CN109700760A - 一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法,该白桦脂酸纳米混悬剂主要由白桦脂酸和稳定剂制成,所述稳定剂包括泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂。相较于现有技术中的白桦脂酸自组装纳米粒或白桦脂酸纳米乳等,本发明所得白桦脂酸纳米混悬剂,辅料用量少,显著增加药物饱和溶解度和溶出速率,有利于抑制粒子聚集,具有长期物理稳定性,无有机溶剂加入,融合绿色环保理念首创一种绿色无毒且载药量高的纳米制剂。体内药动学研究显示Cmax和AUC0–t有显著提高,并且呈现出粒径越小,AUC越大,生物利用度越高的趋势,160nm左右粒径白桦脂酸纳米混悬剂AUC最高,生物利用度显著提高,非常有利于这一具有多种生物活性的天然产物作为药物进一步走向临床。
Description
技术领域
本发明属于白桦脂酸制剂技术领域,具体涉及一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
白桦脂酸(C30H48O3,Betulinic acid)是一种五环三萜酸,主要是从白桦树皮中提取。其化学结构式如下:
近年来的研究表明,BA作为一种天然化合物,在抗肿瘤方面有突出的表现。白桦脂酸对20多种不同的肿瘤细胞在一定程度上都有抑制作用,并且通过多种机制诱导细胞死亡,例如:诱导细胞调亡、抑制血管生成、阻碍细胞周期、抑制入侵和迁移、逆转多药耐药、免疫调节、自噬等。其次,白桦脂酸还能够通过破坏肿瘤细胞线粒体,间接抑制ATP依赖型P-gp外排泵,抑制P-gp对于抗肿瘤药物外排;不仅如此,白桦脂酸在诱导肿瘤凋亡的同时,对正常细胞不显示细胞毒性。
白桦脂酸也存在一定的缺陷,如水溶性差,在水中溶解度仅有21μg/mL,生物利用度低,靶向性较差,限制了其临床应用。
目前已有的白桦脂酸制剂有:白桦脂酸缓释片,但由于白桦脂酸本身水溶性差,制备成缓释片其释放速率极大减小,将直接影响其生物利用度;白桦脂酸脂质体,由于加入PEG附着在药物表面,极大程度避免了免疫系统对脂质体的识别,靶向作用差,包封率低;白桦脂酸纳米乳,由于油相溶剂是聚氧乙烯蓖麻油,显著增加心肾毒性和神经毒性,降低了用药安全性。
发明内容
发明目的:针对上述技术问题,本发明提供了一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法。
技术方案:为了达到上述发明目的,本发明所采用的技术方案如下:
一种白桦脂酸纳米混悬剂主要由白桦脂酸和稳定剂制成,所述稳定剂包括泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂。
所述泊洛沙姆188(P188)作为聚合物型稳定剂,蛋黄卵磷脂作为离子型稳定剂,所述白桦脂酸纳米混悬剂可以是溶液,也可以为冻干粉。
作为优选,所述白桦脂酸与稳定剂的质量比为1:0.05~1:0.2,优选1:0.1-1:0.2,泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1:1~1:3,优选1:1-1:2。
进一步优选,所述白桦脂酸、泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1:0.05:0.1。此时,粒径、多分散系数(PDI)和稳定性最优,所得纳米混悬剂效果最佳。
所述的白桦脂酸纳米混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂加入去离子水中,形成混合稳定剂水溶液;
(2)称取白桦脂酸,加入到上述混合稳定剂水溶液中;
(3)将步骤(2)所得溶液超声得初悬液;
(4)将上述初悬液研磨,制得白桦脂酸纳米混悬剂。
作为优选:
步骤(2)中每加40mg白桦脂酸,步骤(1)中去离子水用量为15-25mL,优选20ml;
步骤(1)和(2)中均采用磁力搅拌的方式进行混匀,其转速均为500-700rpm,优选600rpm,磁力搅拌时间均为25-35min,优选30min。
步骤(3)中采用超生细胞破碎仪进行超声,超声时间为4-6min,优选5min。
步骤(4)中采用介质研磨机进行研磨,研磨转速为1500~3500rpm,研磨时间为60~150min,优选研磨转速为1500~3000rpm,研磨时间为80~150min,更优选研磨转速为3000rpm,研磨时间为120min。
所得白桦脂酸纳米混悬剂的平均粒径为160-1000nm。
所述白桦脂酸纳米混悬剂,可以采用真空冷冻干燥制成冻干粉,优选采用以下条件:
冷冻保护剂采用浓度以质量体积比计为5%的甘露醇,预冻温度为-80℃,预冻时间12h,冷冻干燥温度为-30℃时维持10h,-10℃时维持5h,0℃维持2h,25℃维持2h。
本发明中加入5%甘露醇作为冻干保护剂时,白桦脂酸纳米混悬剂冻干粉的RDI均小于110%,表明其冻干前后的粒径无显著差异。
本发明所得纳米混悬剂冻干粉中白桦脂酸、泊洛沙姆188(P188)和蛋黄卵磷脂以无定型状态存在。
本发明所得白桦脂酸纳米混悬剂在稀释不同倍数后,均较稳定,粒径、多分散系数(PDI)变化不大。在透射电镜下粒子多呈棒状或块状,大小分布较均匀,粒子之间无粘连和聚集现象。其中160nm左右粒径白桦脂酸纳米混悬剂稳定性最好。
本发明所得白桦脂酸纳米混悬剂在体外溶出度实验中在不同pH值缓冲液中溶出溶出速率均有所提高,随着粒径减小,溶出度明显提高,160nm左右粒径白桦脂酸纳米混悬剂溶出速度最快,溶出率最高。
本发明所得纳米混悬剂药物粒子的粒径小于950nm,与普通纳米混悬剂相比具有的优势:粒径在1000nm左右的大尺寸纳米颗粒被认为不适合进一步的纳米制剂开发,其不具备纳米制剂的优势,溶出速率过慢,快速聚集于网状内皮系统,易被单核巨噬细胞系统清除。粒径太小(<100nm),其溶出速率过快,体内行为类似于溶液,导致在体内清除速率过快,约200nm粒径的纳米粒子,与原料药相比溶解度及溶出速率显著提高。
技术效果:相较于现有技术中的白桦脂酸脂质体或白桦脂酸纳米乳等,本发明所得白桦脂酸纳米混悬剂,辅料用量少,显著增加药物饱和溶解度和溶出速率,有利于抑制粒子聚集,具有长期物理稳定性,无有机溶剂加入,融合绿色环保理念首创一种绿色无毒且载药量高的纳米制剂。体内药动学研究显示Cmax和AUC0–t有显著提高,并且呈现出粒径越小,AUC越大,生物利用度越高的趋势,160nm左右粒径白桦脂酸纳米混悬剂AUC最高,生物利用度显著提高,非常有利于这一具有多种生物活性的天然产物作为药物进一步走向临床。
附图说明
图1是不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂稀释后粒径分布图;
图2是白桦脂酸纳米混悬剂的透射电镜图;
图3是白桦脂酸原料药和白桦脂酸纳米混悬液的冷冻干燥粉末溶出曲线图;
图4是白桦脂酸原料药和不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂的血药浓度图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,以便全面解本发明。
实施例1
称量2mg泊洛沙姆188(P188)或2mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,1500rpm研磨95min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为946±105.9nm,多分散系数(PDI)为0.51±0.13。
实施例2
称量4mg泊洛沙姆188(P188)或4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,1500rpm研磨95min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为918±39.7nm,多分散系数(PDI)为0.31±0.17。
实施例3
称量3mg泊洛沙姆188(P188)和3mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,1500rpm研磨95min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为909±22.8nm,多分散系数(PDI)为0.27±0.05。
实施例4
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,1500rpm研磨95min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为880±15.8nm,多分散系数(PDI)为0.27±0.11。
实施例5
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,1700rpm研磨100min,即得白桦脂酸纳米混悬剂1。测得粒径为722.9±73.7nm,多分散系数(PDI)为0.21±0.07。
实施例6
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,2500rpm研磨100min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为260±8.9nm,多分散系数(PDI)为0.31±0.27。
实施例7
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,2500rpm研磨80min,即得白桦脂酸纳米混悬剂2。测得粒径为406.5±17.1nm,多分散系数(PDI)为0.23±0.09。
实施例8
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,2500rpm研磨150min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为289.9±18.7nm,多分散系数(PDI)为0.33±0.11。
实施例9
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,3500rpm研磨110min,即得白桦脂酸纳米混悬剂。测得粒径为220±4.3nm,多分散系数(PDI)为0.26±0.17。
实施例10
称量2mg泊洛沙姆188(P188)和4mg蛋黄卵磷脂加入20ml去离子水中,600rpm磁力搅拌30min,使稳定剂在水中充分饱和;称取40mg白桦脂酸加入到稳定剂水溶液中,600rpm磁力搅拌30min;将上述液体置于超生细胞破碎仪超声5min,得到粗混悬剂;将上述粗混悬剂进行介质研磨,3000rpm研磨120min,即得白桦脂酸纳米混悬剂3。测得粒径为161.2±1.9nm,多分散系数(PDI)为0.20±0.04。
实施例11不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂冻干
分别称取5%(w/v,g/mL)甘露醇加入到6mL三种不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂中,混匀后,分装于西林瓶中,每个制剂平行三份,每份2mL。放置于-80℃冰箱内预冻12小时,后迅速取出置于冷冻干燥机中进行真空干燥,设置冻干程序(-20℃8小时,-4℃4小时,0℃6小时,25℃6小时)进行冷冻干燥,24小时后即得白桦脂酸纳米混悬剂冻干粉末。将纳米混悬剂冻干样品加去离子水2mL复溶,测粒径、PDI及电位。
再分散性(Redispersibility index,RDI)是用来评价冻干粉分散程度的一个指标,用公式表示:
RDI=(D/D0)×100%
其中D:冻干后测得的粒径;D0:冻干前测得的粒径。
表1不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂初始和冻干后粒径、PDI和Zeta电位(n=3)
由表1可知三种不同粒径白桦脂酸纳米混悬剂粒径分别为161.2±1.9nm,406.5±17.1nm,722.9±73.7nm,PDI均小于0.3,Zeta电位均小于-20mV,冻干后再分散系数(RDI)均小于110%,冻干前后的粒径无明显差异,且PDI及电位也变化不大。
实验例1白桦脂酸纳米混悬剂稀释稳定性
称量160nm左右白桦脂酸纳米混悬剂(160nm BA-NS,实施例10所得)冻干粉复溶至2mg/mL,分别稀释5倍、10倍、50倍、100倍测粒径、粒径分布和Zeta电位;称量400nm白桦脂酸纳米混悬剂(400nm BA-NS)冻干粉复溶至2mg/mL,分别稀释5倍、10倍、50倍、100倍测粒径、粒径分布和Zeta电位;称量700nm白桦脂酸纳米混悬剂(700nm BA-NS)冻干粉复溶至2mg/mL,分别稀释5倍、10倍、50倍、100倍测粒径、粒径分布和Zeta电位。
实验例2白桦脂酸纳米混悬剂体外溶出度研究
取适量样品(相当于白桦脂酸9mg)按照溶出度测定法(中国药典2015版)以200mL水为溶出介质,转速为100r/min,经5,10,15,30,45,60,90,120min时,取溶液1mL(同时补加1mL溶出介质),0.22μm滤膜过滤,取续滤液作为供试品溶液,采用紫外分光光度法,在210nm波长处分别测定吸光度,计算溶出量,其溶出曲线图3,表明纳米混悬剂能显著提高白桦脂酸的溶出速度和程度,随着粒径的减小,溶出度有显著提高,其中160nm左右白桦脂酸纳米混悬剂(实施例10所得)溶出度最高。
实验例3白桦脂酸纳米混悬剂体内药动学研究
取SD大鼠30只,体重为200g±20g,随机分成5组,每组6只,给药前禁食12小时,自由饮用生理盐水。给药前称重标号,分别按照100mg/kg的剂量口服白桦脂酸原料药、白桦脂酸物理混合物、实施例5白桦脂酸纳米混悬剂1、实施例7白桦脂酸纳米混悬剂2和实施例10白桦脂酸纳米混悬剂3,分别于给药后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24h后眼眶取血0.3mL,并置于肝素钠浸润干燥后的离心管中,将血液以3000rpm离心10min取上层血浆。用移液枪精密吸取血浆样品100μL,加入内标甘草次酸溶液10μl混合1min后,用1mL乙酸乙酯涡旋提取10min,14000r/min离心5min,取上清液800μL用氮气吹干,残留物加入100μL初始流动相复溶涡旋10min,14000r/min离心5min,取上清液80μL,用LC-MS/MS进行测定。记录各个时间点样品峰与内标峰的面积As、Ai,以R=As/Ai代入标准曲线方程计算测定浓度。通过计算,白桦脂酸原料药及白桦脂酸口服纳米混悬剂药时曲线图如图4,计算的药物动力学参数如表2。白桦脂酸纳米混悬剂1、白桦脂酸混悬剂3和白桦脂酸纳米混悬剂5的AUC分别是白桦脂酸原料药的6.02倍、4.28倍和3.75倍,可以看出白桦脂酸纳米混悬剂能够显著增加白桦脂酸口服生物利用度,其中160nm左右粒径的白桦脂酸纳米混悬剂(实施例10所得)AUC提高最多,并且随着粒径的减小生物利用度显著提高。
表2白桦脂酸及其口服纳米混悬剂药物动力学参数表
Claims (9)
1.一种白桦脂酸纳米混悬剂,其特征在于,主要由白桦脂酸和稳定剂制成,所述稳定剂包括泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂。
2.根据权利要求1所述的白桦脂酸纳米混悬剂,其特征在于,所述白桦脂酸与稳定剂的质量比为1:0.05~1:0.2,泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1:1~1:3。
3.根据权利要求1所述白桦脂酸纳米混悬剂,其特征在于,所述白桦脂酸、泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1:0.05:0.1。
4.权利要求1所述的白桦脂酸纳米混悬剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)称取泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂加入去离子水中,形成混合稳定剂水溶液;
(2)称取白桦脂酸,加入到上述混合稳定剂水溶液中;
(3)将步骤(2)所得溶液超声得初悬液;
(4)将上述初悬液研磨,制得白桦脂酸纳米混悬剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中每加40mg白桦脂酸,步骤(1)中去离子水用量为15-25mL。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)和(2)中均采用磁力搅拌的方式进行混匀,其转速均为500-700rpm,磁力搅拌时间均为25-35min。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中采用超生细胞破碎仪进行超声,超声时间为4-6min。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中采用介质研磨机进行研磨,研磨转速为1500~3500rpm,研磨时间为60~150min。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所得白桦脂酸纳米混悬剂的平均粒径为160-1000nm。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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