CN114712316B - 一种难溶性药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。具体而言，本公开提供的药物组合物，其包括a)包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。
Description
技术领域
本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。
背景技术
紫杉烷类药物的水溶性差，因此需要用增溶剂、表面活性剂和乳化剂来制备肠胃外使用的药物，所述增溶剂、表面活性剂和乳化剂在被施用患者时存在刺激性、过敏性和毒副性等风险。例如，化疗药物紫杉醇静脉使用导致急性或积累性毒副作用，包括骨髓抑制、粒细胞缺乏性发热、过敏性反应和周围神经病。研究表明是处方中聚氧乙基化蓖麻油与这些毒副作用有关。类似地，市售多西他赛注射液采用吐温-80作溶剂，同时再配有13％乙醇的稀释液，但是吐温-80具有溶血性，静脉注射时容易引起包括呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹、休克等的过敏反应，临床给药时需预先采用药物防止过敏。
为了解决多西他赛注射液中吐温-80毒副作用和多西他赛水溶性差的问题，研究人员开发不同制剂类型和处方。例如，CN101773465A报道一种氨基酸稳定聚合物胶束系统，开发多西他赛聚合物胶束。CN103830181A报道一种环糊精包合多西他赛冻干脂质体，利用环糊精包合提高多西他赛稳定性，并以脂质体微粒系统改善靶向性，降低毒副作用。CN103054798A报道一种包含柠檬酸或喷替酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用柠檬酸或喷替酸稳定多西他赛/白蛋白纳米颗粒，同时避免使用表面活性剂，解决由于辅料引起的毒副作用。CN106137969报道了一种含有氨基酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用氨基酸解决纳米颗粒中多西他赛降解问题。CN104189905报道了一种含有蔗糖、EDTA、和多西他赛/白蛋白颗粒的组合物，也可避免吐温-80使用。
然而，聚合物胶束本身使用高分子聚合物如mPEG-PLA等静脉注射液体内，降解非常缓慢，有安全隐患。环糊精和抗菌剂如EDTA或喷替酸也是有一定毒性，会导致一些群体过敏反应(参见Lam等人，Pharm.Res,14:725-729(2001))。另外，抗菌剂会与蛋白质相互作用引起稳定性问题，如聚集。
另一方面，为了解决紫杉醇药物制剂使用聚氧乙烯蓖麻油的各种不利影响，人们开发了不含有乳化剂或增溶剂的药物传送体系，其中紫杉醇能够以微米颗粒或纳米颗粒输送，例如CN106687110。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了一种药物组合物，其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。
在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为紫杉烷类药物，选自多西他赛或紫杉醇。
在另一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为大环内酯类秋水仙碱、硫代秋水仙碱二聚体、胺碘达隆、碘塞罗宁、依西美坦、氟他胺、氟维司群、罗米地辛、雷帕霉素、司莫司汀或布洛芬。
一些实施方案提供药物组合物中包括包覆于白蛋白的难溶性药物颗粒。在一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的多西他赛颗粒。在另一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的紫杉醇颗粒。
另一方面，本公开所述药物组合物中颗粒平均粒径不大于1000nm或更小。所述“平均粒径”(Z-average Size)例如“平均粒径小于1000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。本领域技术人员通过熟知且常规的粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。
在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于1000nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于800nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于700nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于500nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于200nm。
另一方面，本公开所述药物组合物中颗粒大小可以累计粒度分布百分数表述，例如D90或D50。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。
一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于1000nm或更小，包括但不限于不大于1000nm、不大于900nm、不大于800nm、不大于700nm、不大于600nm、不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm或更小或任意两数之间的值。
在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于400nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于500nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于600nm。
一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于800nm或更小，包括但不限于不大于800nm、不大于700nm、不大于600nm、不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm、不大于200nm或更小或任意两数之间的值。
在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于200nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于400nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于500nm。
一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于500nm或更小，包括但不限于不大于不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm、不大于200nm、不大于190nm、不大于180nm、不大于170nm、不大于160nm、不大于150nm、不大于140nm、不大于130nm、不大于120nm、不大于110nm、不大于100nm、不大于90nm、不大于80nm、不大于70nm、不大于60nm、不大于50nm或更小或任意两数之间的值。
在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于120nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于150nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于180nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于200nm。
在一些实施方案中，所述药物组合物中白蛋白和难溶性药物如多西他赛的重量比为18:1或更低，包括18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、0.9:1、0.8:1、0.7:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.2:1、0.1:1或更小或任意两数之间的值。
在一些实施方案中，所述药物组合物中白蛋白和难溶性药物如多西他赛的重量比为18:1至10:1。在一些实施方案中，所述药物组合物中白蛋白和难溶性药物的重量比为9:1至8:1。在一些实施方案中，所述药物组合物中白蛋白和难溶性药物的重量比为1:1至0.9:1。在一些实施方案中，所述药物组合物中白蛋白和难溶性药物的重量比为大于10:1任意值。
一些实施方案提供的药物组合物中含有游离白蛋白，以重量计游离白蛋白含量不高于95％，可以为95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、69％、68％、67％、66％、65％、64％、63％、62％、61％、60％、59％、58％、57％、56％、55％、54％、53％、52％、51％、50％、49％、48％、47％、46％、45％、44％、43％、42％、41％、40％、39％、38％、37％、36％、35％、34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％或更低数值或任意两数之间的值。
另一方面，一些实施方案提供的药物组合物中含有最多以重量计5％的游离白蛋白，且与含有未包覆难溶性药物如多西他赛的游离的白蛋白相比，所述药物组合物避免了因白蛋白引起过敏反应。
在另一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有未包覆难溶性药物如多西他赛的游离的白蛋白。
在一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有聚氧乙基化蓖麻油。在一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有吐温。在一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有吐温和聚氧乙基化蓖麻油。
在另一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有稳定剂，所述稳定剂为螯合剂，所述螯合剂优选柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇或以上任意混合物，且与有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述药物组合物保持良好的稳定性。
在另一些实施方案中，所述药物组合物中基本不含有稳定剂，所述稳定剂选自焦磷酸钠或葡萄糖酸钠，且与有稳定剂的组合物的稳定性相比，所述药物组合物保持良好的稳定性。
另一方面，本公开药物组合物中基本不含有氨基酸，且与有氨基酸的组合物相比，所述药物组合物保持良好的稳定性。
一些实施方案提供的药物组合物中难溶性药物为无水多西他赛，且与其他形式多西他赛如水和多西他赛相比，所述药物组合物具有良好稳定性。
在一些实施方案中，所述药物组合物中用于制备组合物的多西他赛在被掺入之前以无水形式存在。
在一些实施方案中，所述药物组合物其包括a)包含多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，所述多西他赛在被掺入之前以无水形式存在。
在一些实施方案中，所述药物组合物其包括a)包含多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，所述多西他赛包覆于白蛋白中。在一些实施方案中，所述药物组合物其包括a)包含多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，所述多西他赛包覆于白蛋白中，所述颗粒平均粒径不大于1000nm。
在一些实施方案中，所述药物组合物其包括a)包含多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，其中白蛋白和难溶性药物的重量比选自18:1或更低，所述多西他赛包覆于白蛋白中，所述颗粒平均粒径不大于1000nm。
在一些实施方案中，所述药物组合物其包括a)包含多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，其中白蛋白和难溶性药物的重量比选自18:1或更低，所述多西他赛包覆于白蛋白中，所述颗粒平均粒径不大于1000nm，且基本不含有聚氧乙基化蓖麻油和吐温。
在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物如多西他赛与泊洛沙姆的重量比选自20:1～1:20，包括20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20或任意两数之间的值。
在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物如多西他赛与泊洛沙姆的重量比为20:1～1:1。在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物如多西他赛与泊洛沙姆的重量比为20:1。在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物如多西他赛与泊洛沙姆的重量比为10:1。
另一方面，在一些实施方案中，本公开所述药物组合物为液体制剂。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物选自液体混悬液。在一些实施方案中，本公开所述药物组合物为液体混悬注射液。
在一些实施方案中，所述药物组合物为冻干组合物。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少1mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少2mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少4mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少6mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少8mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少10mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少12mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。一些实施方案中所述药物组合物可以被重建为具有至少15mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。
在一些实施方案中，重建或复溶液体介质选自生理盐水、注射用水、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。
另一方面，本公开还提供一种冻干组合物，其由前述药物组合物冷冻干燥得到，或前述冻干组合物经液体介质重建或复溶后可得到，其中重建或复溶使用的液体介质选自生理盐水、注射用水、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。
本公开还提供一种制备前述药物组合物的方法，包括使得难溶性药物如多西他赛、白蛋白和泊洛沙姆接触以提供需要粒径的步骤。在一些实施方案中，所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。
另一方面，在一些实施方案中，制备前述药物组合物的方法包括将难溶性药物如多西他赛溶于有机溶剂中和将白蛋白和泊洛沙姆溶于水中的步骤。在一些实施方案中，制备前述药物组合物的方法还包括将难溶性药物如多西他赛溶液与含有白蛋白和泊洛沙姆的水溶液混合的步骤。在一些实施方案中，制备前述药物组合物的方法还包括将难溶性药物如多西他赛溶液与含有白蛋白和泊洛沙姆的水溶液混合后均质的步骤。进一步地，制备前述药物组合物的方法还包括去除溶剂或冻干等步骤。
在一些实施方案中，制备前述药物组合物的方法包括：a)将难溶性药物如多西他赛溶于有机溶剂中和将白蛋白和泊洛沙姆溶于水中；b)难溶性药物如多西他赛溶液与含有白蛋白和泊洛沙姆的水溶液混合；c)均质；d)去除有机溶剂。
在一些实施方案中，去除有机溶剂的方式包括但不限于薄膜蒸发或切向流透析。
在一些实施方案中，薄膜蒸发即将均质样品以一定流速注入薄膜蒸发器中，以一定蒸发温度蒸发有机溶剂。
在一些实施方案中，切向流透析是以切向流膜包(如Sartorius Stedim Lab公司设备)对均质样品进行超滤浓缩去除有机溶剂。
在非限制性实施例中，本公开所选用活性成分颗粒粒径可用筛检法测量，最好(但不是必须)小于100μm。如果活性成分原料药颗粒粒径大于100μm，那么最好用常规的研磨方法如空气喷射磨或破碎磨将其粒径减小至以下100μm以下。
然后，可以把所选用活性成分原料药加入对它基本上不溶解的液体介质(2)中，如水，形成初混物。活性成分在液体介质中(2)的浓度为0.1至60％(W/W)，优选5至30％(W/W)，可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％(W/W)或任意两数之间的值。最好表面稳定剂存在于初混物中，但非必须如此。初混物混悬液的表观粘度最好小于2000厘泊。
初混物可以直接用机械手段将其平均粒径在分散相中减小至2000nm以下。当用球磨机研磨时最好直接应用初混物。另一种方法，将活性成分和任意的表面稳定剂，用适当的方法分散在液体介质中，如用辊筒式磨或Cowles型混合器，直到形成，肉眼观察不到大团块的均匀的分散体系为止。如果用循环式介质磨研磨时最好将初混物经过此预磨分散步骤。
用于减小活性成分颗粒粒径惯用的机械手段可以采用分散磨形适宜的分散磨包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨、介质磨(如砂磨机和球磨机)。
用于研磨颗粒步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或颗粒状，其平均粒径小于约3mm，更好的小于约1mm。这种介质具有较短的加工时间和对研磨设备的磨损较轻，同时能提供本公开的颗粒。研磨介质的原料选择并不重要。如氧化锆，以镁稳定的95％ZrO、硅酸锆、玻璃研磨介质能提供在制备药用络合物所允许的杂质含量范围内的颗粒。再者，其它介质如不锈钢、二氧化钛、氧化铝也能应用。优选介质的比重要大于2.5g/cm3。
研磨的时间变化很大，主要取决于特定的机械方法和加工条件。对于球磨机，加工时间可以需要1天或更长。另一方面，用高剪切介质磨小于一天的加工时间(保留时间从一分钟至几个小时)已提供了期望的结果。
另一方面，本公开还提供一种前述药物组合物或冻干组合物在制备用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌的药物中的用途。
本公开所述“平均粒径”(Z-average Size)例如“平均粒径小于1000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。所述“平均粒径”可通过本领域技术人员熟知的常规粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。
本公开多分散系数“PDI”(Polydispersity Index)体现了粒子粒径均一程度，是粒径表征的一个重要指数。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本公开所述“基本不含有”，例如药物组合物中基本不含有柠檬酸，是指不添加柠檬酸。需要说明的是，只要确定如药物组合物稳定性不是由于添加的柠檬酸而引起的即可。
本公开所有物质的含量百分比(％)均指重量体积比，本公开所述的“重量体积比”是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g)，即g/100mL。
本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
以下实施例中纳米颗粒注射剂粒度的检测方法参照中国药典2015年版四部通则0982第三法。
马尔文纳米粒度电位仪Zetasizer Nano ZS，分散介质：纯化水；稀释倍数：稀释至罂粟碱浓度为0.1mg/ml；测试温度：25℃；吸收率：0.01；折光率1.59；平衡时间：120s；测试位置：最佳位置。
实施例1：
制备方法
a)称量处方量多西他赛，加入处方量无水乙醇，加热搅拌至完全溶解，再加入处方量叔丁醇，混匀后降至室温，作为有机相；
b)量取处方量人血白蛋白、泊洛沙姆188，用注射用水定容至2000mL，搅拌均匀，冰水浴降温保存，备用；
c)用蠕动泵将有机相缓慢注入水相混合，高压均质；
d)薄膜蒸发或切向透析去除溶剂；
e)按-40℃～5℃预冻，-20℃～10℃一次升华干燥，1℃～40℃二次升华干燥程序冷冻干燥；
f)用粒径测定仪进行测定样品粒径
实施例2：
按照实施例1方法制备上述处方量多西他赛/白蛋白组合物，同时用粒径测定仪进行测定样品粒径。
实施例3：安全性试验
3.1实验目的：观察ICR小鼠静脉注射给予不同制剂后十四天的毒性反应
3.2实验动物信息：小鼠，种属ICR，SPF级，年龄约6-8周，体重约25-35g
3.3给药设计
注：a：每次给药间隔2小时；b市售的
3.4检测指标
除动物到达机构和处置当天外，实验过程中所有动物每天至少进行2次(上、下午各1次)笼边观察。观察内容包括但不限于发病、死亡、损伤和供食供水情况。每日观察动物有无濒死或死亡。
3.5实验结果
由以上结果可见，市售的多西他赛普通注射液在100mg/kg的给药剂量，即可造成6只动物死亡，而样品1和样品2在高达560mg/kg的给药剂量时，才会造成6只动物死亡，由此可见样品1和样品2的急性毒性远低于市售的多西他赛注射液。
实施例4：
注：DSPC二硬脂酰磷脂酰胆碱
按照实施例1方法制备上述处方量多西他赛/白蛋白组合物，同时用粒径测定仪进行测定样品粒径。
从以上实验结果可见，采用水溶性的吐温20作为表面活性剂，样品粒径大于200nm，无法满足生产时过滤除菌的要求；采用脂溶性的DSPC作为表面活性剂，则样品PDI大于0.3，样品粒径分布呈现多峰的现象，样品不稳定。
实施例5：
制备方法
a)称量处方量多西他赛，加入处方量三氯甲烷，搅拌至完全溶解，再加入处方量无水乙醇，混匀后降至室温，作为有机相；
b)量取处方量人血白蛋白、泊洛沙姆188，用注射用水定容至2000mL，搅拌均匀，冰水浴降温保存，备用；
c)用蠕动泵将有机相缓慢注入水相混合，高压均质；
d)薄膜蒸发或切向透析去除溶剂；
e)用粒径测定仪进行测定样品粒径。
由样品10、样品11的数据可见，加入柠檬酸/柠檬酸钠后，可以有效降低样品的平均粒径。将样品1、样品10、样品11置于室温下放置24h，样品1无沉淀，样品10和样品11出现明显的白色沉淀，表明样品1在室温下较稳定，而样品10和样品11在室温下的稳定性欠佳。
Claims (16)
1.一种药物组合物，其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，其中难溶性药物包覆于白蛋白中，白蛋白和难溶性药物的重量比选自18:1或更低，难溶性药物与泊洛沙姆的重量比选自20:1～1:1，所述难溶性药物为多西他赛，所述颗粒平均粒径不大于300nm，且基本不含有聚氧乙基化蓖麻油和吐温。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中白蛋白和难溶性药物的重量比选自10:1、9:1、8:1、1:1或0.9:1。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述难溶性药物与泊洛沙姆的重量比选自20:1或10:1。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述白蛋白选自人血清白蛋白。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中含有最多以重量计5％的游离白蛋白。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中基本不含有未包覆难溶性药物的游离的白蛋白。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中基本不含有稳定剂，所述稳定剂选自柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇、焦磷酸钠、葡萄糖酸钠或以上任意混合物。
8.如权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其为至少1mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其为至少15mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。
10.如权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其为冻干组合物。
11.如权利要求1-10任一项所述的药组合物，其可以被重建为具有至少1mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。
12.如权利要求11所述的药组合物，其可以被重建为具有至少15mg/ml浓度的难溶性药物的液体混悬液。
13.一种冻干组合物，其由权利要求1-9任一项所述的药物组合物冷冻干燥得到，或权利要求10所述冻干组合物经液体介质重建或复溶后可得到，其中重建或复溶使用的液体介质选自生理盐水、注射用水、乙醇、叔丁醇、乙二醇、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。
14.一种制备权利要求1-12任一项所述的药物组合物或权利要求13所述的冻干组合物的方法，包括使得难溶性药物、白蛋白和泊洛沙姆接触以提供需要粒径的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中包括将难溶性药物溶液与含有白蛋白和泊洛沙姆的水溶液混合的步骤。
16.权利要求1-12任一项所述的药物组合物或权利要求13所述的冻干组合物在制备用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌的药物中的用途。
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