CN103110594A - 一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明通过将1.0重量份的阿托伐他汀钙、5.0～15重量份的载体材料加入到有机溶剂中溶解，得有机相溶液；再将15～45重量份的表面活性剂加入到水中溶解，得水相溶液；混合得乳浊液，蒸馏除去溶剂，得阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；再加入80～250重量份的冻干保护剂，溶解、过滤、冷冻干燥，得阿托伐他汀钙纳米冻干粉。得到的产品能够实现纳米级，具有稳定性高和溶解性好的优点，且复溶后具有粒径小，不易聚集沉淀的、多散系数小和药物包封率高的优点。本发明的方法简单，易于操作的优点。

Description

一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙制剂，更具体的说，涉及一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

阿托伐他汀（Atorvastatin）是第三代他汀类调脂药，是一中全合成的羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，首次在美国以钙盐的形式上市，具有很好的降血脂效果。一般情况下，阿托伐他汀钙是指阿托伐他汀的钙盐三水合物，结构式如下：

虽然，阿托伐他汀钙的临床疗效确切，效果显著，但是该药具有较强的苦味，微溶于水，在水相中不稳定，易聚集沉淀，对潮湿、热、光和酸性环境都高度敏感，易分解而降低药理活性。因此，对于阿托伐他汀钙药物制剂的研究具有重要的意义。

另一方面，由于纳米药物制剂具有独特的小尺寸效应和一定的表面效应等特性,表现出许多优异的性能和全新的功能。如果将纳米技术用于制剂领域能够产生纳米给药系统，可提高药物在吸收部位的浓度，改变药物体内分布和药动学过程，达到增加吸收、提高药物的稳定性、提高疗效、降低毒副作用、提高生物利用度等诸多作用。然而，现有技术中主要是将阿托伐他汀钙制成片剂、干混悬剂、脂质体等药物制剂，通过加入崩解剂、蔗味剂等辅料来改善药物的稳定性和苦味等缺点，并没有报道将阿托伐他汀钙制备成纳米制剂，更没有报道将阿托伐他汀钙制备成纳米冻干粉的报道。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法，解决的技术问题是实现一种新的纳米级的阿托伐他汀钙制剂；复溶后具有粒径小、稳定性高的技术效果。

本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：1.0份；

载体材料：5.0份～15份，所述的载体材料选自卵磷脂、聚维酮、软脂酸、壳聚糖、硬脂酸中的一种或几种；

表面活性剂：15份～45份；

冻干保护剂：80份～250份。

本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，所述的载体材料、表面活性剂和冻干保护剂均具有较好的生物相容性，体内毒性低。所述的阿托伐他汀钙能够有效的包载于所述的载体材料中，能够保证药物的粒径，从而使阿托伐他汀钙复溶后能够达到纳米级，使阿托伐他汀钙通过纳米给药系统有效的提高药物在吸收部位的有效浓度，提高药物的生物利用度；同时，形成纳米级的阿托伐他汀钙能够提高药物在水溶液中的分散程度，使不易聚集沉淀，提高稳定性，且药物的包封率也较高，如果所述载体材料加入的量过多会导致在制备过程中药物聚集沉淀，粒径变大，而如果加入的量过少则会导致药物的包封率过低。所述表面活性剂的加入同样能够提高药物体系稳定性和降低药物的粒径，与载体材料之间具有很好的协同作用。所述的冻干保护剂的加入能够有效的防止药物因冻干而变性，还能够提高药物的复溶速度。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉中，作为优选，所述的冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：1.0份：

载体材料：7.0份～10份，所述的载体材料选自卵磷脂、聚维酮、软脂酸、壳聚糖、硬脂酸中的一种或几种；

表面活性剂：25份～40份；

冻干保护剂：120份～160份。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉中，作为优选，所述的载体材料为卵磷脂，且所述的载体材料卵磷脂的加入量为阿托伐他汀钙的重量的9倍。所述的卵磷脂具有毒性小，与冻干粉中的其他成分配合使用后，具有很好的协同作用，使制得的冻干粉复溶后具有粒径小，且药物的多分散系数（PDI）在0.36以下。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉中，作为优选，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。作为最优选，所述的表面活剂为吐温80。吐温80为非离子型亲水性表面活性剂，分子结构结合三个聚氧乙烯基，亲水性显著增加，进一步降低药物的粒径和多分散系数（PDI）。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉中，作为优选，所述的冻干保护剂选自葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、蔗糖、氨基乙酸、葡萄糖中的一种或几种。作为进一步优选，所述冻干保护剂为葡萄糖和甘露醇的混合物，且所述葡萄糖占该混合物的总重量的25%～35%。一方面，葡萄糖属于亲水性物质，冻干过程中形成氢键能力强，稳定药物的结构，防止药物因冻干而变性，而甘露醇能够增加粘度，降低水的结晶速度和水相形成冰晶共融点温度；另一方面，由于单用葡萄糖作为本发明的冻干保护剂具有复溶快的优点，但有萎缩现象，而单用甘露醇能够实现粒径小的效果，但是采用甘露醇复溶较慢。因此，本发明通过采用葡萄糖和甘露醇的混合物，且控制葡萄糖与甘露醇的用量，有效的利用两者的优点，实现协同作用，使制得的冻干粉无萎缩和空洞现象，且具有复溶快的优点，将冻干粉加入水中溶解，观察溶解时间，大约在9-14秒之间冻干粉就能够完全溶解；且复溶后具有粒径小和分散均匀的优点，所述的粒径能够达到414.2nm以下，且多分散系数（PDI）在0.36以下，还能够起到防止药物因冻干而变性的作用。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉中，所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为151.8nm～414.2nm。作为进一步的优选，所述阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为151.8nm～245.6nm。

本发明的另一目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、将1.0重量份的阿托伐他汀钙、5.0～15重量份的载体材料加入到有机溶剂中溶解，得有机相溶液；所述的载体材料选自卵磷脂、聚维酮、软脂酸、壳聚糖、硬脂酸中的一种或几种；

B、将15～45重量份的表面活性剂加入到水中溶解，得水相溶液；

C、将步骤A得到的有机相溶液与步骤B得到的水相溶液混合，充分搅拌，得乳浊液；

D、将步骤C得到的乳浊液进行蒸馏除去有机溶剂，得阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；

E、向上述步骤D得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液中加入80～250重量份的冻干保护剂，溶解、过滤、冷冻干燥，得阿托伐他汀钙纳米冻干粉。

本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，通过将阿托伐他汀钙与载体材料一起加入有机溶剂中溶解，有利于使阿托伐他汀钙与载体材料能够充分溶解，也有利于使阿托伐他汀钙包裹于载体材料内，以促进其在水中的分散程度，然后，再与表面活性剂配制成的水相溶液混合，使形成O/W的乳浊液，再通过蒸馏除去体系中的有机溶剂，制成阿托伐他汀钙纳米粒水溶液，从而使阿托伐他汀钙具有包封率高，且药物在水相体系中稳定性较高，不易聚集沉淀的优点；同时，制成纳米粒后更有利于药物的吸收，最后，通过加入冻干保护剂进行冷冻干燥得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法中，步骤A中所述的有机溶剂选用本领域常规的溶剂，能够使药物和载体材料有效的溶解即可。作为优选，所述的有机溶剂选自醇溶剂、酯溶剂中的一种或几种。不仅对药物和载体材料均具有较好的溶解性，毒性低，且容易有效的除去，易于操作。使得到的阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中有机溶剂的残留能够控制在《中国药典》中规定的限度内。作为进一步的优选，所述的醇溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种；所述的酯溶剂选自乙酸乙酯。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，步骤D中所述的阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为53.54nm～142.7nm；作为进一步优选，所阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径的多分散系数（PDI）在0.337以下，包封率在80%以上。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，步骤E中所述的过滤为采用0.22μm微孔滤膜进行过滤。能够有效的除去体系中的不溶物，使溶液澄清。

在上述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，所述的冷冻干燥的具体过程为：

在-40℃以下的条件下，将过滤后得到的滤液进行预冷冻5～8小时，预冷冻完成后，开启加热和真空系统，开始升华干燥，当温度达-25℃时，维持2～4小时，当温度达-15℃时维持4～6小时，当温度达0℃时维持2～6小时，当温度达15℃时维持4～6小时，最后在干燥温度为25℃，保持该温度2～3小时，干燥完成后，即得阿托伐他汀钙纳米冻干粉。

本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉可直接制成口服冻干粉制剂，也可进一步加入适当的药学上可接受的辅料，如微晶纤维素、葡萄糖、糊精或淀粉等，制成相应的颗粒剂或胶囊剂应用于临床。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，复溶后具有粒径小，粒径能够达到纳米级，且粒径达到414.2nm以下，使药物能够通过纳米给药系统，提高药物的生物利用度；本发明通过在药物外包裹有载体材料后使本发明的冻干粉在水溶液中具有稳定性高，不易聚集沉淀的效果，还具有多散系数小、药物包封率高的优点，多分散系数（PDI）在0.36以下，且药物包封率达到80%以上。

2.本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，具有工艺简单，易于操作的优点，与现有的高速剪切法、高压乳匀法等操作相比，对设置的要求相对较低，有利于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1中得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液的粒径分布图。

图2是本发明实施例2中得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液的粒径分布图。

图3是本发明实施例3中得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液的粒径分布图。

图4是本发明实施例4中得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液的粒径分布图。

图5是本发明实施例1中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。

图6是本发明实施例2中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。

图7是本发明实施例3中得到的阿托伐他汀钙钠米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。

图8是本发明实施例4中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。

图9是本发明实施例1中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的冻干曲线图。

图10是本发明实施例1中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液的电镜图。

图11是本发明实施例1中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液的Zeta电位图。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：       1.0份；

载体材料卵磷脂：     9.0份；

表面活性剂吐温80：   40份；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：160份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的30%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和9.0重量份的载体材料卵磷脂加入到乙酸乙酯中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将40重量份的表面活性剂吐温80加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述的得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行蒸馏除去体系中的有机溶剂乙酸乙酯，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为53.54nm，多分散系数（PDI）为0.158；

然后，再向阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物160重量份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇混合物总重量的30%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，放入冻干机中，控制在冷阱温度条件下预冷冻7小时，预冷冻完成后，开启加热和真空系统，进行升华干燥，当温度达到-25℃时维持2小时，当温度达到-15℃时维持4小时，当温度达到0℃时维持2小时，当温度达到15℃时维持4小时，当温度达到25℃时维持2小时，干燥完毕后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉，将得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉加入纯化水中复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为151.8nm，多分散系数（PDI）为0.229，包封率达到89.3%。

图9是本实施例中的本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的冻干曲线图，图中能够更直观得看出冻干过程中各参数具体变化过程。

图10是本实施例中得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的电镜图，从图10中可以看出，本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒形态为类似球形的圆整结构。

采用电位测定仪测定阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液的Zeta电位（Zeta potential），如图11所示，溶液的平均Zeta电位为（-31.48±3.02）mV，可以看出，本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液稳定性比较好。

实施例2

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：       1.0份；

载体材料聚维酮：     7.0份；

表面活性剂吐温80：  35份；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：140份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的25%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和7.0重量份的载体材料聚维酮加入到无水乙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将35重量份的表面活性剂吐温80加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为71.99nm，多分散系数为0.175；

然后，再向阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物140重量份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇混合物总重量的25%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例1中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。将得到的阿托伐他汀钙纳米冻干粉加入纯化水中进行复溶后得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为198.1nm，多分散系数（PDI）为0.260，药物包封率为88.5%。

实施例3

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：       1.0份；

载体材料卵磷脂：     10份；

表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油：   30份；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：  230份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的30%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和10重量份的载体材料卵磷脂加入到异丙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将30重量份的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂异丙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为142.7nm，多分散系数为0.337；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物230重量份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇混合物总重量的30%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例1中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为377.3nm，多分散系数（PDI）为0.254，药物包封率为86.7%。

实施例4

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1重量份的阿托伐他汀钙和5.0重量份的载体材料卵磷脂加入到丙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将20重量份的表面活性剂吐温40加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂丙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为142.2nm，多分散系数为0.102；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂右旋糖酐230重量份，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例1中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为414.2nm，多分散系数（PDI）为0.275，药物包封率为85%。

实施例5

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：

阿托伐他汀钙：       20mg；

载体材料卵磷脂：     300mg；

表面活性剂吐温40：   500mg；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：2.0g，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的30%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将20mg的阿托伐他汀钙和300mg的载体材料卵磷脂加入到20mL无水乙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将300mg表面活性剂吐温40加入60mL纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述的得到有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为162.32nm，多分散系数为0.234；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物2.0g，且所述的葡萄糖占混合物总重量的30%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，放入冻干机中，控制在冷阱温度条件下预冷冻8小时，预冷冻完成后，开启加热和真空系统，进行升华干燥，当温度达到-25℃时维持4小时，当温度达到-15℃时维持6小时，当温度达到0℃时维持3小时，当温度达到15℃时维持3小时，当温度达到25℃时维持3小时，干燥完毕后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得平均粒径为350.6nm，多分散系数（PDI）为0.294，药物包封率为85.4%。

实施例6

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：        20mg；

载体材料卵磷脂：      100mg；

表面活性剂吐温20：    900mg；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：5.0g，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的25%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将20mg的阿托伐他汀钙和100mg的载体材料卵磷脂加入到30mL异丙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将900mg的表面活性剂吐温20加入60mL纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌3h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行蒸馏除去体系中的有机溶剂异丙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为110.2nm，多分散系数为0.228；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物5.0g，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇混合物总重量的25%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例5中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为312.5nm，多分散系数（PDI）为0.212，药物包封率为88.5%。

实施例7

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1重量份的阿托伐他汀钙和9.0重量份的载体材料壳聚糖加入到乙醇溶剂中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将45重量份的表面活性剂吐温60加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述的得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1小时，得乳浊液；

控制水浴温度在50℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为122.5nm，多分散系数为0.244；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂氨基乙酸100重量份，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例5中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为304.5nm，多分散系数（PDI）为0.285，药物包封率为85.6%。

实施例8

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和6.0重量份的载体材料卵磷脂和3.0重量份的载体材料聚维酮加入到无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，且所述的无水乙醇与乙酸乙酯的体积比为4：1，超声或搅拌使溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将5.0重量份的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和10重量份的表面活性剂吐温80加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1～2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇和乙酸乙酯，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为100.4nm，多分散系数为0.205；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂蔗糖160重量份，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例5中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为286.3nm，多分散系数（PDI）为0.246，药物包封率为84.2%。

实施例9

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

本实施例的阿托伐他汀钙冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和10重量份的载体材料卵磷脂和5.0重量份的载体材料壳聚糖加入到无水乙醇和异丙醇的混合溶剂中，且所述的无水乙醇与异丙醇的体积比为3：1，超声或搅拌使溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将30重量份的表面活性剂吐温80和10重量份的表面活性剂吐温20加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌2h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇和异丙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为90.6nm，多分散系数为0.312；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖90重量份和冻干保护剂右旋糖酐20重量份，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例5中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为145.6nm，多分散系数（PDI）为0.258，药物包封率为85.2%。

实施例10

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和10重量份的载体材料卵磷脂和2.0重量份的载体材料硬脂酸加入到无水乙醇溶剂中，超声或搅拌使溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将30重量份的表面活性剂吐温80加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1.5h，得乳浊液；

控制水浴温度在45℃～55℃，将上述得到的乳浊液进行常压蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为50nm，多分散系数为0.108；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖90重量份和冻干保护剂甘露醇30重量份，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中，然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例1中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为120.3nm，多分散系数（PDI）为0.205，药物包封率为87.7%。

实施例11

阿托伐他汀钙纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：      1.0份；

载体材料卵磷脂：    9.0份；

表面活性剂吐温80：  38份；

冻干保护剂葡萄糖和甘露醇：180份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇总重量的25%。

本实施例的阿托伐他汀钙纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：

按照上述比例将1.0重量份的阿托伐他汀钙和9.0重量份的载体材料卵磷脂加入到无水乙醇中，超声或搅拌使其溶解，得到有机相溶液；

按照上述比例将38重量份的表面活性剂吐温80加入适量纯化水中，超声或搅拌，使其溶解，得到水相溶液；

在持续搅拌条件下，将上述得到的有机相溶液缓慢滴加到水相溶液中，滴加完毕后，维持搅拌1h，得乳浊液；

将上述得到的乳浊液进行蒸馏除去体系中的有机溶剂乙醇，得到阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；该水溶液中阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为55.27nm，多分散系数为0.169；

然后，再向上述阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中加入冻干保护剂葡萄糖和甘露醇的混合物180重量份，且所述的葡萄糖占葡萄糖和甘露醇混合物总重量的25%，搅拌混合溶解后，经0.22μm微孔滤膜过滤后，将得到的滤液倒入不锈钢冻干盘中然后，放入冻干机中，进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的具体方法按照实施例1中所述的冷冻干燥方法进行，冷冻干燥后，得到阿托伐他汀钙纳米冻干粉。进行复溶后，测得阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为137.4nm，多分散系数（PDI）为0.185，药物包封率为88.7%。

随机选取上述实施例制备得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液和将阿托伐他汀钙纳米冻干粉加入纯化水复溶后的溶液进行粒径测试分析。其中，图1-图4是本发明的阿托伐他汀钙纳米水溶液的粒径分布图；图5-图8是本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液的粒径分布图。从图中可以看出，本发明的阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的粒径能够达到142.7nm以下，而阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的粒径也能够达到414.2纳米以下，从而能够改善药物在溶液中的分散效果和提高药物的稳定性，有利于药物的吸收。从图11中可以看出本发明的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后的溶液具有较好的稳定性，从而解决现有的阿托伐他汀钙在溶液状态下易聚集析出沉淀的问题。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉，其特征在于，该冻干粉包括以下成分的重量份：

阿托伐他汀钙：1.0份；

载体材料：5.0份～15份，所述的载体材料选自卵磷脂、聚维酮、软脂酸、壳聚糖、硬脂酸中的一种或几种；

表面活性剂：15份～45份；

冻干保护剂：80份～250份。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，其特征在于，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，其特征在于，所述的冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、蔗糖、氨基乙酸、葡萄糖中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，其特征在于，所述的冻干保护剂为葡萄糖和甘露醇的混合物，且所述的葡萄糖占该混合物的总重量的25%～35%。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉，其特征在于，所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉复溶后溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为151.8nm～414.2nm。

6.一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、将1.0重量份的阿托伐他汀钙、5.0～15重量份的载体材料加入到有机溶剂中溶解，得有机相溶液；所述的载体材料选自卵磷脂、聚维酮、软脂酸、壳聚糖、硬脂酸中的一种或几种；

B、将15～45重量份的表面活性剂加入到水中溶解，得水相溶液；

C、将步骤A得到的有机相溶液与步骤B得到的水相溶液混合，充分搅拌，得乳浊液；

D、将步骤C得到的乳浊液进行蒸馏除去有机溶剂，得阿托伐他汀钙纳米粒水溶液；

E、向上述步骤D得到的阿托伐他汀钙纳米水溶液中加入80～250重量份的冻干保护剂，溶解、过滤、冷冻干燥，得阿托伐他汀钙纳米冻干粉。

7.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的有机溶剂选自醇溶剂、酯溶剂一种或几种。

8.根据权利要求7所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种；所述的酯溶剂选自乙酸乙酯。

9.根据权利要求6所述的阿托伐他汀钙纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，步骤D中所述的阿托伐他汀钙纳米粒水溶液中的阿托伐他汀钙纳米粒的平均粒径为53.54nm～142.7nm。

Images