CN101095660A - 注射用多西他赛冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药剂学领域。具体地，本发明提供了一种包括1～50重量份的多西他赛和3～1000重量份的辅料的多西他赛冻干乳剂及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1)混合多西他赛、乳化剂和溶剂，制备多西他赛的分散乳液；2)向上述分散乳液中加入冻干保护剂；3)冷冻干燥除去水分，制备干燥的多西他赛冻干乳剂。本发明的冻干乳剂毒性低，保证了用药的安全性，提高了机体耐受性，提高了药物的治疗指数；增加了药物的稳定性，保证了药品在贮藏及运输过程中的稳定性，延长了产品的有效期，提高了药品的质量。

Description

注射用多西他赛冻干乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品制剂领域。具体地，本发明涉及一种多西他赛冻干乳剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛(DOCETAXEL)为紫杉烷类药物，是一种能够抑制癌细胞有丝分裂和增殖的抗癌类药物。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，其抗肿瘤活性高于紫杉醇，并且对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌和胃癌等均有效。

由于多西他赛水溶性差，目前市售的多西他赛注射剂(40g·L^-1)是采用吐温-80(tween-80)作溶剂，同时配有含13％乙醇的稀释液。由于吐温-80具有溶血性，用于静脉内注射，会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状，这些不良反应在人的临床实验有时十分严重，且有死亡报道。故临床用药常规实施预处理：从多西他赛治疗前1天开始口服地赛米松8mg，每天2次，连服3～5天，用多西他赛前30～60分肿肌注苯海拉明40mg、静脉注射西咪替丁300mg。一些病人(2.2％)尽管在药物预防之后，仍然会过敏。5％的病人会因为过敏而不得不停止使用。6.5％的病人会产生过敏水肿。为了提醒医生和病人对该药的毒副反应的严重性，在美国的泰素帝(多西他赛注射剂)的产品说明书中有对该产品的过敏休克副反应加有严重警告的术语。另外，吐温-80粘性大，给临床用药带来不便。因此，迫切需要改变多西他赛的剂型，以增加多西他赛的水溶性，避免由于溶媒吐温-80引起的过敏反应和多西他赛自身的毒副作用。

为避免因吐温-80及多西他赛自身带来的不良反应，提高多西他赛的抗肿瘤效果，国内外学者现已做了多种尝试。中国专利200410093877公开了采用透明质酸、葡萄糖或甘露醇、乙醇、丙二醇、非离子表面活性剂制备了多西他赛的注射剂；Maria Laura Immordino等人采用卵磷脂、胆固醇作膜材将多西他赛制备成稳定而毒性低的脂质体，既保持了多西他赛的抗肿瘤效果，又降低了毒性(J.Control.Release，91(3).417-429.2003)。据报道，以橄榄油作载体携带的多西他赛微滴经纤维蛋白原包裹后，提高了多西他赛的抗肿瘤活性(Canserresearch，.2003.63(21).7314-7320)。Le Garrec D等利用两亲性聚合物如PVP-PLA在水中可自发行成聚合物胶束的原理，制备了多西他赛-聚合物胶束，此胶束对多西他赛具有极好的增溶效果，体外抗肿瘤效果与市售制剂相等，但不良反应少于市售制剂(J.Control.Release.2004.99(1)83-101)。尽管对多西他赛的衍生物及制剂的研究取得了一定的进展。但大都尚不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见临床应用和上市的报道。本发明的冻干乳剂在目前条件下成功地解决了这方面地问题。

发明内容

本发明的发明人为了解决上述问题提出并完成了本发明。

本发明的目的是提供一种多西他赛的冻干乳剂。

本发明的另一目的是提供制备上述冻干乳剂的方法。

根据本发明的技术方案，本发明提供了一种多西他赛冻干乳剂，其包含：

1～50重量份的多西他赛；

2～600重量份的乳化剂；

0～200重量份的附加剂；

1～200重量份的冻干保护剂；

以及适量的注射用油。

本发明的多西他赛冻干乳剂优选包含：

1～50重量份的多西他赛；

10～200重量份的乳化剂；

0～50重量份的附加剂；

50～150重量份的冻干保护剂；

以及适量的注射用油。

其中，所述乳化剂为选自包括明胶、白蛋白、胆固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij)、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、乙酸单甘油酯、纤维素衍生物、大豆磷脂、卵磷脂和磷脂衍生物中的一种或几种的混合物；所述冻干保护剂为选自包括葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

本发明的冻干乳剂可以含有0～200重量份的附加剂，其中，所述附加剂为选自包括稳定剂、pH调节剂、等张剂和抗氧化剂中的一种或几种。

具体地，所述稳定剂为选自包括油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐中的一种或几种的混合物；所述pH调节剂选自包括盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐或柠檬酸的组的一种或多种的混合物，调节该冻干乳剂的pH值为4～9；所述等张剂为甘油；所述抗氧化剂为选自包括维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌的中的一种或多种的混合物。

在使用时，可以按需要向本发明的冻干乳剂中加适量的注射用水，该冻干乳剂水合振荡后复原成乳剂，用于注射给药。

本发明还提供了制备上述冻干乳剂的方法，该方法包括以下步骤：

1)混合多西他赛、乳化剂和溶剂，制备多西他赛的分散乳液；

2)向上述分散乳液中加入冻干保护剂；以及

3)冷冻干燥去除水分，制备干燥的多西他赛冻干乳剂。

具体地，所述制备多西他赛的分散乳液的步骤包括以下步骤：

i)将多西他赛、乳化剂溶解于有机溶剂或注射用油中，构成有机相或油相；

ii)将水溶性乳化剂加入注射用水中，构成水相；和

iii)将有机相或油相加入水相中，用组织捣碎机或磁力搅拌器搅拌制得初乳，再通过高压匀质机匀化，得到细分散的乳液。

在步骤i)和ii)中可以加入附加剂，所述附加剂为选自包括维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌、甘油、油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐中的一种或几种的混合物。

上述本发明的方法中，所述有机溶剂为选自包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种；所述注射用油为选自包括豆油、荼油、橄榄油、葵花油、花生油和红花油中的一种或几种的混合物。

本发明的方法中，通过加入合适的乳化剂将多西他赛制成初乳，再利用高压乳匀技术将初乳反复匀化，制成均匀乳液；为延长产品寿命，进一步提高产品的稳定性，采用冷冻干燥技术将乳液冻干制得本发明的冻干乳剂。冷冻干燥过程中，通过加入冻干保护剂有效地阻止了乳滴的聚集、合并。

冻干保护剂的保护机制为：随乳剂的冻结和结晶的生长，冻干保护剂逐渐浓缩，并分布在乳滴的周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，冻干保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。

本发明制得的多西他赛冻干乳剂具有以下优点：

1、该冻干乳剂毒性低，保证了用药的安全性，提高了机体耐受性。

2、该冻干乳剂增加了药物的稳定性和水溶性，可提高药物的治疗指数。

3、该冻干乳剂保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性，延长了产品的有效期，提高了药品的质量。

4、该冻干乳剂制备工艺简单，产品质量稳定，便于工业化生产。

具体实施方式

制备实施例1

将多西他赛20mg、卵磷脂500mg溶于5ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，构成有机相。称取6mg泊洛沙姆和3mgα-生育酚溶于30ml注射用水中作水相。将有机相与水相在1500rpm磁力搅拌的条件下搅拌10min得初乳，再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液；减压除去有机溶剂，加入2g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例2

将多西他赛8mg、乙酸单甘油酯，200mg溶于5ml二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，构成有机相。称取5mg泊洛沙姆108和2mg脱氧胆酸钠溶于50ml注射用水中作水相。将有机相与水相在1000rpm磁力搅拌的条件下搅拌30min得初乳，再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液；加入1.5g蔗糖，搅拌使之溶解，减压除去有机溶剂，再经冷冻干燥，即可得本发明的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例3

将多西他赛10mg、大豆磷脂200mg、胆固醇200mg溶于6ml丙酮和乙醇的混合溶剂中，构成有机相。称取5g胆酸钠、3mg甘油溶于50ml注射用水中作水相。将有机相与水相在50℃、3000rpm下搅拌3min得初乳，再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液；加入1.2g甘露醇，搅拌使之溶解，减压除去有机溶剂，再经冷冻干燥，即可得本发明的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例4

将多西他赛20mg、甲基纤维素500mg溶于6ml乙醇中，构成有机相。称取4mg泊洛沙姆188、1mg甘油溶于60ml注射用水中作水相。将有机相与水相在13000rpm下高速搅拌3min得初乳，再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液；加入3g葡萄糖，搅拌使之溶解，减压除去有机溶剂，再经冷冻干燥，即可得本发明的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例5

取多西他赛20mg、大豆磷脂1g溶于10ml红花油中，边加边搅拌，作为油相。将40mg泊洛沙姆188和100mg甘油溶于30ml注射用水中。将油相缓慢加入水相中，经剪切式乳匀机在一定转速下高速搅拌10min得初乳。再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液，加入2g甘露醇，经冷冻干燥得多西他赛冻干乳剂。

制备实施例6

将多西他赛1g、大豆磷脂6g溶解于精制注射用花生油20g中，作为油相。将此油相加入适量注射用水中，经高速剪切得初乳。再通过高压匀质机将初乳匀化，得到细分散的乳液，加入20g乳糖和20g甘露醇，经冷冻干燥得多西他赛冻干乳剂。

制备实施例7

将多西他赛2g、卵磷脂40g、维生素E0.1g用适量乙醇溶解，搅拌下加入10％山梨醇200g的水溶液，然后加入盐酸调pH为5，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例8

将多西他赛0.3g、大豆磷脂0.5g，用适量乙醇溶解，搅拌下注入20％蔗糖的水溶液150g，然后加入氢氧化钠调pH为8.5，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例9

将多西他赛0.1g、大豆磷脂0.5g用10ml橄榄油溶解，搅拌下注入20％葡萄糖的水溶液75g，然后加入醋酸调pH为4，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例10

将多西他赛0.1g、卵磷脂0.2g溶于10ml注射用茶油中，搅拌下注入10％山梨醇的水溶液150g，然后加入盐酸调pH为5，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例11

将多西他赛30mg、磷脂酰乙醇胺60mg溶于10ml注射用豆油中，搅拌下注入30％右旋糖苷的水溶液10g，然后加入醋酸钠调pH为7.5，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例12

将多西他赛30mg、豆磷脂60mg溶于10ml注射用葵花油中，搅拌下注入30％木糖醇的水溶液12g，然后加入PBS使乳液pH为7～8，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

制备实施例13

将多西他赛100mg溶解于10ml注射用茶油中，构成油相。将20mgMyrj52、10mg甘油、5mg无水亚硫酸钠溶于50ml水中作水相。在常温搅拌的条件下将有机相加到水相中，搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液；加入5g甘露醇和5g右旋糖苷作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例14

将多西他赛200mg、400mg磷脂、200mg胆酸溶解于10ml注射用茶油中，构成油相。将10mg甘油、3mg无水亚硫酸钠溶于40ml水中作水相。在常温搅拌的条件下将有机相加到水相中，搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液；加入10g甘露醇和5g木糖醇作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例15

将多西他赛1g溶解于10ml注射用大豆油中，磷脂酰胆碱20g溶解于40ml无水乙醇中，两相混合构成有机相，将此有机相加到100ml含0.5％Brij35和2.25％甘油的水溶液中，继续搅拌30min得初乳，再通过高压匀质机将乳液匀化，减压除去乙醇，再加入50g甘露醇和20g葡萄糖，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例16

将多西他赛50mg、大豆磷脂1000mg溶于10ml丙酮中。称取2.5gHS15溶解于50ml水中，两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液；减压除去丙酮后，加入2g乳糖和3g葡萄糖，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例17

将多西他赛400mg溶于2ml乙醇中。称取1g白蛋白和1g甘油溶解于50ml水中，两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液；减压除去乙醇后，加入8g海藻糖，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例18

将多西他赛1g溶于5ml乙醇中，称取20g明胶、5g油酸钠溶解于100ml水中，加热溶解。将两相于组织捣碎机上混合得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液；减压除去乙醇后，加入50g蔗糖和50g山梨醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例19

将多西他赛20mg、油酸20mg、单硬脂酸甘油酯400mg溶于10ml丙酮中，称取300mg泊洛沙姆和100mg维生素C溶解于30ml水中，两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液。减压除去丙酮后，加入100mg木糖醇和500mg葡萄糖，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例20

将多西他赛40mg、蔗糖脂肪酸三酯400mg溶于10ml丙酮中，称取300mg泊洛沙姆188和100mg氢醌溶解于30ml水中，两相于磁力搅拌器上混合搅拌得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液。减压除去丙酮后，加入1g木糖醇和3g葡萄糖，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

制备实施例21

将多西他赛0.5g、磷脂0.3g溶于10g豆油中作油相，将4g泊洛沙姆108和2.5g甘油、0.6g胆酸钠溶于80ml注射用水中作水相。油相和水相倾入组织捣碎机中捣碎10min得初乳，将初乳转入高压乳匀机中循环3次，再加入50g甘露醇和2gPVP冻干，即得多西他赛冻干乳剂。

制备实施例22

将多西他赛0.5g、卵磷脂30g、维生素E 1g用适量乙醇溶解，搅拌下注入125g甘露醇的水溶液，然后加入柠檬酸调pH为5，转入高压乳匀机进行乳化，经0.22μm微孔滤膜无菌过滤，冷冻干燥即得本发明的冻干乳剂。

该冻干乳剂于不同温度不同时间放置后，用HPLC方法测定多西他赛含量，外观色泽一致，形态饱满，含量见下表。

表1

多西他赛含量：	0月	1月	2月	3月	6月	9月	12月
								4℃25℃	101.45101.45	101.33100.31	101.1298.05	100.8497.79	100.1296.46	99.8995.14	98.7394.33

由上表可见，多西他赛冻干乳剂在25℃放置12个月后，多西他赛含量为94.33％，这是由于磷脂的亲水亲油部分包覆以致多西他赛不易降解所致。

制备实施例23

将多西他赛0.1g、豆磷脂2g溶于10ml乙醇中，构成有机相。称取0.2g泊洛沙姆188和0.1g a-醋酸生育酚溶于30ml注射用水中作水相。将有机相与水相在室温、1500rpm磁力搅拌的条件下搅拌10min得初乳，再通过高压匀质机将初乳反复匀化，得到细分散的乳液。减压除去有机溶剂，加入5g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的多西他赛冻干乳剂。

实验实施例

1、使用复溶后的实施例22的冻干乳剂对家兔耳缘静脉进行局部刺激的试验

试验方法：试验组及参照组各取家兔3只，分别在左右耳缘静脉部位各注射一定量上述药物和相应溶剂，即试验组为多西他赛冻干乳剂及空白冻干乳剂；参照品为多西他赛注射液及生理盐水，每天一次，连续三天。末次给药后次日观察注射部位刺激情况，并解剖动物取相应的耳缘静脉血管段(距耳最远段1cm处开始，每隔1cm切下0.5cm宽的一段)，从远段开始分别标以A～F六段，以10％福尔马林固定，经乙醇逐级脱水，石蜡包埋，切片，作HE染色。镜检应无变性或坏死等刺激性反应，结果见下表。

表2

	血管刺激性	肌肉刺激性
			多西他赛冻干乳剂	-	-
空白乳剂	-	-
			多西他赛注射液	+	+
生理盐水	-	-

注：表中“-”表示未发现血管刺激性反应；“+”表示有血管刺激性反应。

结果表明经多西他赛注射液注射后的家兔出现不同程度的刺激性反应，如红肿、充血、炎性浸润等。而静脉或肌肉注射了本发明的多西他赛冻干乳剂的家兔经肉眼观察均未见红肿、充血等刺激反应，经病理学检查，未出现纤维素样坏死、炎性浸润等症状，且多西他赛冻干乳剂在观察时间内无溶血凝聚现象，说明多西他赛冻干乳剂适宜静脉注射给药。

2、对实施例24中的多西他赛冻干乳剂进行过敏试验

给药方法：取豚鼠12只，随机分为2组，每组6只，♀♂各半，分别按照10mg·kg^-1，肌肉注射2种供试药物0.2～0.3mL，隔天注射，连续3次，观察小鼠行为及出现的不良反应。其中两组中取一半在7d时由腹腔注射2～3mL供试药物，进行攻击，观察注射后豚鼠有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、大小便失禁、休克和死亡现象。另一半于首次注射后14d腹腔注射相同剂量，并进行观察。

判断指标：根据两组大鼠反应的过敏症状不同，分为1～4级。0级：无明显反应；1级：有轻微抓鼻、竖毛；2级：有明显的抓鼻、竖毛、颤抖或喷嚏；3级：多次连续喷嚏、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐；四级：痉挛、抽搐、大小便失禁、休克、死亡。

过敏反应症状：多西他赛注射液具有明显的过敏反应，在第1次给药后即出现抓鼻和大小便失禁现象；第2次给药后出现严重大小便失禁、竖毛和抽搐现象，每只豚鼠均有不同程度的脱肛现象。多西他赛冻干乳剂组在第3次给药后个别出现大小便失禁、精神萎靡不振、活动量减小现象。两个给药组比较，多西他赛注射液组第一次注射后死亡3只，第14天腹腔攻击后有2只豚鼠死亡，因此具有明显的过敏反应和毒性症状。使用冻干乳剂肌肉注射时未出现过敏反应，即使大剂量腹腔注射后也未发现有过敏症状，这就表明，本发明的多西他赛冻干乳剂过敏反应的程度和死亡率均明显低于现有的多西他赛注射剂。

Claims (14)

1、一种多西他赛冻干乳剂，其特征在于按重量份计冻干乳剂包含：

1～50重量份的多西他赛；

2～600重量份的乳化剂；

0～200重量份的附加剂；

1～200重量份的冻干保护剂；

以及适量的注射用油。

2、根据权利要求1的冻干乳剂，其特征在于所述乳化剂按重量份计包含：

1～50重量份的多西他赛；

10～200重量份的乳化剂；

0～50重量份的附加剂；

50～150重量份的冻干保护剂；

以及适量的注射用油。

3、根据权利要求1的冻干乳剂，其特征在于所述乳化剂为选自包括明胶、白蛋白、胆固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、乙酸单甘油酯、甲基纤维素、乙基纤维素、大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱中的一种或几种的混合物。

4、根据权利要求1的冻干乳剂，其特征在于所述冻干保护剂为选自包括葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

5、根据权利要求1的冻干乳剂，其特征在于所述附加剂为选自包括稳定剂、pH调节剂、等张剂和抗氧化剂中的一种或几种。

6、根据权利要求5的冻干乳剂，其特征在于所述稳定剂为选自包括油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐中的一种或几种的混合物。

7、根据权利要求5的冻干乳剂，其特征在于所述pH调节剂选自包括盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐或柠檬酸中的一种或几种的混合物。

8、根据权利要求5的冻干乳剂，其特征在于所述等张剂为甘油。

9、根据权利要求5的冻干乳剂，其特征在于所述抗氧化剂为选自包括维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌的中的一种或多种的混合物。

10、一种制备权利要求1的冻干乳剂的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

1)混合多西他赛、乳化剂和溶剂，制备多西他赛的分散乳液；

2)向上述分散乳液中加入冻干保护剂；以及

3)冷冻干燥以去除水分，制备干燥的多西他赛的冻干乳剂。

11、根据权利要求10的方法，其特征在于所述制备多西他赛的分散乳液的步骤包括以下步骤：

i)将多西他赛、水不溶性乳化剂溶解于有机溶剂或注射用油中，构成有机相或油相；

ii)将水溶性乳化剂加入水中，构成水相；和

iii)将有机相或油相加入水相中，搅拌得到分散乳液。

12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于在步骤i)和ii)中加入附加剂，所述附加剂选自包括维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌、甘油、油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐中的一种或几种的混合物。

13、根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为选自包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、和氯仿中的一种或几种的混合物。

14、根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述注射用油为选自包括豆油、茶油、橄榄油、葵花油、花生油、和红花油中的一种或几种的混合物。