乙醇挥发,循环7次,得到四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液。
取上述制备得到的四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入处方量甘露醇和葡萄糖,搅拌或超声使其溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,装入冻干瓶中,将冻干瓶置于冻干机冷阱中,控制其温度在-45℃,预冻20小时,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
所得冻干粉为白色圆饼状,形态好,无萎缩和空洞现象,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为429.8nm,多分散系数为0.477,包封率为81.9%。
实施例8
四嗪二甲酰胺纳米制剂,该纳米制剂包括以下成分的重量:
四嗪二甲酰胺:8mg;
卵磷脂(PC含量>70%):80mg;
单硬脂酸甘油酯:50mg
蓖麻油:70mg;
聚氧乙烯蓖麻油:364mg
乙酸乙酯:28mL;
注射用水:32mL;
葡萄糖:3300mg。
本实施例的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的具体制备方法同实施例7中的方法一致,区别仅在于采用本实施例中所用的原辅料和用量,这里不再赘述。所得冻干粉呈白色圆饼状,有少量空洞,将适量注射用水加入冻干瓶中,进行复溶,复溶溶液粒径为331.2nm,多分散系数为0.390,包封率为82.4%。
随机选取上述实施例中得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉,加入适量注射用水,待其自然溶解后,使用激光纳米测定仪对溶液中胶体微粒进行粒径测试。具体的测试结果如图2至图5。从图中可以看出,所制备纳米冻干粉复溶溶液的粒径仍处于纳米水平,复溶溶液较为澄清透明。通过本发明的实施,提高了药物的水溶性,所制备的冻干粉提高了药物稳定性,利于保存,同时仍能够保证药物达到纳米给药的效果。
图6是实施例1中得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的扫描电镜图,将微量冻干粉铺展在硅片上,置于扫描电镜下观察其形态;从电镜图中可以看出,粉末中存在大量空隙,有利于溶解。图7是实施例1中得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的电镜图;取复溶溶液稀释50倍,用2%的磷钨酸钠溶液进行负染色,取少量滴于硅片上,挥发干燥,置于扫描电镜下观察纳米粒形态,从电镜图中可以看出,呈规则圆球状。
取实施例1中得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉,加入适量注射用水,待其自然溶解后,使用zeta电位测定仪进行zeta电位测试,具体测试结果如图8,本发明的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的Zeta电位为+205.33mV,由结果可以看出,溶液较为稳定。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,本发明的保护范围不限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,其各个成分及所占重量份为:
四嗪二甲酰胺:1.0~3.0份,载体材料:40.0~60.0份,有机溶剂3.0~7.0份,表面活性剂:49.0~91.0份,注射用水:7000.0~10000.0份,冻干保护剂:550.0~900.0份;
所述载体材料选用单硬脂酸甘油酯、PC含量>70%的卵磷脂、PC含量>98%的卵磷脂、硬脂酸、软脂酸、大豆油、蓖麻油中一种或几种;所述表面活性剂选用吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种,通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中,制备成纳米胶体溶液,并经冷冻干燥工艺制成冻干粉末。
2.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所述载体材料为PC含量>98%的卵磷脂和大豆油的混合物,其中大豆油占载体材料总质量的16.7%~54.5%。
3.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所述的有机溶剂选用乙酸乙酯、乙醇、氯仿中一种或几种,作为优选,所选用有机溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所述表面活性剂为亲水性表面活性剂,具体为聚氧乙烯蓖麻油。
5.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所述冷冻干燥工艺中所使用的冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基乙酸中一种或多种。
6.根据权利要求5所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所述冷冻干燥工艺中所使用的冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖的混合物,其中甘露醇占混合冻干保护剂总质量的40%~70%。
7.一种如权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将四嗪二甲酰胺及载体材料溶于有机溶剂中,搅拌溶解,制得溶液A;
(2)将表面活性剂溶于注射用水中,搅拌溶解,制得溶液B;
(3)将溶液A和溶液B混合,得混合溶液C;
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散,一级压力110bar以上,二级压力1250bar以上,循环6次以上,直至溶液澄清、无乙酸乙酯气味,得到纳米胶体溶液D;
(5)将溶液D经过冷冻干燥工艺制得冻干粉末。
8.根据权利要求7所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法,其特征在于,冷冻干燥工艺流程具体为:取适量四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液,加入甘露醇、葡萄糖的混合物,搅拌或超声使混合物溶解,经0.22um微孔滤膜过滤,检查合格后,将待冷冻干燥的样品置冻干机冷阱中,控制其温度在-45℃以下进行预冻;预冻15小时以上,将冻干瓶放在冻干机的隔板上,控制其真空度在20Pa以下,再对隔板升温干燥,设定温度在-25℃维持4小时,设定温度在-10℃维持4小时,设定温度在5℃维持8小时,设定温度在30℃维持10小时,干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。
9.根据权利要求1-8所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂,其特征在于,所制备的冻干粉末复溶后平均粒径在430nm以下,多分散系数在0.5以下,药物包封率在80%以上。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610302465.1A CN105902504B (zh) | 2016-05-09 | 2016-05-09 | 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610302465.1A CN105902504B (zh) | 2016-05-09 | 2016-05-09 | 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105902504A true CN105902504A (zh) | 2016-08-31 |
CN105902504B CN105902504B (zh) | 2021-04-16 |
Family
ID=56748549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610302465.1A Active CN105902504B (zh) | 2016-05-09 | 2016-05-09 | 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105902504B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116869934A (zh) * | 2023-09-06 | 2023-10-13 | 成都自然素生物科技有限公司 | 一种多酚类物质的超分子纳米胶体及其制备方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101926757A (zh) * | 2010-09-01 | 2010-12-29 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
CN102232937A (zh) * | 2010-04-30 | 2011-11-09 | 天津药物研究院 | 一种纳米制剂及其制备方法 |
CN102702121A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
CN103070836A (zh) * | 2013-02-02 | 2013-05-01 | 台州职业技术学院 | 一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法 |
CN103110594A (zh) * | 2013-02-02 | 2013-05-22 | 台州职业技术学院 | 一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法 |
CN103405385A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-11-27 | 山东大学 | 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法 |
CN104523696A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-04-22 | 金锋 | 一种奥卡西平纳米结构脂质载体及其制备方法 |
CN104721155A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-24 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 |
CN104800191A (zh) * | 2015-05-04 | 2015-07-29 | 徐俊 | 佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法 |
-
2016
- 2016-05-09 CN CN201610302465.1A patent/CN105902504B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102232937A (zh) * | 2010-04-30 | 2011-11-09 | 天津药物研究院 | 一种纳米制剂及其制备方法 |
CN101926757A (zh) * | 2010-09-01 | 2010-12-29 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
CN102702121A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种新化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 |
CN103070836A (zh) * | 2013-02-02 | 2013-05-01 | 台州职业技术学院 | 一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法 |
CN103110594A (zh) * | 2013-02-02 | 2013-05-22 | 台州职业技术学院 | 一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法 |
CN103405385A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-11-27 | 山东大学 | 一种替莫唑胺静脉注射脂肪乳及其制备方法 |
CN104523696A (zh) * | 2014-12-09 | 2015-04-22 | 金锋 | 一种奥卡西平纳米结构脂质载体及其制备方法 |
CN104721155A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-24 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 |
CN104800191A (zh) * | 2015-05-04 | 2015-07-29 | 徐俊 | 佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
吕亚萍等: "四嗪二甲酰胺诱导人胃癌AGS、SGC7901细胞系凋亡及其分子机制的实验研究", 《药物分析杂志》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116869934A (zh) * | 2023-09-06 | 2023-10-13 | 成都自然素生物科技有限公司 | 一种多酚类物质的超分子纳米胶体及其制备方法 |
CN116869934B (zh) * | 2023-09-06 | 2023-11-10 | 成都自然素生物科技有限公司 | 一种多酚类物质的超分子纳米胶体及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105902504B (zh) | 2021-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102008439B (zh) | 一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法 | |
CN101804021B (zh) | 载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法 | |
CN101361713B (zh) | 姜黄素纳米结晶制剂的制备方法 | |
CN101982168B (zh) | 一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法 | |
CN102327230B (zh) | 一种包裹紫杉烷类药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
CN107149592A (zh) | 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法 | |
CN106943379A (zh) | 一种藤黄酸白蛋白纳米粒及其制备方法 | |
CN103006539A (zh) | 一种聚合物胶束药物组合物及其制备方法 | |
CN105232459A (zh) | 一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其制备方法 | |
CN102357077B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
CN101322690A (zh) | 一种稳定的药物脂质复合物 | |
JP6738500B2 (ja) | 水難溶性薬物が内封されたタンパク質粒子およびその調製方法 | |
CN110604747B (zh) | 一种蜂胶纳米粒、制备方法、应用及其冻干粉的制备方法 | |
CN102670525A (zh) | 熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途及制备 | |
CN105902504A (zh) | 一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法 | |
CN102357076B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒的制备方法 | |
CN104997758A (zh) | 一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法 | |
CN107137350A (zh) | 一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法 | |
CN103070836B (zh) | 一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法 | |
WO2016008401A1 (zh) | 一种含多西他赛的药物组合物 | |
CN106265513B (zh) | 一种紫杉醇纳米粒及其制备方法 | |
CN101773480B (zh) | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 | |
US20130323303A1 (en) | Drug carrier and preparation method thereof | |
Fu et al. | Therapeutic effects of paclitaxel loaded polyethylene glycol-polylactic acid-glycolic acid copolymer nanoparticles on pancreatic cancer in rats | |
CN113244190A (zh) | 一种胶束模板法制备的虾青素长效纳米制剂及其制法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20201027 Address after: 318000 Educational Administration Office of Taizhou vocational and technical college, 788 Xueyuan Road, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province Applicant after: Shi Lei Applicant after: TAIZHOU VOCATIONAL & TECHNICAL College Address before: 318000 School of medicine, Taizhou Vocational and Technical College, Jiaojiang District, Taizhou, Zhejiang Applicant before: Shi Lei |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |