CN104800191A - 佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法，该冻干粉由以下重量份的原料组成：佐米曲普坦1份，载体材料6～14份和表面活性剂90～130份，载体材料为卵磷脂、硬脂酸、单甘脂、壳聚糖和泊洛沙姆中的一种或几种。本发明所选用载体材料和表面活性剂，生物相容性好，体内毒性低，是较为理想的辅料。通过本发明的方法将佐米曲普坦包载于固体脂质中，并制成冻干粉后，使其分散度增大，稳定性增加，提高了佐米曲普坦的生物利用率，并使其药效能在纳米水平发挥。通过对有机溶剂进行去除，避免了有机溶剂残留问题，本发明所得佐米曲普坦纳米冻干粉可直接制成口服冻干粉制剂，也可进一步制成颗粒剂、片剂或胶囊剂用于临床医学中。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种药物冻干粉及其制备方法，具体涉及佐米曲普坦纳米冻干粉及其制备方法。
背景技术
偏头痛是临床常见病及多发病之一，其发生率约为10％。我国偏头痛的发病率为4.2％至14.6％，甚至呈现不断上升的姿态。流行病学调查发现，大约有6％的男性和17％的女性患有此病，年龄为25至55岁之间最多。偏头痛严重影响到了患者的生活及工作，带来很多不便。偏头痛的高发病率跟药物的缺乏密切相关，使得此药物的市场巨大，前景良好。由此，开放有效的治疗偏头痛药物是非常有意义，也是必要的。
佐米曲普坦是一种选择性很高的强效5-HT1B/1D受体激动剂，可同时作用于外周和中枢神经，是目前治疗偏头痛最理想的新药之一。在外周神经，佐米曲普坦通过血管收缩和抑制神经肽的释放缓解偏头痛的发作；同时，其能进入周围中枢神经及偏头痛中枢神经，阻断三叉神经反射通道及血管活性肽(VIP)的释放,达到治疗目的。
纳米药物是将药物的微粒或将药物吸附包裹在载体中，制成纳米尺寸范围的微粒，然后以其为基础制成不同种类的剂型。纳米药物制剂具有独特的尺寸效应和一定的表面效应等特性，因此表现出许多优异的性能和全新的功能。将纳米技术用于制剂领域，产生了纳米给药系统，此给药系统可提高药物在吸收部位的浓度，并改变药物体内分布和药动学过程，还达到增加吸收、提高稳定性、提高疗效、降低毒副作用、提高生物利用度等诸多作用。
经专利和文献查阅，有佐米曲普坦舌下片、速释试剂等的专利与报道，但均无将佐米曲普坦制备成纳米冻干粉的报道。而且，本发明与佐米曲普坦其它专利在制备方法、配方组成等方面均有较大区别。与曲普坦类其他专利也有不同之处。
如中国专利申请(公开号：CN 102085818A)公开了洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。纳米制剂中包含片剂、胶囊剂、混悬剂等口服剂型，该制剂由纳米级的洛伐他汀和表面活性剂组成，增加洛伐他汀溶解度，促进肠道吸收，能发挥较好疗效。但该专利将通过高速剪切，高压乳匀法等操作，对设备要求较高，一般很难进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的之一是为提供一种佐米曲普坦纳米冻干粉以及其制备方法，该方法克服了 难溶性药物佐米曲普坦在水相体系中不稳定及易析出沉淀的问题。
本发明提供了一种佐米曲普坦纳米冻干粉，由以下重量份的原料组成：佐米曲普坦1份，载体材料6～14份和表面活性剂90～130份，所述载体材料为卵磷脂、硬脂酸、单甘脂、壳聚糖和泊洛沙姆中的一种或几种。其中，卵磷脂毒性较小，制得纳米粒径小，多分散系数(PDI)小。
所述表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。其中，吐温80为非离子型水性表面活性剂，由于分子中结合三个聚氧乙烯基，亲水性显著增加，故制得的纳米粒径小，PDI小。
本发明提供的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，包含以下步骤：
(1)将佐米曲普坦和载体材料加入有机溶剂中，超声或搅拌溶解，得有机相溶液A。
(2)将表面活性剂加入纯化水中，搅拌至溶解，得水相溶液B。
(3)搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，得混合溶液C，将溶液C连续搅拌得乳浊液D。
(4)将乳浊液D经旋蒸或在50～60℃水浴中挥发去除有机溶剂，得佐米曲普坦纳米粒水溶液；
(5)向所述佐米曲普坦纳米粒水溶液中加入保护剂，然后进行冷冻干燥，得佐米曲普坦纳米冻干粉。
所述步骤(5)中所述冷冻干燥的步骤如下：将加入保护剂的佐米曲普坦纳米粒水溶液混合均匀，装盘后放入冻干机冷阱中，在-40℃以下预冻6～12小时，完成后开启加热和真空系统，升华干燥，当温度达-25℃时维持4～6小时，当温度达-15℃时维持4～6小时，当温度达0℃时维持4～6小时，当温度达15℃时维持4～6小时，最后的干燥温度为25℃，保持该温度2～3小时，干燥完成后即得佐米曲普坦纳米冻干粉。
所述步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯或异丙醇。其中佐米曲普坦在乙酸乙酯中溶解度大，制得纳米粒径小，PDI小，因此，优选乙酸乙酯。
所述步骤(5)中所述保护剂为乳糖、甘露糖、右旋糖酐、蔗糖中的一种或几种。因乳糖有萎缩，复溶快，单用甘露糖复溶慢，粒径小，故优选乳糖和甘露糖的混合物。
所述保护剂优选为乳糖和甘露糖，所述乳糖占所述保护剂质量的百分比为25％～45％。
该纳米冻干粉中也可加入适当辅料，如微晶纤维素、乳糖、糊精或淀粉等，可进一步制成颗粒剂、片剂或胶囊剂。
本发明的有益效果在于：本发明所选用载体材料和表面活性剂，生物相容性好，体内毒性低，是较为理想的辅料；所选用有机溶剂毒性较低，在经过去除后可以控制在《中国药典》要求的限度内。通过本发明的方法将佐米曲普坦包载于固体脂质中，并制成冻干粉后，使其分散度增大，稳定性增加，提高了佐米曲普坦的生物利用度，并使其药效能在纳米水平发挥。本发明在制备过程中通过旋蒸或加热挥发对有机溶剂进行了去除，避免了在其他佐米曲普坦制备过程中使用的有机溶剂残留问题，且体系更加稳定，分散度更大。本发明所得佐米曲普坦纳米冻干粉可直接制成口服冻干粉制剂，也可进一步制成颗粒剂、片剂或胶囊剂用于临床医学中。
附图说明
图1所示为佐米曲普坦分子结构图。
图2所示为本发明佐米曲普坦纳米冻干粉制备方法流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种佐米曲普坦纳米冻干粉，图1所示为佐米曲普坦的分子结构图。所述佐米曲普坦纳米冻干粉由以下重量份的原料组成：佐米曲普坦1份，载体材料6～14份和表面活性剂90～130份，所述载体材料为卵磷脂、硬脂酸、单甘脂、壳聚糖和泊洛沙姆中的一种或几种。
所述表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
本发明提供的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，包含以下步骤：
(1)将佐米曲普坦和载体材料加入有机溶剂中，超声或搅拌溶解，得有机相溶液A。
(2)将表面活性剂加入纯化水中，搅拌至溶解，得水相溶液B。
(3)搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，得混合溶液C，将混合溶液C连续搅拌得乳浊液D。
(4)将乳浊液D在50～60℃水浴中挥发去除有机溶剂，得佐米曲普坦纳米粒水溶液。
(5)向所述佐米曲普坦纳米粒水溶液中加入保护剂，然后进行冷冻干燥，得佐米曲普坦纳米冻干粉。
所述步骤(5)中所述冷冻干燥的步骤如下：将加入保护剂的佐米曲普坦纳米粒水溶液混合均匀，装盘后放入冻干机冷阱中，在-40℃以下预冻6～12小时，完成后开启加热和真空系统，升华干燥，当温度达-25℃时维持4～6小时，当温度达-15℃时维持4～6小时，当温度达0℃时维持4～6小时，当温度达15℃时维持4～6小时，最后的干燥温度为25℃，保持该温度2～3小时，干燥完成后即得佐米曲普坦纳米冻干粉。
所述步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯或异丙醇。
所述步骤(5)中所述保护剂为乳糖、甘露糖、右旋糖酐、蔗糖中的一种或几种。
所述保护剂优选为乳糖和甘露糖，所述乳糖占所述保护剂质量的百分比为25％～45％。
下文将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
图2所示为本发明佐米曲普坦纳米冻干粉制备方法流程图。以下实施例将按照图2所示流程进行制备佐米曲普坦纳米冻干粉。
实施例1
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
将配方量佐米曲普坦、卵磷脂溶解在适量乙酸乙酯中，超声使其溶解得到有机相溶液A；将配方量吐温80加入适量纯化水中，搅拌使其溶解得到水相溶液B；在持续搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，滴加完成后得混合溶液C；将混合溶液C持续搅拌2.5h，得乳浊液D；将乳浊液D在57℃水浴中持续搅拌挥发去除有机相，得到佐米曲普坦纳米粒水溶液。
经检测，所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为79.79nm，多分散系数为0.152。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，混合均匀待检查合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，倒入不锈钢冻干盘中；将装盘待冻干样品置冻干机冷阱中，在-40℃以下预冻6小时，预冻完成后开启加热和真空系统，开始升华干燥，当温度达-25℃时维持4.5小时，当温度达-15℃时维持4.5小时，当温度达0℃时维持4.5小时，当温度达15℃时维持4.5小时，最后的干燥温度为25℃，保持该温度2.5小时，干燥完成后即得佐米曲普坦纳米冻干粉。复溶后测得平均粒径为148.1nm，多分散系数为0.248。
取6mL纳米粒水溶液，加入乳糖200mg、甘露醇280mg的混合物，混合均匀待检查合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，倒入不锈钢冻干盘中；冻干条件同上。复溶后测得平均粒径为173.9nm，多分散系数为0.258。
实施例2：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
将配方量佐米曲普坦、卵磷脂溶解在适量乙酸乙酯中，超声使其溶解得到有机相溶液A；将配方量吐温80加入适量纯化水中，搅拌使其溶解得到水相溶液B；在持续搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，滴加完成后得混合溶液C；将混合溶液C持续搅拌2.3h，得乳浊液D；将乳浊液D在57℃水浴中持续搅拌挥发去除有机相，得到佐米曲普坦纳米粒水溶液。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为80.15nm，多分散系数为0.162。
取6mL纳米粒水溶液，加入葡萄糖80mg、甘露醇160mg的混合物，混合均匀待检查合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，倒入不锈钢冻干盘中；冻干条件同上。复溶后测得平均粒径为146.8nm，多分散系数为0.280。
实施例3
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
制备步骤同实施例1。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为161.2nm，多分散系数为0.175。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为260.3nm，多分散系数为0.247。
取3mL纳米粒水溶液，加入葡萄糖80mg、甘露醇160mg的混合物，混合均匀待检查合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，倒入不锈钢冻干盘中；冻干条件同上。复溶后测得平均粒径为126.9nm，多分散系数为0.276。
实施例4：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
制备步骤同实施例1。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为92.12nm，多分散系数为0.155。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为160.8nm，多分散系数为0.279。
取3mL纳米粒水溶液，加入葡萄糖80mg、甘露醇160mg的混合物，混合均匀待检查合格后，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，倒入不锈钢冻干盘中；冻干条件同上。复溶后测得平均粒径为186.3nm，多分散系数为0.292。
实施例5：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
将配方量佐米曲普坦、卵磷脂溶解在适量无水乙醇中，超声使其溶解得到有机相溶液A；将配方量吐温40加入适量纯化水中，超声使其溶解得到水相溶液B；在持续搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，滴加完成后得混合溶液C；将混合溶液C持续搅拌2.6h，得乳浊液D；将乳浊液D在57℃水浴中持续搅拌挥发去除有机相，得到佐米曲普坦纳米粒水溶液。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为123.8nm，多分散系数为0..266。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为218.3nm，多分散系数为0.298。
实施例6：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
制备步骤同实施例1。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为189.4nm，多分散系数为0.387。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为321.3nm，多分散系数为0.412。
实施例7：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
将配方量佐米曲普坦、卵磷脂溶解在适量异丙醇中，搅拌使其溶解得到有机相溶液A；将配方量吐温80加入适量纯化水中，超声使其溶解得到水相溶液B；在持续搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，滴加完成后得混合溶液C；将混合溶液C持续搅拌2h，得乳浊液D；将乳浊液D旋转蒸发去除有机相，得到佐米曲普坦纳米粒水溶液。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为167.1nm，多分散系数为0.317。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为275.7nm，多分散系数为0.324。
实施例8：
本实施例按以下重量份配比准备原辅料及其它成分：
将配方量佐米曲普坦、卵磷脂溶解在适量无水乙醇中，超声使其溶解得到有机相溶液A；将配方量吐温60加入适量纯化水中，搅拌使其溶解得到水相溶液B；在持续搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，滴加完成后得混合溶液C；将混合溶液C持续搅拌3h，得乳浊液D；将乳浊液D在57℃水浴中持续搅拌挥发去除有机相，得到佐米曲普坦纳米粒水溶液。
所得佐米曲普坦纳米粒水溶液平均粒径为201.7nm，多分散系数为0.308。
取3mL佐米曲普坦纳米粒水溶液，加入乳糖80mg、甘露醇160mg的混合物，冻干制备方法实施例1。制得佐米曲普坦纳米冻干粉复溶后测得平均粒径为360.3nm，多分散系数为0.311。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
Claims (7)
1.佐米曲普坦纳米冻干粉，其特征在于，由以下重量份的原料组成：佐米曲普坦1份，载体材料6～14份和表面活性剂90～130份，所述载体材料为卵磷脂、硬脂酸、单甘脂、壳聚糖和泊洛沙姆中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的佐米曲普坦纳米冻干粉，其特征在于，所述表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。
3.佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将佐米曲普坦和载体材料加入有机溶剂中，超声或搅拌溶解，得有机相溶液A；
(2)将表面活性剂加入纯化水中，搅拌至溶解，得水相溶液B；
(3)搅拌条件下，将有机相溶液A缓慢滴加到水相溶液B中，得混合溶液C，将混合溶液C连续搅拌得乳浊液D；
(4)将乳浊液D经旋蒸或在50～60℃水浴中挥发去除有机溶剂，得佐米曲普坦纳米粒水溶液；
(5)向所述佐米曲普坦纳米粒水溶液中加入保护剂，然后进行冷冻干燥，得佐米曲普坦纳米冻干粉。
4.如权利要求3所述的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中所述冷冻干燥的步骤如下：
将加入保护剂的佐米曲普坦纳米粒水溶液混合均匀，装盘后放入冻干机冷阱中，在-40℃以下预冻6～12小时，完成后开启加热和真空系统，升华干燥，当温度达-25℃时维持4～6小时，当温度达-15℃时维持4～6小时，当温度达0℃时维持4～6小时，当温度达15℃时维持4～6小时，最后的干燥温度为25℃，保持该温度2～3小时，干燥完成后即得佐米曲普坦纳米冻干粉。
5.如权利要求3所述的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、乙酸乙酯或异丙醇。
6.如权利要求3或4所述的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中所述保护剂为乳糖、甘露糖、右旋糖酐、蔗糖中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的佐米曲普坦纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述保护剂为乳糖和甘露糖，所述乳糖占所述保护剂质量的百分比为25％～45％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150729 |