CN101099733A - 注射用紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用紫杉醇冻干乳剂,包括治疗有效量的紫杉醇和药用辅料,所说的药用辅料包括乳化剂、冻干保护剂及附加剂,其中附加剂根据需要可以为稳定剂、pH调节剂、等张剂、抗氧剂。本发明的特点是通过将紫杉醇制成细分散的乳液再冻干的工艺,增加了紫杉醇的水溶性,阻止药物聚集析出,且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点,既能消除因Cremophor EL引起的过敏反应,减少紫杉醇自身的毒性反应,又能提高其治疗指数。本发明还涉及紫杉醇冻干乳剂的制备方法,该制备工艺简单,成本低廉,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药品制剂领域,具体涉及含有抗肿瘤活性成分紫杉醇的冻干乳剂及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel,Taxol)是20世纪末由美国施贵宝公司开发的一种天然抗癌药物,属细胞抑制剂类药物,其作用机理独特,对很多耐药病人有效。可促进微管蛋白装配成微管,但抑制微管的解聚,使微管稳定,从而导致微管束的排列异常,使纺垂体失去正常功能导致细胞死亡,对乳腺癌、卵巢癌疗效突出,另外,对肝癌、肺癌和食管癌、头颈部癌、前列腺癌也有一定疗效。
紫杉醇作为注射用化疗药物,应用的主要障碍是其在水中的溶解度太低,只有0.25μg/mL左右,在体内有效利用率低。现行临床使用的紫杉醇注射液(Taxol)中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)与脱水乙醇以1∶1的混合液来稳定和溶解的,浓度为6mg/mL,使用前用生理盐水或5%葡萄糖稀释到最终给药体积。由于治疗需要紫杉醇的量相对较大,而高浓度的表面活性剂Cremophor EL易引起病人产生过敏性反应,故在给药前病人需预先进行抗过敏处理:给予该制剂之前的10~12h先口服地塞米松5~20mg,在滴注该制剂之前30min再肌注或口服苯海拉明50mg,和静脉注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。临用前将该制剂稀释于9g/L氯化钠注射液或50g/L葡萄糖注射液500mL中,用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管,并通过所连接的过滤器(0.22μm孔径)过滤后,静脉注射。该制剂使用时存在以下问题:①Cremophor EL在体内可导致严重的急性过敏反应和低血压;②Cremophor EL可导致PVC包装中的增塑剂溶出,进一步增加毒性;③临床使用前的稀释易使紫杉醇结晶析出;④紫杉醇在溶液中易与玻璃或者塑料的表面发生非特异性结合,导致浓度降低。这些问题使该药临床应用受到限制。因此,开发新型紫杉醇制剂,提高紫杉醇在水中的溶解度,减少制剂中Cremophor EL的用量是目前紫杉醇制剂所要解决的重大问题。
为避免因CremophorEL及紫杉醇自身带来的不良反应,提高紫杉醇的抗肿瘤效果,国内外学者现已对之做了多种尝试,其中包括对紫杉醇的水溶性前药及制剂进行广泛研究。中国专利200510327537利用聚乙二醇-脂肪簇聚酯嵌段共聚物与紫杉醇键合制备了可生物降解紫杉醇衍生物,克服了现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点;中国专利200410068134采用注射用油等药用辅料制备了紫杉醇注射剂,该产品性质稳定,使用方便;中国专利00119039利用磷脂、胆固醇制备了紫杉醇脂质体制剂,其毒性小,水溶性和稳定性均有提高。中国专利02149146以羟丙基倍他环糊精和卵磷脂为载体、聚维酮为稳定剂制备了紫杉醇的纳米制剂。美国专利US2003/0099674采用植物油为油相,制备紫杉醇冻干制剂,由于植物油不可能通过冻干除去,实际上是一种半固体制剂,室温下的稳定性差。尽管对紫杉醇的衍生物及制剂的研究取得了一些进展,但大都尚不符合用药的安全性和工业化生产的要求。我们的专利在目前条件下成功地解决了这方面地问题。
发明内容
本发明的目的在于研制和提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产的紫杉醇冻干乳剂,该项发明先将紫杉醇制成细分散的乳液,再将其冻干,增加了紫杉醇的水溶性,阻止药物聚集析出,且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点,既能消除因Cremophor EL引起的过敏反应,减少紫杉醇自身的毒性反应,又能防止紫杉醇在溶液型注射剂中的氧化、水解,使制品的理化性质更加稳定,并能提高紫杉醇的生物利用度及其治疗指数。
本发明的另一目的是提供了紫杉醇冻干乳剂的制备方法,其制备工序简单,均采用常规的工艺设备,可工业规模、高效率生产,产品质量保持稳定,为广大患者提供更安全、稳定、有效的冻干乳剂。
本发明的紫杉醇冻干乳剂的组分含量(以重量份计)为:
紫杉醇:1-10份
乳化剂:10-500份
冻干保护剂:10-100份
附加剂:0-10份
乳化剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙酸单甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、纤维素衍生物(如甲基纤维素)、大豆磷脂、卵磷脂、磷脂衍生物中的一种或几种的混合物;
附加剂为稳定剂、pH调节剂、等张剂、抗氧剂。稳定剂选自油酸、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐,其用量为以重量份计0.5-5份;
pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸;
等张剂为甘油,其用量为以重量份计0.2-5份;
抗氧剂选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚、氢醌中的一种或几种的混合物,其用量为以重量份计0.2-0.5份;
冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种混合物。
制备方法如下:
1)将紫杉醇、水不溶性乳化剂溶解于适量有机溶剂中,构成有机相或油相;
2)将水溶性乳化剂加入适量注射用水中,并加入适量稳定剂、等张剂、抗氧剂,用pH调节剂调pH在4~9间;
3)将有机相或油相加入水相中,用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳,通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液(粒径<1μm),减压除去有机溶剂;
4)加入适量冻干保护剂,经冷冻干燥去处水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
所述的紫杉醇冻干乳剂的制备方法中,有机溶剂可选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。
冻干保护剂如甘露醇、海藻糖等随乳剂的冻结和结晶的生长,逐渐浓缩,并分布在乳滴的周围,阻止乳滴的融合;可以抑制冰晶的生长,从而减少冰晶对乳滴的损伤;可以提高乳剂的玻璃化转变温度,并在一定的降温速率下,使乳剂实现部分玻璃化,避免了晶态固化,减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤;在乳剂冻结过程中,保护剂使溶液的粘性增加,从而弱化了水的结晶过程,达到了保护的目的。
本发明制得的紫杉醇冻干乳剂具有以下优点:
1.该冻干乳剂毒性低,消除了因Cremophor EL带来的过敏副作用,保证了用药的安全性,提高了机体耐受性。
2.该冻干乳剂增加了药物的稳定性和水溶性,可提高药物的治疗指数。
3.该冻干乳剂为干燥固体粉末,保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性,延长了产品的有效期,提高了药品的质量。
4.该冻干乳剂制备工艺简单,产品质量稳定,便于工业化生产。
5.制得的冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后即复原成乳剂,可注射给药。
具体实施方式
实施例1
将紫杉醇30mg、卵磷脂600mg溶于5ml乙醇中,构成有机相;称取6mg poloxamer108和2mg a-生育酚溶于30ml注射用水中作水相;将有机相加入水相中,在200rpm磁力搅拌下得初乳,再通过高压匀质机将初乳反复匀化,得到细分散的乳液,减压除去乙醇,加入1.5g蔗糖和1.5g甘露醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例2
将紫杉醇1g、豆磷脂60g溶于10ml乙醇中,构成有机相;称取0.25g泊洛沙姆188和5mg的a-醋酸生育酚溶于30ml注射用水中作水相;将有机相与水相在1500rpm磁力搅拌的条件下搅拌10min得初乳,再通过高压匀质机将初乳反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去有机溶剂,加入75g甘露醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例3
将紫杉醇8mg、乙酸单甘油酯200mg、10mg胆酸溶于5ml丙酮中,构成有机相;称取5mg poloxamer108溶于50ml注射用水中作水相;将有机相与水相在1000rpm磁力搅拌的条件下搅拌30min得初乳,再通过高压匀质机将初乳匀化,得到细分散的乳液;加入800mg蔗糖,搅拌使之溶解,减压除去有机溶剂,再经冷冻干燥,即可得本发明的紫杉醇冻干乳剂。
实施例4
将紫杉醇100mg、大豆磷脂5g、胆固醇500mg溶于6ml乙酸乙酯中,构成有机相;称取20mg脱氧胆酸钠、250mg甘油溶于50ml注射用水中作水相;将有机相与水相在室温、10000rpm下高速搅拌3min得初乳,再通过高压匀质机将初乳匀化,得到细分散的乳液;加入5.5g甘露醇,搅拌使之溶解,减压除去有机溶剂,再经冷冻干燥,即可得本发明的紫杉醇冻干乳剂。
实施例5
将紫杉醇100mg、甲基纤维素500mg溶于6ml乙醇中,构成有机相;称取10mgpoloxamer 188、10mg甘油溶于60ml注射用水中作水相;将有机相与水相在室温、13000rpm下高速搅拌3min得初乳,再通过高压匀质机将初乳匀化,得到细分散的乳液;加入2g葡萄糖,搅拌使之溶解,减压除去有机溶剂,再经冷冻干燥,即可得本发明的紫杉醇冻干乳剂。
实施例6
取紫杉醇400mg、大豆磷脂5g溶于10ml氯仿中,边加边搅拌,作为有机相;将50mg泊洛沙姆188和10mg甘油溶于30ml注射用水中。将油相缓慢加入水相中,经剪切式乳匀机,在一定转速下高速搅拌10min得初乳。再通过高压匀质机将初乳匀化,得到细分散的乳液,加入20g甘露醇,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥得紫杉醇冻干乳剂。
实施例7
将紫杉醇2g、大豆磷脂80g溶解于40ml二氯甲烷中,作为有机相;将此有机相加入适量注射用水中,经高速剪切得初乳。再通过高压匀质机将初乳匀化,得到细分散的乳液,加入20g乳糖和20g甘露醇,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥得紫杉醇冻干乳剂。
实施例8
将紫杉醇2g、卵磷脂40g、维生素E 0.05g用适量乙醇溶解,搅拌下注入20%山梨醇的水溶液200g,然后加入盐酸调PH为5,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
实施例9
将紫杉醇0.3g、大豆磷脂3g用适量乙醇溶解,搅拌下注入20%蔗糖的水溶液10g,然后加入氢氧化钠调pH为8.5,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
实施例10
将紫杉醇0.5g、大豆磷脂10g用10ml丙酮溶解,搅拌下注入20%葡萄糖的水溶液20g,然后加入醋酸调pH为4,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂
实施例11
将紫杉醇0.1g、卵磷脂2.2g溶于10ml乙酸乙酯中,搅拌下注入10%山梨醇的水溶液10g,然后加入盐酸调pH为5,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
实施例12
将紫杉醇50mg、磷脂酰乙醇胺6g溶于10ml氯仿中,搅拌下注入30%右旋糖苷的水溶液10g,然后加入醋酸钠调pH为7.5,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
实施例13
将紫杉醇30mg、豆磷脂6g溶于10ml二氯甲烷中,搅拌下注入30%木糖醇的水溶液10g,然后加入PBS使乳液pH为7~8,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,减压除去有机溶剂,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
实施例14
将紫杉醇2g溶解于10ml乙醇中,构成有机相;将10g Myrj 52、10mg甘油、5g无水亚硫酸钠溶于50ml水中作水相;在常温搅拌的条件下将有机相加到水相中,搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;加入15g甘露醇和50g右旋糖苷作为冻干保护剂,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例15
将紫杉醇200mg、4g磷脂、200mg胆酸溶解于10ml氯仿中,构成有机相;将10mg甘油、2mg维生素C溶于40ml水中作水相;在常温搅拌的条件下将有机相加到水相中,搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;加入25g甘露醇和2.5g木糖醇作为冻干保护剂,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例16
将紫杉醇2g溶解于10ml二氯甲烷中,构成有机相;将10mg Brij35、150mg甘油、2g无水亚硫酸钠溶于50ml水中,作水相;在常温下搅拌的条件下将有机相加到水相中,搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;加入50g甘露醇和20g右旋糖苷作为冻干保护剂,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例17
将紫杉醇1g溶解于20ml氯仿中,磷脂酰乙醇胺30g溶解于30ml无水乙醇中,两相混合构成有机相,将此有机相加到100ml含5%Mrij 52和2%甘油的水溶液中,继续搅拌30min得初乳,再通过高压匀质机将乳液匀化,再加入50g甘露醇和25g葡萄糖,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例18
将紫杉醇600mg、卵磷脂1000mg溶于10ml丙酮和乙醇的混合溶剂中;称取600mg HS15(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)溶解于50ml水中,两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;加入20g乳糖和5g葡萄糖,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例19
将紫杉醇300mg溶于2ml乙醇中;称取1.5g白蛋白和10mg甘油溶解于50ml水中,两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去乙醇后,加入5g海藻糖,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例20
将紫杉醇1.5g溶于4ml乙醇中;称取40g明胶、20g油酸钠溶解于100ml水中,加热溶解;将两相于组织捣碎机上混合得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去乙醇后,加入50g蔗糖和20g山梨醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例21
将紫杉醇1.5g、700g脱氧胆酸溶于400ml乙醇中;称取40g阿拉伯胶溶解于100ml水中,加热溶解;将两相于组织捣碎机上混合得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去乙醇后,加入50g蔗糖和25g山梨醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例22
将紫杉醇2g、200mg胆酸溶于10ml丙酮中;称取800g西黄蓍胶溶解于1000ml水中,加热溶解;将两相于组织捣碎机上混合得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去丙酮后,加入50g蔗糖和20g山梨醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例23
将紫杉醇30mg、油酸30mg、单硬脂酸甘油酯6g溶于10ml氯仿中;称取300mg poloxamer 188和10mg维生素C溶解于300ml水中,两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;加入2.g木糖醇和0.5g葡萄糖,减压除去有机溶剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例24
将紫杉醇200mg、蔗糖脂肪酸酯20g溶于10ml二氯甲烷中;称取400mg poloxamer407和10mg氢醌溶解于30ml水中,两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去有机溶剂后,加入2.5g木糖醇和12.5g葡萄糖,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例25
将紫杉醇0.6g、豆磷脂250g溶于10ml氯仿中作有机相,将5mgpoloxamer108和20mg甘油、5mg胆酸钠溶于80ml注射用水中作水相。油相和水相倾入组织捣碎机中捣碎10min得初乳,将初乳转入高压乳匀机中循环3次,再加入10g甘露醇和25gPVP,减压除去有机溶剂,冻干,即得紫杉醇冻干乳剂。
实施例26
将紫杉醇0.3g、卵磷脂30g、维生素E10mg用适量乙醇溶解,搅拌下注入含30g甘露醇的水溶液,然后加入柠檬酸调pH为5,转入高压乳匀机进行乳化,经0.22μm微孔滤膜无菌过滤,冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。
该冻干乳剂于不同温度不同时间放置后,用HPLC方法测定紫杉醇含量,外观符合要求,含量见下表。
表1
紫杉醇含量: | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 |
4℃25℃ | 101.67101.67 | 101.39100.33 | 101.298.37 | 100.4997.14 | 100.0796.61 | 99.4795.16 | 99.2594.12 |
由表1可见,紫杉醇冻干乳剂在25℃放置12个月,紫杉醇含量为94.12%,这是由于磷脂的亲水亲油部分包覆以致紫杉醇不易降解所致。
实施例27-对实施例26的冻干乳剂复溶后的家兔耳缘静脉局部刺激试验。
试验方法:试验组及参照组各取家兔3只,分别在左右耳缘静脉部位各注射一定量上述药物和相应溶剂,即试验组为紫杉醇冻干乳剂及空白冻干乳剂;参照品为紫杉醇注射液及生理盐水,每天一次,连续三天。末次给药后次日观察注射部位刺激情况,并解剖动物取相应的耳缘静脉血管段(取耳最远段1cm处开始,每隔1cm切下0.5cm宽一段),从远段开始分别标以A~F六段,以10%福尔马林固定,经乙醇逐级脱水,石蜡包埋,切片,作HF染色。镜检应无变性或坏死等刺激性反应。结果见下表
表2
血管刺激性 | 肌肉刺激性 | |
紫杉醇冻干乳剂 | - | - |
空白乳剂 | - | - |
紫杉醇注射液 | + | + |
生理盐水 | - | - |
注:表中“-”表示未发现血管刺激性反应;“+”表示有血管刺激性反应。结果表明紫杉醇注射液注射后家兔出现不同程度的刺激性反应,如红肿、充血、炎性浸润等。而家兔静脉或肌肉注射本发明紫杉醇冻干乳剂肉眼观察均未见红肿、充血等刺激反应,经病理学检查,未出现纤维素样坏死、炎性浸润等症状,且紫杉醇冻干乳剂在观察时间内无溶血凝聚现象,说明紫杉醇冻干乳剂适宜静脉注射给药
实施例28
将紫杉醇0.2g、豆磷脂4g溶于10ml乙醇中,构成有机相;称取50mgpoloxamer188和6mg a-醋酸生育酚溶于30ml注射用水中作水相;将有机相与水相在1500rpm磁力搅拌的条件下搅拌10min得初乳,再通过高压匀质机将初乳反复匀化,得到细分散的乳液;减压除去有机溶剂,加入7.5g甘露醇,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
实施例29-对实施例28中的紫杉醇冻干乳剂进行过敏试验
给药方法 取适量紫杉醇注射液用生理盐水稀释一定倍数,为样品A;取自制紫杉醇冻干乳剂用生理盐水稀释一定倍数,为样品B。紫杉醇给药剂量为2.5mg/kg。取豚鼠12只,分成A、B两组,分别供样品A和B进行过敏性试验用。每组豚鼠6只,体重250~350g。隔天im供试品0.2~0.5mL,连续3次。然后将A、B组豚鼠再分别平均分成A1、A2及B1、B2组,其中A1、B1组于首次注射后的d 14由ip供试品2~3mL进行攻击,观察注射后动物有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克、死亡等反应,A2、B2组于首次注射后的d 21同样ip供试品并进行观察。
紫杉醇注射液对照组:多次抓鼻、多次颤抖、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难,两例动物出现大小便失禁;紫杉醇冻干乳剂样品组:竖毛、少数动物颤抖。根据豚鼠过敏反应级数标准表,对本试验进行评定,反应级数达2级以上(包括2级)时,可认为该供试品过敏反应试验阳性。
结果A组为3级,B组为1级。即A组(市售紫杉醇注射液)可导致明显的过敏反应,为阳性,而B组(自制紫杉醇冻干乳剂)过敏试验为阴性。
实施例30-对实施例28中的紫杉醇冻干乳剂进行抑瘤试验
实验动物
昆明种小鼠,雌雄兼有,体重18~22g;BDF小鼠,雌雄兼有,体重19~22g;瘤株选用Sarcomam和Lewis肺癌。
制剂与给药
紫杉醇冻干乳剂溶于生理盐水,使紫杉醇浓度为8.0mg/ml,泰素(Taxo1)浓缩注射液用生理盐水稀释,使紫杉醇浓度为8.0mg/ml,空白冻干乳剂溶于生理盐水,浓度为26.5mg/ml,生理盐水(NS)。
实验操作和疗效评价
给药方案:s180接种于昆明小鼠,接种后第1、4、7日间隔静脉注射3次,第10天解剖。
表3
剂量(mg/kg) | 动物数(开始/结束) | 平均体重(g) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(%) | |
紫杉醇注射液紫杉醇冻干乳剂空白乳剂生理盐水 | 66对照对照 | 10/1010/1010/1010/10 | 18.0/24.518.0/24.718.0/26.518.0/16.2 | 0.11±0.150.09±0.112.73±0.153.13±0.98 | 9698130 |
体内抑瘤结果表明:紫杉醇冻干乳剂与紫杉醇注射液相比,抑瘤活性相当。
实施例31-对实施例28中的紫杉醇冻干乳剂进行毒性试验
取体重18~22g性别一致的昆明小鼠60只,随机分成6组,每组10只,一次静脉注射,组间剂量按等比级数排列,比值为2,观察并记录给药10天内各组动物的反应和死亡率,用简化机率单位法计算LD50。
其95%的可信限为:
泰素(紫杉醇)浓缩注射液LD50=108mg士31mg/kg
紫杉醇冻干乳剂LD50=211mg士35mg/kg
LD50的实验结果表明,紫杉醇冻干乳剂与泰素注射液相比,毒性明显降低。
Claims (6)
1、一种紫杉醇冻干乳剂,以重量份数计,其配方组成为:
紫杉醇:1-10份
乳化剂:10-500份
冻干保护剂:10-100份
附加剂:0-10份。
2、根据权利要求1所述的紫杉醇冻干乳剂,其特征在于乳化剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、白蛋白、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙酸单甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、纤维素衍生物、大豆磷脂、卵磷脂、磷脂衍生物中的一种或几种的混合物。
3、根据权利要求1所述的紫杉醇冻干乳剂,其特征在于附加剂为稳定剂、pH调节剂、等张剂、抗氧剂,其中稳定剂选自油酸、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐;pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸;等张剂为甘油;抗氧剂选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚、氢醌中的一种或几种的混合物。
4、根据权利要求1所述的紫杉醇冻干乳剂,其特征在于冻干保护剂为选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
5、一种如权利要求1所述的紫杉醇冻干乳剂的制备方法,其制备步骤如下:
1)将紫杉醇、水不溶性乳化剂溶解于适量有机溶剂中,构成有机相;
2)将水溶性乳化剂加入适量注射用水中,并加入适量稳定剂、等张剂、抗氧剂,用pH调节剂调pH至4~9间;
3)将有机相加入水相中,用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳,再通过高压匀质机将乳液反复匀化,得到细分散的乳液,减压去除有机溶剂;
4)加入冻干保护剂,经冷冻干燥去除水分,得到干燥的紫杉醇冻干乳剂。
6、根据权利要求5所述的紫杉醇冻干乳剂的制备方法,其特征在于,有机溶剂为选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。
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