CN114469878A - 一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和应用。本发明提供的普罗布考干乳剂组合物，由亲水乳化剂、亲脂乳化剂、助乳化剂、冷冻干燥保护剂和普罗布考组成；所述亲水乳化剂的总质量占总处方量的4.5％～5.3％；所述亲脂乳化剂的总质量占总处方量的0％～11.72％；所述冷冻干燥保护剂的总质量占总处方量的71.9％～83.8％；所述普罗布考的质量占总处方量的9.3％～10.9％。本发明得到的普罗布考干乳剂组合物，加速稳定性试验3个月，样品是稳定的，相对于普罗布考片的大鼠体内生物利用度最高可达228.11％，预防和治疗大鼠动脉粥样硬化作用较普罗布考片明显增强。

Description

一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和应用
本申请是申请日为2019年06月12日、申请号为201910505066.9、发明名称为《一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和制药应用》的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和应用。
背景技术
近些年，我国急性心肌梗死发病率为万分之五，每年有100万以上患者死于该病；脑梗发病率为万分之十三，致残及死亡率，城市为万分之十一点五左右，农村为万分之十左右。目前临床上解决心脑血管急性梗塞的方法有：药物溶栓法、抗凝血法和支架置入等外科介入治疗法。这些方法挽救了不少生命，但其副作用也很明显。溶栓治疗药虽已发展到第四代，但共同缺点是均为单一纤溶作用的药物，没有从消除脂肪斑块方面全面解决血栓问题，且都具有出血副作用，不少患者在溶栓过程中因血栓小块再梗阻或出血而死。抗凝血药物的出血副作用也往往造成严重临床事件。而介入治疗本身就对血管及其内皮具有创伤性，对患者造成的伤痛、异物感、再狭窄、造影剂肾损害甚至手术失败而致死等副作用也是显而易见的。
药物治疗方面，临床上注重斑块稳定、防治血栓形成等手段在心脑血管病事件控制方面有一定获益。口服药大致有：他汀类、抗凝血药如氯吡格雷和阿司匹林、消栓通络胶囊、通心络胶囊、血府逐瘀制剂等。注射剂有：血栓通(三七总甙)、丹参多酚酸盐、纤溶酶类等。但迄今仍无明显消退脂肪斑块且安全可靠的药物用于临床，不能从根本上解决心脑血管梗阻问题。
近些年的研究表明，人体内的脂质在氧化以后，被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后，粘附在损伤的血管壁，形成动脉粥样硬化斑块。普罗布考片可在脂质氧化损伤前和已形成动脉粥样硬化斑块后，通过其抗氧化性预防动脉粥样硬化斑块的形成和使已形成的脂肪斑块消退，从而防治动脉粥样硬化，防治心脑血管梗阻。
早期研究表明，普罗布考的抗氧化性是维生素E的5～6倍[MaoSJTetal.Arteriosclerosis，1989；9：751a]，后来的研究则证明，其抗氧化性可引起明显抗动脉粥样硬化作用。
赵水平等发现，普罗布考在降低胆固醇的同时，还可能通过上调血红素氧合酶1发挥抗氧化作用，这可能是其抗动脉粥样硬化的重要途径[赵水平等.中国动脉硬化杂志，2008；16(6)：440～4]。
涂光辉等研究并讨论，亲环素A和小凹蛋白分子间的相互作用与胆固醇转运密切相关，OX-LDL处理RAW264.7细胞48h后，亲环素A的蛋白表达逐渐减弱。高效液相检测细胞内胆固醇含量，发现随着处理时间的延长，细胞内胆固醇的含量逐渐增加。提示OX-LDL对细胞的氧化损伤可能使亲环素A的表达下调，从而部分抑制了亲环素A甚至小凹蛋白的胆固醇转运功能。而用普罗布考干预后，细胞内脂滴明显减少，细胞内TC含量由456±14mg/g减少至251±14mg/g蛋白，CE/TC的比值由42.3％±5.9％降至32.9％±2.5％，细胞内亲环素A的蛋白表达增加81.3％±3.6％(P均＜0.05)，较OX-LDL组差异均有显著性。提示普罗布考显著对抗OX-LDL对巨噬细胞亲环素A的抑制作用，上调亲环素A的表达，并缓解OX-LDL损伤后的巨噬细胞内胆固醇蓄积，延缓OX-LDL诱导的巨噬细胞源性RAW264.7细胞荷脂化即泡沫化过程[涂光辉等.中国动脉硬化杂志，2006；14(4)：293～6]。
我们检索到的国内10多篇资料，介绍普罗布考片单独临床用药几个月到两年，病例从几十例到三百多例，结果明显降胆固醇、稳定斑块、抑制冠状动脉粥样硬化和颈动脉粥样硬化、减少心血管事件、促进急性脑梗死后神经功能恢复、有效抗脂质过氧化、抑制泡沫细胞在视网膜内沉积，改善糖尿病性黄斑水肿症状比阿托伐他汀具有更好的临床疗效[苗嵩等.中国老年学杂志，2013；33：4844～4845.王敏等.中国循环杂志，2014；29(1)：31～34.张晓燕.中国实用医药，2014；9(31)：77～78.王进平等.中国药房，2014；25(10)：908～910.桂玉敏，赵鸣.国际眼科杂志，2014；14(11)：2047～2053.]。国外《日本心脏杂志》、《美国心脏杂志》、《美国心血管杂志》等刊物的15篇以上共2000多例关于普罗布考片明显降低冠状动脉粥样硬化病患者经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄的报道，将普罗布考片抗氧化抗动脉粥样硬化的研究推向高潮。最著名的是加拿大蒙特利尔心脏研究所的一系列研究报道：1997年报道双盲、多中心、安慰剂、血管镜结合血管内超声检查研究，317例血管成形术患者，术前1个月开始用药，500mg/次，每天2次，术后继续用药6个月，再狭窄率：普罗布考组为20.7％，普罗布考加复合维生素组为28.9％，安慰剂组为38.9％，复合维生素组为40.3％。再次手术率：普罗布考组为11.2％，联合组为16.2％，安慰剂组为26.6％，维生素组为24.4％。美国医学论坛报的Libby教授在该报1997年9月4日12页载文评论：“这一新研究非常令人鼓舞，因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计很好的临床试验”。国内心血管专家也在中国医学论坛报1999年8月26日6版译述了这方面的研究。以上研究班子在1998年又证明，普罗布考对心脏小血管有同样作用。1999年后的三篇文章则证明普罗布考抗PTCA后再狭窄的作用机制为改善血管重塑[Anderson T J etal.NEnglJ Med，1995；322(8)：488～93.AndersonT J etal.Circulation，1996；93(9)：1647～1650.高桥健文.J Cardiol，1997；30：67.Lee Y J etal.Jpn Heart J，1996；37：327～332.Watanabe K etal，Am Heart J，1996；132：23～29.TardifTC etal.N Engl J Med，1997；337：365～372.TardifTC etal.Circulation，1998；97：429.Getal.Circulation，1999；99：30～35.Zakirova AN etal.TerArkn 1998；70(1)：29～32.]。
前述资料证明普罗布考单独用药有明显抗动脉粥样硬化作用，与他汀类联合用药则作用更好，日本大学医学部的Tadateru Takayama在第68届科学会上的研究报告充分证明了这一点，A组服用阿托伐他汀，每天10mg；P组服用普罗布考，每天500mg；A+P组服用阿托伐他汀和普罗布考。结果：6个月，血管内超声(IVUS)表明，A+P组明显降低斑块体积，约65％，p＜0.05；A组降低约15％；P组降低约20％。A+P组明显增加腔体积，约80％，p＜0.05；A和P组均增加约40％。P组和A+P组的斑块回声均明显增加，A+P组(约90％)大于P组(约30％)，这两组均p＜0.05。治疗后，A+P组的脂质池消失，普罗布考和阿托伐他汀联合用药可消除并稳定动脉粥样硬化斑块。国内外在2007年至2018年期间，共有30多篇研究文献介绍了普罗布考、他汀类(阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)两联或与阿司匹林三联用药明显抗炎、抗心脑血管动脉粥样硬化、降低心脑血管事件、降血糖。病例数从几十例到562例，随访时间最长10年。其作用机制有降低心脑缺血患者血流变中的全血高切粘度、全血中切粘度、全血低切粘度和血浆粘度，提高红细胞变形指数，从而改善微循环；减少不稳定斑块的数目，增加稳定斑块的数目；降低LDL、抑制ox-LDL的形成，降低血液循环中的脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，尤其是抑制巨噬细胞分泌Lp-PLA2等途径；从多方位、多靶点起到抗动脉粥样硬化作用，有作者建议作为缺血性心梗和脑卒中的二级预防中动脉粥样硬化新的治疗途径。另有研究证明，普罗布考与西洛他唑联合用药可降低心血管事件危险[Bonpei Takase et al.Med Princ Pract 2014；23：59～65.]，1534例患者的亚洲多中心、随机对照试验，则进一步证明，普罗布考与阿司匹林或西洛他唑连用，能有效降低心血管事件，且副作用小[The LancetNeurology.2018：509～518]。
以上所述抗动脉粥样硬化作用，无论是单独用药还是联合用药，均为普罗布考片剂的作用，而该剂型的体内生物利用度只有2～8％，原因是其水溶性小.
疏水性药物改善水溶性可有两法：化学结构改造和剂型改造。因为国内外还无普罗布考有成效的剂型改造制剂上市，且化学结构改造工作较之剂型改造更高耗时、高经费、高风险，故，本公司决定先做普罗布考的剂型改造工作，化学结构改造待后进行。
剂型改造主要有：固体分散技术、环糊精包合技术、共研磨技术、超微粉碎技术、吸收促进剂技术等。近年来，纳米技术的快速发展为提高难溶性药物的口服生物利用度不断提供新策略。采用纳米技术将药物制成纳米制剂，具有以下优点：
1.可以降低药物颗粒大小，增加比表面积，从而提高难溶性药物的溶解度或溶出速度(Noyes-whitney方程)。
2.粒度下降和比表面积增加使得药物纳米粒具有一定的粘附性，能够促进纳米制剂与生物膜的接触，可延长药物在胃肠道的滞留时间，增加药物在胃肠道的吸收，进而提高药物口服生物利用度。
3.纳米制剂还可提高药物在胃肠道中的稳定性，减少胃肠道复杂生理环境的影响。
4.纳米制剂表面的亲水特性可促使其扩散通过粘膜表面静水层，进而增加药物吸收等。
目前，用于提高难溶性药物口服吸收的纳米载药系统主要有纳米混悬剂、聚合物纳米粒、脂质纳米载体、纳米胶束、纳米乳、纳米结晶、无机纳米材料以及有机/无机复合纳米载药系统等。
以上内容多为研究中资料，真正上市用于临床者并不多，张娟等介绍了部分已上市的脂质类纳米制剂[张娟、张娜.中国新药与临床杂志，2012；31(4)：188～193.]：
Figure BDA0003555232440000051
已有的普罗布考剂型改造工作大致可总结为以下几类：
固体分散体：普罗布考、SDS、PVP K17的三元共研混合物吸收好[APongpeerapatetal.International Journal ofPharmaceutics，2008；352：309～316]。共研结合喷雾干燥更有利吸收[Takeshi Io et al.Mol Pharm，2010；7(1)：299]。普罗布考与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物和十二烷基硫酸钠共研混合物水溶性、溶出度、模拟肠细胞膜渗透作用良好，胃中不溶不吸收[T Fukami et al.MOLECULAR PHARMACEUTICS，2009；6(3)：1029～1035]。喷雾干燥法可用于普罗布考与PVP-K30无定形粉末的固体分散体。PVP-K30对PLBK无定形晶型有稳定作用，不聚晶。从1：2～1：9的普罗布考：PVP-K30固体分散体的溶出度越来越大，溶出改善归因于普罗布考无定形晶体的形成、聚合物的存在、粒子变小[P Thyboetal.Pharmaceutical Development and Technology，2008；13：375～386]。1∶9重量比的普罗布考与PVP固体分散体室温5个月稳定。15mg普罗布考的该分散体AUC相当于500mg普罗布考片[Kubo Y et al.Yakugaku Zasshi，2011；131(4)：629～634.Y KUBO etal.BiolPharmBull，2009；32(11)：1880～1884]。
乳剂：普罗布考半乳糖苷乳剂使普罗布考通过肝细胞表面受体结合入肝实质细胞内，其半乳糖苷乳剂注射剂较其脂质体的肝细胞靶向作用更优[Elshidaetal.Pharmaceutical Research，2004；21(6)932～939]。
微乳剂：将疏水性药物普罗布考溶解于二氯甲烷，滴加到壳聚糖醋酸溶液中，形成O/W微乳液，室温下缓慢滴加三聚磷酸钠(TPP)溶液，交联形成负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子。观察其一般特性，计算载药量和包封率，并模拟体内条件研究普罗布考壳聚糖纳米粒子的体外释放特性。壳聚糖纳米粒子对普罗布考具有良好的缓释作用，用于局部静脉注射或支架涂层给药，使药物在病灶部位缓慢释放，为普罗布考治疗再狭窄提供新的长效途径[高礼等.中国新药杂志，2009；18(19)：1892～1896]。
纳米混悬剂：普罗布考自组装纳米混悬液中药物形态为类球形，载药量为101.04mg mL-1，粒径为364.9nm，ζ电位为-24.1mV；经影响因素和稳定性实验可知，纳米干乳液稳定性良好；血药浓度峰值较片剂提高了290％[吕守磊等.中国药学杂志，2010；45(21)：1634～1638]。烃基硫酸钠的烃链长度对普罗布考纳米粒子的形成有影响，其影响顺序是：C18S＞C16S＞C12S＞C8S＞C6S。表面活性剂量越大普罗布考纳米粒子越稳定[Wanawongthai C et al.Int JPharm，2009；376(1～2)：169～75]。蒋世军.单分散自组装纳米混悬剂提高难溶性药物普罗布考口服生物利用度的研究，硕士论文，华东理工大学制药工程与技术专业，2011年12月20日定稿。精密称取处方量的表面活性剂如表面活性剂A和药物普罗布考(80∶40，w/w)，置于50ml圆底烧瓶中，加入适量无水乙醇，超声使其完全溶解，37℃水浴条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂，然后加入2ml预热至37℃的超纯水，37℃水浴中振摇水化，即得普罗布考单分散自组装纳米混悬剂，冻干。生物利用度显著提高。US2017/0119660A1脂溶性药物溶于丙醇、丙酮，泊洛沙姆407、山梨醇、NaCMC等溶于水，有机液在一定转速与温度下滴加入水液，形成均匀乳液，喷干，做胶囊、片等，提高吸收。CN201010563283与CN201110398548两个2014年授权的中国专利介绍了普罗布考的纳米制剂。
自微乳化给药系统：最佳处方组成为自微乳化基质(肉豆蔻酸异丙酯：CremophorEL∶La-brasol＝30∶52.5∶17.5)和普罗布考15％。自微乳化给药系统(SMEDDS)可显著改善普罗布考体外溶出度，增加在大鼠体内的吸收[马俐丽等.中国药科大学学报，2009；40(1)：41～46]。处方中橄榄油占油相比例、油相占处方比例及表面活性剂与助表面活性剂的比值分别为0.33、0.5和2.0时，为较优处方。应用星点设计-效应面优化法能够快速方便的得到普罗布考自微乳化给药系统的较优处方，所建立的模型预测性良好。[吴娟等.复旦学报(医学版)，2010；37(1)：63～67]。
定量研究：AZaghloul et al通过体外溶出与体内血药浓度关系模型预测体内血药浓度，提出定量设计、制备、分析最优化自微乳剂处方方法[AZaghloul etal.Pharmazie，2008；63：654～660]。通过体外溶出与体内血药浓度关系模型预测体内血药浓度[D G Fatouroset al.European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics，2008；69：887～898]。
本发明人在国内申报成功普罗布考原料及片后，做过普罗布考包合物、固体分散体、乳剂的研究，包合物因辅料量大而一次总服药量过大而放弃，固体分散体与乳剂均因稳定性条件要求苛刻未再继续研究。
上述所有研究虽做成一定剂型，但离临床用药距离还远。
普罗布考原料为白色或类白色结晶性粉末；水溶性：2～5ng/ml[N Yagietal.Chem Pharm Bull，1996；44(1)：241～244.]；晶型：有晶型I和II两种晶型，放置过程中晶型II自动转化为晶型I，晶型I熔点：125℃，晶型II 116℃[JJ Gerber etal.Journalof Crystallographic and Spectroscopic Research，1993；23(11)：863～869.]；生物药剂学分类：II类[[H Uchiyama et al.European Journal ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics 2010；76：238～244.]。
原片的口服给药法为：每一次500mg，每天两次，与饭同服；立即释放；吸收率为：2～8％；主要分布于脂蛋白和脂肪组织中。
发明内容
本发明提供了一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和应用，本发明得到的普罗布考干乳剂组合物能够增加亲脂药普罗布考的水溶性和制剂中的溶出度。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供了一种普罗布考干乳剂组合物，由亲水乳化剂、亲脂乳化剂、助乳化剂、冷冻干燥保护剂和普罗布考组成；
所述亲水乳化剂包括泊洛沙姆407、明胶和硬脂酸聚烃氧(40)酯；所述泊洛沙姆407、明胶、硬脂酸聚烃氧(40)酯的质量比为16.7：3.3：1；
所述亲水乳化剂的总质量占总处方量的4.5％～5.3％，优选为4.5％～4.9％；
所述亲脂乳化剂的总质量占总处方量的0％～11.72％，优选为6.23％～11.72％；
所述冷冻干燥保护剂的总质量占总处方量的71.9％～83.8％，优选为71.9％～78.6％；
所述普罗布考的质量占总处方量的9.3％～10.9％，优选为10.2％～10.9％。
优选的，所述亲脂乳化剂包括单硬脂酸甘油酯和/或大豆磷脂粉。
优选的，所述助乳化剂包括甘油和/或乙醇。
优选的，所述冷冻干燥保护剂包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖和乳糖中的一种或几种，优选为甘露醇和蔗糖。
优选的，所述冷冻干燥保护剂为甘露醇和蔗糖时，所述甘露醇和蔗糖的质量比为1：1。
本发明还提供了一种普罗布考干乳剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将亲水乳化剂与水混合，水的体积数是亲水乳化剂总质量数的100～110倍，在40℃水浴条件下，搅拌溶解为透明水溶液；
(2)在普罗布考和亲脂乳化剂中加入95％乙醇，乙醇体积数是普罗布考与亲脂乳化剂总质量的10～20倍，水浴温度40℃～50℃，搅拌至全溶，得透明乙醇溶液；
(3)在乳匀或搅拌条件下，将保温的透明乙醇溶液慢慢滴加至40℃透明水溶液中；
(4)减压蒸馏乙醇至无醇味，水浴温度不超过40℃；
(5)向蒸馏残液中加入冷冻干燥保护剂，必要时加水，搅拌至固体全部溶解，得到白色乳液；
(6)将所述白色乳液在随时混匀情况下，分别分装入药瓶中，每瓶5ml左右，保证每瓶含普罗布考100mg；
(7)冷冻干燥，预冻物料-20℃至-40℃，根据共融点确定；
(8)开启真空，设好冻干工艺，-10℃运行5～8小时，10℃运行3～5小时，25℃运行5～8小时，夏天将最后1小时设为高于室温5℃。
本发明还提供了上述技术方案所述普罗布考干乳剂组合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的普罗布考干乳剂组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物的应用。
优选的，一个剂量单位为一个药瓶，每个药瓶含普罗布考100mg，在药瓶内直接加温水5ml左右，摇匀，即可服用。
本发明提供的普罗布考干乳剂组合物可提高普罗布考生物利用度，增强抗动脉粥样硬化作用，防治心脑血管梗阻，减少心脑血管事件，提高临床防治心脑血管梗阻水平。
动脉粥样硬化斑块从I型到IV型均有大量巨噬细胞存在，且脂肪斑块就是巨噬细胞吞噬了大量氧化脂质变成泡沫细胞形成的，本发明的接近纳米级的干乳剂能够穿过巨噬细胞膜发挥其多种机制的消脂、抗氧化从而抗动脉粥样硬化作用。Va型斑块：主要是富含脂质，应属不稳定型斑块，纤维帽中仍有大量巨噬细胞，道理同I型到IV型。Vb型：主要以钙化为主，本发明剂型可能无作用，可通过联合使用抗氧化促进剂硫辛酸使之成钙盐等形式消除之。Vc型，主要是纤维斑块，应属稳定型斑块，纤维帽中含大量胶原纤维蛋白，不溶于水，故，新剂型既要增水溶性，但又不能太大。VI型斑块是通过前五型斑块的根本消退要避免发生的。
具体实施方式
通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明，但是本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1：普罗布考干乳剂组合物的制备
2.32g泊洛沙姆407、0.464g明胶、0.139g硬脂酸聚烃氧(40)酯、6.032g普罗布考，按照所述普罗布考干乳剂组合物的制备方法操作，得普罗布考干乳剂组合物，以20180107批为例，平均粒度2.895μm。
实施例2：普罗布考干乳剂组合物的制备
2.32g泊洛沙姆407、0.464g明胶、0.139g硬脂酸聚烃氧(40)酯、6.032g普罗布考、3.675g单硬脂酸甘油酯，按照所述普罗布考干乳剂组合物的制备方法操作，得普罗布考干乳剂组合物，以20171205批为例，平均粒度3.72μm。
实施例3：普罗布考干乳剂组合物的制备
2.32g泊洛沙姆407、0.464g明胶、0.139g硬脂酸聚烃氧(40)酯、6.032g普罗布考、7.35g单硬脂酸甘油酯，按照所述普罗布考干乳剂组合物的制备方法操作，得普罗布考干乳剂组合物，以20180111批为例，平均粒度5.521μm。
实施例4：普罗布考干乳剂组合物的加速稳定性试验资料
Figure BDA0003555232440000111
实施例5：普罗布考干乳剂组合物的生物利用度
雄性健康SD大鼠17只，体重290g，适应性饲养一周继续喂养至体重达400～500g。口服普罗布考片和不同普罗布考干乳剂组合物，在大鼠体内的药物动力学过程中，实施例1所述组合物、实施例2所述组合物、实施例3所述组合物相对于普罗布考片的生物利用度分别约为99.75％、104.88％、228.11％。
实施例6：普罗布考干乳剂组合物的抗动脉粥样硬化试验
190只SD雄性大鼠，体重180～200g，在实验室适应4d后开始实验。实验动物按给药时间分三批处理和检测个体指标，每批分别分为对照组、模型组(高脂饲料组)及普罗布考片、实施例1组合物、实施例2组合物和实施例3组合物的给药组，每组10只大鼠，剩余10只看情况分摊到各组里。在实验开始的第1～3d，除对照组喂饲普通饲料外，其他各组大鼠腹腔注射67.5万/kg VitD3，连续注射3d，伴随注射VitD3，开始饲喂高脂饲料，第一批大鼠饲喂高脂饲料2个月，灌胃给4种药物1个月；第二批大鼠继续给高脂饲料和灌胃给药2个月，即给高脂饲料5个月，灌胃给药3个月；第三批大鼠继续给高脂饲料和灌胃给药1个月，即给高脂饲料6个月，灌胃给药4个月。灌胃给药的剂量根据4种药品的药代动力学结果，普罗布考片、实施例1组合物、实施例2组合物给药剂量为100mg/kg，实施例3组合物给药66.7mg/kg，每日各灌胃给药一次，对照组和模型组大鼠不给药。
根据被分离出的主动脉的病理切片的HE染色结果可以看出，所述第一批动物，在高脂饲料三个月，给药一个月时，模型组大鼠主动脉壁明显破坏坏死，继发性钙盐沉积。四个用药组中，实施例1组合物组的主动脉管壁有轻度破坏和坏死，其他三个药物组主动脉无明显变化。说明，此时，普罗布考片发生着抗动脉粥样硬化作用。
所述第三批动物，在高脂饲料六个月，给药四个月时，模型组大鼠主动脉壁严重破坏、存在大量的脂性坏死性物质，纤维帽，胆固醇结晶，炎性细胞浸润，少量泡沫细胞，大量继发性钙盐沉积。四个用药组中，普罗布考片和实施例2组合物组的主动脉管壁有严重破坏和脂肪坏死，实施例1组合物组和实施例3组合物组的大鼠主动脉无明显变化。一个暂不能解释的现象是，实施例1组合物组前期效果不好，后期效果好，而实施例2组合物组则正好相反。可以肯定的是，普罗布考片在高脂饲料六个月时，其抗动脉粥样硬化作用已经不足以抵消动脉粥样硬化斑块形成的作用，而本发明的普罗布考干乳剂组合物却能明显消退动脉粥样硬化斑块的形成。
因为第一批和第三批各组结果已能说明问题，故第二批结果不再提供。
油红O染色检测肝脏细胞脂肪变性试验结果支持所述普罗布考干乳剂组合物的抗动脉粥样硬化试验结果。
日本大学医学部的Tadateru Takayama在第68届科学会上的研究报告证明，普罗布考可降低血管内脂肪斑块体积约20％，本发明的普罗布考干乳剂组合物如果能提高普罗布考2～3倍的药效，则可减少或替代支架植入术而疏通血管，上述抗动脉粥样硬化试验结果说明，本发明有这个可能。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (8)

1.一种普罗布考干乳剂组合物，其特征是，由亲水乳化剂、亲脂乳化剂、助乳化剂、冷冻干燥保护剂和普罗布考组成；
所述亲水乳化剂包括泊洛沙姆407、明胶和硬脂酸聚烃氧(40)酯；所述泊洛沙姆407、明胶、硬脂酸聚烃氧(40)酯的质量比为16.7：3.3：1；
所述亲水乳化剂的总质量占总处方量的4.5％～5.3％；
所述亲脂乳化剂的总质量占总处方量的0％～11.72％；
所述冷冻干燥保护剂的总质量占总处方量的71.9％～83.8％；
所述普罗布考的质量占总处方量的9.3％～10.9％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征是，所述亲脂乳化剂包括单硬脂酸甘油酯和/或大豆磷脂粉。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征是，所述助乳化剂包括甘油和/或乙醇。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征是，所述冷冻干燥保护剂包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖和乳糖中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征是，所述冷冻干燥保护剂为甘露醇和蔗糖时，所述甘露醇和蔗糖的质量比为1：1。
6.一种普罗布考干乳剂组合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将亲水乳化剂与水混合，水的体积数是亲水乳化剂总质量数的100～110倍，在40℃水浴条件下，搅拌溶解为透明水溶液；
(2)在普罗布考和亲脂乳化剂中加入95％乙醇，乙醇体积数是普罗布考与亲脂乳化剂总质量的10～20倍，水浴温度40℃～50℃，搅拌至全溶，得透明乙醇溶液；
(3)在乳匀或搅拌条件下，将保温的透明乙醇溶液慢慢滴加至40℃透明水溶液中；
(4)减压蒸馏乙醇至无醇味，水浴温度不超过40℃；
(5)向蒸馏残液中加入冷冻干燥保护剂，必要时加水，搅拌至固体全部溶解，得到白色乳液；
(6)将所述白色乳液在随时混匀情况下，分别分装入药瓶中，每瓶5ml左右，保证每瓶含普罗布考100mg；
(7)冷冻干燥，预冻物料-20℃至-40℃，根据共融点确定；
(8)开启真空，设好冻干工艺，-10℃运行5～8小时，10℃运行3～5小时，25℃运行5～8小时，夏天将最后1小时设为高于室温5℃。
7.权利要求1～5任一项所述的普罗布考干乳剂组合物或权利要求6所述制备方法制备得到的普罗布考干乳剂组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征是，一个剂量单位为一个药瓶，每个药瓶含普罗布考100mg，在药瓶内直接加温水5ml左右，摇匀，即可服用。
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