CN103371972A - 一种穿心莲内酯混悬剂及其制备方法与医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可以显著改善口服生物利用度和肌肉或皮下注射后可达到缓释的穿心莲内酯混悬剂，以及制备该混悬剂的方法和医疗用途。所述制剂，包括一般意义上的混悬液和干混悬剂，可以用于口服和皮下或者肌肉注射。本发明的特点在于原料经过处理，得到微米或纳米颗粒，并添加一定辅料，增加其生物利用度并使制剂稳定。整个制备工艺简单可控，可实现工业化生产。本发明制备得到的制剂，相对于普通原料制备的制剂而言，口服使用时可以显著改善生物利用度；皮下或者肌肉注射后，可达到缓释效果。

Description

一种穿心莲内酯混悬剂及其制备方法与医药用途

技术领域

本发明涉及到难溶性天然产物的制剂，具体的涉及穿心莲内酯混悬剂及其制备方法与医药用途。

背景技术

穿心莲内酯(Andrographolide)是从爵床科植物穿心莲(Andrographis Paniculata(Burm.f)Ness)的全草或叶中提取的一种二萜内酯类化合物，结构式如下：

穿心莲内酯为天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。本品为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。但目前应用于临床的穿心莲内酯片剂、胶囊等普通制剂均普遍存在口服生物利用度低的问题(不足3％)。为此，开展了大量的研究针对穿心莲内酯进行化学结构修饰，通过引入亲水基团以改善水溶性，并制成注射液，如临床应用的穿琥宁、炎琥宁、莲必治、喜炎平等。但这些品种在临床应用上普遍存在肾毒性，以及过敏反应、致血小板和白细胞减少等不良反应，用药安全性和顺应性较低，且在有效性上均不及母体化合物穿心莲内酯。近年来，也有研究提出将其制成纳米乳剂，但是由于受溶解度的限制，其载药量极低，不超过1％，大大限制了其临床使用。

将穿心莲内酯制成混悬剂，供临床口服或者注射使用，目前尚没有相关文献报道。

发明内容

为了解决以上问题，本发明研究了一种将穿心莲内酯制备成混悬剂的方法，制剂通过纳米化及微米化，并加入辅料，可制成混悬剂、干混悬剂或者冻干粉，可用于口服或注射给药。混悬剂解决了难溶药物给药的问题，所用辅料少，载药量大，并且可以显著地改善生物利用度，减少了用药次数。用提取方法制备得到或是现在市场上购买获得的穿心莲内酯颗粒比较大，若直接用于制备混悬剂，获得的药物稳定性差，若是用于注射给药，混悬剂不均一，大颗粒易堵针头，且容易刺激机体，不易制成稳定且易被人们接受的制剂。本发明主要运用了将穿心莲内酯纳米化或者微米化，主要是有效增加其表面积，提高其生物利用度，另外，将穿心莲内酯微米化或者纳米化后，可以使穿心莲内酯的混悬剂颗粒均匀，制备得到的制剂，稳定性更加良好，用于皮下和肌肉注射时，保证通针性，并且减小对机体的刺激，增强顺应性。另外，制剂中同时添加一些辅料，增加其生物利用度的同时并加强其稳定性，充分保证了临床用药的有效和安全。

本发明公开了一种可以显著改善口服生物利用度和肌肉或皮下注射后可达到缓释的穿心莲内酯混悬剂，以及制备该混悬剂的方法和医疗用途。所述制剂，包括一般意义上的混悬液和干混悬剂，可以用于口服和皮下或者肌肉注射。本发明的特点在于将原料经过处理，得到微米或纳米颗粒，并添加一定辅料，增加其生物利用度并使制剂稳定。整个制备工艺简单可控，可实现工业化生产。本发明制备得到的制剂，相对于普通原料而言，口服使用时可以显著改善生物利用度，实验数据表明，其中一个试验例可以将其生物利用度提高13倍；皮下或者肌肉注射后，可达到缓释效果，其中一个试施例表明其缓释时间达14天。

本发明提供的其中一种穿心莲内酯混悬剂，为普通意义上的混悬液，由穿心莲内酯微粒和水和至少一种辅料组成。

本发明提供的另一种穿心莲内酯干混悬剂，由穿心莲内酯和至少一种辅料组成，临用时加水振摇即可分散成混悬液。

所述至少一种辅料，选自稳定剂、矫味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂等，主要起增溶、助悬、分散、渗透压调节及矫味等作用。所述的稳定剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：氯化钠、葡萄糖、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、豆磷脂、卵磷脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠、西黄蓍胶、槐豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶、超微粒无水二氧化硅、硅酸铝镁、皂土、羧甲基淀粉钠、硫酸软骨素钠、淀粉酸磷酸钠、干酪素、干酪素钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、聚羧乙烯、聚丙烯酸钠、聚磷酸钠、甘氨酸、山梨醇、甘露醇、甘油、甘露醇、偏磷酸钠、葡萄糖酸钠、植酸、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、山梨酸、山梨酸钾等；所述的矫味剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆、甜菊苷、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦等；所述的芳香剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：天然香料和人造香料等；胶浆剂为下列物质中的一种或是几种的组合物：海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；泡腾剂包括枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠的混合物等。

本发明所述的穿心莲内酯的平均粒径选自小于100微米、小于50微米、小于5微米、小于1微米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米。

本发明所提供的混悬剂中，穿心莲内酯的含量为0.01％至99.9％。

本发明所提供的混悬剂中，穿心莲内酯可以为全部结晶、部分结晶、全部无定形或晶体相与无定形相的混合物。

本发明中的第一种穿心莲内酯混悬剂可以采用常规方法制备，例如湿法研磨法、干法研磨法、高压均质法、微射流法、反溶剂沉淀法以及它们的组合。

湿法研磨法步骤为：将穿心莲内酯与水和辅料按照一定比例混合，置研钵中研磨，搅拌，得到穿心莲内酯混悬剂。或者将其放置于研磨机中进行研磨，得到穿心莲内酯混悬剂。

干法研磨法步骤为：将穿心莲内酯置研钵中或者干法研磨机器中，添加一定量的辅料，加入研磨球，进行粉碎，制备得到微粒，加入一定量水进行混合，得到穿心莲内酯混悬剂。

高压均质法步骤为：将穿心莲内酯直接分散在水中，并加入辅料进行混合，搅拌，然后高压均质机进行均质，得到穿心莲内酯混悬剂。

微射流法步骤为：将穿心莲内酯分散在水中，加入一定量水和辅料进行混合，加入微射流对撞机中，或是微射流高压均质机中，超微化处理，得到穿心莲内酯混悬剂。

反溶剂沉淀法步骤为：将穿心莲内酯分散在有机溶剂中，可加热超声，至穿心莲内酯完全溶解后，加入一定量水，使穿心莲内酯析出，得到穿心莲内酯混悬剂，喷雾干燥，获得穿心莲内酯微粉，加入一定量水和稳定剂进行混合，得到穿心莲内酯混悬剂。

本发明中的第二种穿心莲内酯混悬剂为干混悬剂，制法包括湿法制粒法，湿法直接制备法、喷雾干燥法和冻干法。

湿法制粒法：将穿心莲内酯和辅料混合均匀，制成软材，过筛制粒，干燥、整粒，即得。

直接制备法：将穿心莲内酯合辅料混合均匀，过筛，混合均匀，分装，即得。

喷雾干燥法：将穿心莲内酯粉末分散于含辅料的水溶液中，制成粗分散体系。经过高压均质循环(120Mbar)后，与适量辅料水溶液混合，喷雾干燥即得。

冻干法：将穿心莲内酯用无水乙醇稍加热溶解后，注入到含有表面活性剂的水溶液中，蒸去乙醇，加蒸馏水得到穿心莲内酯混悬剂。而后冻干，获得穿心莲内酯混悬剂冻干粉。

本发明的混悬剂可以用于抗菌，抗炎，抗病毒及抗肿瘤等。

附图说明

图1穿心莲内酯混悬剂、原料SD大鼠口服血浆药时曲线；

图2穿心莲内酯注射液SD大鼠静脉注射血浆药时曲线；

图3穿心莲内酯混悬剂SD大鼠肌肉注射血浆药时曲线；

具体实施方式

以下实施例和试验例，不以任何方式限制本发明，本发明的宗旨和范围不限于这些实施例中所描述的具体条件或细节，而是由权利要求保护范围限定。

实施例1-20为穿心莲内酯混悬剂的制备，具体步骤如下。

实施例1：研钵研磨制备，按照表1处方进行配置，称取处方量穿心莲内酯，置研钵中，按照处方中各组分顺序，依次加入表中各辅料，各研磨5min，最后加入蒸馏水，共制得10ml，一起研磨10min，得到各处方量穿心莲内酯混悬剂。

表1穿心莲内酯混悬剂处方

说明：——表示不添加。

实施例2-4：湿法研磨制备

实施例2：称取穿心莲内酯10g，加蒸馏水100ml，置湿法研磨机(Mini-Easy纳米研磨设备)中，加入吐温80 0.3g，甘油0.5g，羧甲基纤维钠溶液0.5g，循环研磨1h，得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例3：称取穿心莲内酯10g，加蒸馏水50ml，置湿法研磨机(Mini-Easy纳米研磨设备)中，加入吐温20 0.3g，甘油0.5g，羧甲基纤维钠溶液0.2g，循环研磨1h，得到穿心莲内酯混悬剂。

实施4：称取穿心莲内酯100g，加蒸馏水1000ml，置湿法研磨机(DYNO-MILL NPM纳米性能珠磨机)中，加入泊洛沙姆188 3g，甘露醇5g，羧甲基纤维钠溶液5g，循环研磨2h，得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例5-8：干法研磨制备

实施例5：称取穿心莲内酯50g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，球量体积比为2∶1，选用氧化锆球和氧化锆内衬，氧化锆球直径为8～12mm，进行疲劳式冲击粉碎6h，加工后过筛，制备得到穿心莲内酯微粒；取上述穿心莲内酯微粒10g，加入PEG60000.5g，阿司帕坦2.0g，继续粉碎1h，加入蒸馏水100ml，制备得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例6：取实施例5穿心莲内酯微粒10g，加入PEG4000 0.5g，蔗糖2.0g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，继续粉碎1h，加入蒸馏水100ml，制备得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例7：取实施例5穿心莲内酯微粒10g，加入泊洛沙姆0.5g，甜菊苷2.0g，置CJM-SY-B型干法研磨机器中，继续粉碎1h，加入蒸馏水100ml，制备得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例8：取实施例5穿心莲内酯微粒10g，加入0.5％羧甲基纤维素钠水溶液100ml，甘油0.5ml，吐温80 0.5ml，混合均匀，研磨，分装，加热灭菌，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例9-12：高压均质法制备

实施例9：称取穿心莲内酯10g，加入注射用水100ml，加入卵磷脂0.5g，用搅拌器搅拌，高速剪切，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环3次进行均质，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例10：取上述穿心莲内酯微粒10g，加入0.5％羧甲基纤维素钠水溶液100ml，甘油0.5ml，吐温80 0.5ml，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环3次进行均质，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例11：取上述穿心莲内酯微粒10g，加入0.5％羧乙基纤维素钠水溶液200ml，山梨醇1.0ml，司盘20 1.0ml，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环5次进行均质，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例12：取上述穿心莲内酯微粒10g，加入0.5％海藻酸钠水溶液200ml，山梨醇1.0ml，PEG 400 2.0ml，在120Mpa压力下在NS1001L型高压均质机循环5次进行均质，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例13-14：微射流法制备

实施例13：称取穿心莲内酯10g，加入0.5％羧甲基纤维素钠水溶液100ml，甘油0.5ml，吐温80 0.5ml，蔗糖2.0g，用搅拌器搅拌形成混悬剂，加入Nano DB型超高压微射流对撞机中，微化处理，制备得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例14：称取穿心莲内酯10g，加入0.5％羧甲基纤维素钠水溶液100ml，甘油0.5ml，泊洛沙姆188 0.5g，用搅拌器搅拌形成混悬剂，加入Nano DB型超高压微射流对撞机中，微化处理，制备得到穿心莲内酯混悬剂。

实施例1 5-20：反溶剂沉淀法制备

实施例15：称取穿心莲内酯10g，加入二甲基甲酰胺100ml，加热溶解，缓慢加入到5000ml蒸馏水中，加入过程中蒸馏水一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为1000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到穿心莲内酯颗粒，取上述颗粒1g，加入0.5％羧甲基纤维素钠水溶液10ml，甘油0.05ml，吐温80 0.05ml，研磨，混合均匀，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例16：取实施例15中制备得到的穿心莲内酯颗粒1g，加入0.9％氯化钠注射液10ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例17：称取穿心莲内酯10g，加入丙酮100ml，加热溶解，加入到5000ml蒸馏水中，一边缓慢加入，蒸馏水一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到穿心莲内酯微粒，取上述颗粒1g，加入0.5％羧乙基纤维素钠水溶液10ml，山梨醇0.05ml，司盘20 0.05ml，研磨，混合均匀，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例18：取实施例17中制备得到的穿心莲内酯颗粒1g，加入10％葡萄糖注射10ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例19：称取穿心莲内酯10g，加入二甲基亚砜50ml，加热溶解，加入到500ml蒸馏水中，一边缓慢加入，水溶液一边用搅拌桨进行快速搅拌，转速为3000rpm，全部加入完毕再搅拌5min，得到悬浮液，进行喷雾干燥，制备得到穿心莲内酯微粒。取上述颗粒1g，加入0.5％羧乙基纤维素钠水溶液10ml，山梨醇0.05ml，泊洛沙姆407 0.05g，研磨，混合均匀，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例20：取实施例19中制备得到的穿心莲内酯颗粒1g，加入5％葡萄糖注射10ml，混合均匀，分装，加热灭菌，得穿心莲内酯混悬剂。

实施例21-29干混悬剂的制备

实施例21-22：湿法制粒法

实施例21：穿心莲内酯10g，羧甲基纤维素钠0.5g，微晶纤维素5.0g，蔗糖2.0g，过筛孔内径(150.0±6.60)um(100目)筛，混合均匀，用50％乙醇制软材，以筛孔内径(850±29)um(20目)尼龙网过筛制粒，干燥、整粒，即得。

实施例22：穿心莲内酯10g，PEG 4000 0.5g，微晶纤维素5.0g，干燥糖粉2.0g，过筛孔内径(150.0±6.60)um(100目)筛，混合均匀，用50％乙醇制软材，以筛孔内径(850±29)um(20目)尼龙网过筛制粒，干燥、整粒，即得。

实施例23-25直接制备法

实施例23：将蔗糖于沸腾干燥机内于70℃干燥2h(要求水分＜0.5％)，再粉碎过80目筛，称取2.0g，备用；称取除蔗糖粉外的辅料黄原胶、羟丙纤维素各0.5g，混匀后，经粉碎机粉碎过80目筛，备用；精密称取穿心莲内酯10g，精密称取原料过100目筛，将原料、混合辅料及处方量蔗糖粉置混合机内混合均匀，分装即得.

实施例24：按处方量准确称取穿心莲内酯10g、PEG 6000 0.5g、PVP K30 2.0g，混匀后，经粉碎机粉碎过80目筛，备用；各精密称取处方量枸橼酸，碳酸氢钠各0.5g，分别干燥后，精密称取过100目筛，将原料，辅料置混合机内混合均与即得。

实施例25：按处方量准确称取穿心莲内酯10g、泊洛沙姆188 0.3g、羧甲基纤维素钠0.5g，甜菊苷0.5g，混匀后，经粉碎机粉碎过80目筛，即得。

实施例26-27：喷雾干燥法

实施例26：将穿心莲内酯粉末20g分散于含1％十二烷基磺酸钠、0.5％泊洛沙姆188，2％HPMC及5％甘油的水溶液中，制得10％穿心莲内酯粗分散体系。所得粗分散体系经高压均质(120Mbar)30个循环，与适量甘露醇和PVP K30的水溶液以1∶1均匀混合，喷雾干燥即得穿心莲内酯混悬剂。

实施例27：将穿心莲内酯粉末20g分散于含0.5％吐温80、0.5％泊洛沙姆188，2％甘油的水溶液中，制得10％穿心莲内酯粗分散体系。所得粗分散体系经高压均质(120Mbar)30个循环，与适量甘露醇水溶液以1∶1均匀混合，喷雾干燥即得穿心莲内酯混悬剂。

实施例28-29：冻干法

实施例28：将穿心莲内酯10g用无水乙醇100ml稍加热溶解后，注入到含有0.5％吐温80的水溶液1000ml中，注入完毕后，超声30min，蒸去乙醇，加蒸馏水得到穿心莲内酯混悬剂。而后采用5％甘露醇作为冻干保护剂，将制得的纳米混悬剂置于-80℃冰箱中预冻48h，然后冷冻干燥机：温度-48℃，压力0.01KPa，48h后取出，获得穿心莲内酯混悬剂冻干粉。

实施例29：将穿心莲内酯10g用无水乙醇100ml稍加热溶解后，注入到含有0.5％卵磷脂的水溶液1000ml中，注入完毕后，超声30min，蒸去乙醇，加蒸馏水得到穿心莲内酯混悬剂。而后采用5％甘露醇作为冻干保护剂，将制得的纳米混悬剂置于-80℃冰箱中预冻48h，然后冷冻干燥机：温度-48℃，压力0.01KPa，48h后取出，获得穿心莲内酯混悬剂冻干粉。

试验例1 SD大鼠给予穿心莲内酯混悬剂、穿心莲内酯原料以及注射剂的血浆药动学比较试验药物：穿心莲内酯混悬剂，按照实施例2制得；

穿心莲内酯原料(批号：20110321购自杭州广林生物医药有限公司)，用水混悬制备制得；

穿心莲内酯注射液，自制，每1ml含有穿心莲内酯5mg。

试验动物：SD大鼠，体重200～220g，18只，雌雄各半，随机分为三组，每组6只。

给药剂量：穿心莲内酯混悬剂和穿心莲内酯原料：150mg/kg

穿心莲内酯注射液：50mg/kg；

给药方式：穿心莲内酯混悬剂和穿心莲内酯原料：灌胃给药；

穿心莲内酯注射液：尾静脉注射；

试验仪器：Agilent 1100-ThermoTSQ Quantum Access液相色谱-质谱联用仪，包括四元梯度泵，自动进样器，柱温箱，电喷雾离子化接口，串联四极杆质谱检测器，Xcalibur色谱工作站。其中，Agilent 1100高效液相分析系统为美国Agilent公司产品，Thermo TSQ QuantumAccess三重四级杆串级质谱系统为美国Thermo Fischer公司产品。

实验方法与结果：

穿心莲内酯混悬剂和穿心莲内酯原料：12只大鼠，分别每组各6只，灌胃给药150mg/kg(以穿心莲内酯计)，并于给药前(0h)和给药后0、5、15、30、45、60min、2、3、4、5、6、8、12h，由大鼠眼内眦取血400μl，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，-20℃冰箱中保存。检验血浆中穿心莲内酯的血药浓度，结果见图1。

穿心莲内酯注射液：6只大鼠，分别尾静脉注射50mg/kg(以穿心莲内酯计)，并于给药前(0h)和给药后0、5、10、20、30、45、60min、2、3、4、5、6、8、12h；由大鼠眼内眦取血400μl，其余同上穿心莲内酯混悬剂和穿心莲内酯原料处理。结果见图2。

将获得的大鼠血药浓度经DAS2.0软件处理，获得药动学参数，见表2。

表2 SD大鼠给予穿心莲内酯混悬剂、穿心莲内酯原料以及注射剂的血浆药动学比较

结论：本发明中的混悬剂口服后可以显著提高其生物利用度，一般的穿心莲内酯原料的生物利用度很低，不超过3％，而通过本发明制备的穿心莲内酯混悬剂通过使原料微粉化和纳米化，并且添加了一些辅料，可以显著提高其生物利用度，其中一个实施例通过动物试验证明可以达到22.3％，提高的倍数约为13倍。

试验例2 SD大鼠肌肉注射给予穿心莲内酯混悬剂的血浆药物动力学研究

试验药物：穿心莲内酯混悬剂，按照实施例10制得；

试验动物：SD大鼠，体重200～220g，6只，雌雄各半；

给药剂量：穿心莲内酯混悬剂：50mg/kg；

给药方式：肌肉注射；

试验仪器：Agilent 1100-ThermoTSQ Quantum Access液相色谱-质谱联用仪，包括四元梯度泵，自动进样器，柱温箱，电喷雾离子化接口，串联四极杆质谱检测器，Xcalibur色谱工作站。其中，Agilent 1100高效液相分析系统为美国Agilent公司产品，Thermo TSQ QuantumAccess三重四级杆串级质谱系统为美国Thermo Fischer公司产品。

实验方法与结果：

穿心莲内酯注射液：6只大鼠，分别尾静脉注射50mg/kg(以穿心莲内酯计)，并于给药前(0h)和给药后0、5、10、20、30、45、60min、2、3、4、5、6、8、12h；由大鼠眼内眦取血400μl，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，-20℃冰箱中保存。检验血浆中穿心莲内酯的血药浓度，所得穿心莲内酯的血浆药物浓度经时变化曲线见图2。

穿心莲内酯混悬剂：6只大鼠，分别肌肉注射50mg/kg(以穿心莲内酯计)，并于给药前(0h)和给药后1h，3h，6h，1d，2d，3d，4d，5d，6d，8d，10d，12d，14d，由大鼠眼内眦取血400μl，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，-20℃冰箱中保存。检验血浆中穿心莲内酯的血药浓度，见表3，所得穿心莲内酯的血浆药物浓度经时变化曲线见图3。

表3穿心莲内酯混悬剂SD大鼠肌肉注射时间-血药浓度表

结论：

穿心莲内酯注射液尾静脉注射后，原型在大鼠体内迅速代谢消除，维持有效血药浓度的时间很短，其半衰期大约为3.3h，具体结果参看表1和图2。本发明制备的穿心莲内酯混悬剂，肌肉注射50mg/kg后，14天内在大鼠血浆中检测均可达到100ng/ml以上的水平，且血药浓度波动较小，相对于直接静脉给药达到很高的血药浓度后快速消除，这种混悬剂肌肉或者皮下注射后穿心莲内酯平缓释放，血药浓度在较长时间内处于一种稳定释放的状态。

Claims (10)

1.一种穿心莲内酯混悬剂，包括：

(a).穿心莲内酯微粒，该微粒具有小于100微米的平均粒径；  以及

(b).至少一种辅料；

(c).水。

2.一种穿心莲内酯干混悬剂，包括：

(a).穿心莲内酯微粒，该微粒具有小于100微米的平均粒径；

(b).至少一种辅料；

在临用前用水振摇分散成混悬液。

3.根据权利要求1和2所述的混悬剂，其特征在于所述穿心莲内酯选自结晶态穿心莲内酯、无定形态穿心莲内酯、半结晶态穿心莲内酯、半无定形态穿心莲内酯以及它们的混合物。

4.根据权利要求1和2所述的混悬剂，其特征在于所述的穿心莲内酯微粒的平均粒径选自小于100微米、小于50微米、小于10微米、小于1微米、小于500纳米、小于400纳米、小于300纳米、小于200纳米、小于100纳米以及小于50纳米。

5.根据权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于混悬剂中穿心莲内酯的含量按重量计选自0.01％～99.9％。

6.根据权利要求1和2所述的混悬剂，其特征在于口服后穿心莲内酯的生物利用度明显改善，或者肌肉或者皮下注射后，可明显改善穿心莲内酯在体内的释放量和释放速度。

7.根据权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于所述辅料选自稳定剂、矫味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂，其中稳定剂选自氯化钠、葡萄糖、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、豆磷脂、卵磷脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠、西黄蓍胶、槐豆胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶、超微粒无水二氧化硅、硅酸铝镁、皂土、羧甲基淀粉钠、硫酸软骨素钠、淀粉酸磷酸钠、干酪素、干酪素钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、聚羧乙烯、聚丙烯酸钠、聚磷酸钠、甘氨酸、山梨醇、甘露醇、甘油、甘露醇、偏磷酸钠、葡萄糖酸钠、植酸、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、山梨 酸、山梨酸钾中的一种或几种的组合物；矫味剂选自蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆、甜菊苷、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠、阿司帕坦中的一种或是几种的混合物；芳香剂选自天然香料和人造香料中的一种或是几种的混合物；胶浆剂选自海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或是几种的混合物；泡腾剂选自枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠的混合物。

8.一种制备权利要求1所述混悬剂的方法，包括湿法研磨法、干法研磨法、高压均质法、微射流法和反溶剂沉淀法，其中，湿法研磨法步骤为：将穿心莲内酯与水以及辅料按照一定比例混合，搅拌，用湿法研磨机进行研磨，得到穿心莲内酯混悬剂；干法研磨法步骤为：将穿心莲内酯置干法研磨机器中，加入一定量的研磨球，进行粉碎，制备得到微粒，加入一定量水和辅料进行混合，制备得到穿心莲内酯混悬剂；高压均质法步骤为：将穿心莲内酯直接分散在蒸馏水或者注射用水中，加入辅料进行混合，搅拌器搅拌，然后高压均质机进行均质，得到穿心莲内酯混悬剂；微射流法步骤为：将穿心莲内酯分散在水中，并添加辅料，加入微射流对撞机中，或是微射流高压均质机中，超微化处理，得到穿心莲内酯混悬剂；反溶剂沉淀法步骤为：将穿心莲内酯分散在有机溶剂中，可加热超声，至穿心莲内酯完全溶解后，加入一定量水，使穿心莲内酯析出，得到穿心莲内酯混悬剂，喷雾干燥，获得穿心莲内酯微粒，加入水和辅料进行混合，得到穿心莲内酯混悬剂。

9.一种制备权利要求2所述干混悬剂的方法，包括湿法制粒法、湿法直接制备法、喷雾干燥法和冻干法，其中，湿法制粒法步骤为：将处方量穿心莲内酯，以及各种辅料混合均匀，用50％乙醇制软材，过筛制粒，干燥、整粒，即得；湿法直接制备法步骤为：将处方量穿心莲内酯，各种辅料混合均匀，过筛，混合均与，分装，即得；喷雾干燥法步骤为：将穿心莲内酯粉末分散于含辅料的水溶液中，制成粗分散体系，经过高压均质循环后，与适量辅料水溶液混合，喷雾干燥即得；冻干法步骤为：将穿心莲内酯用无水乙醇稍加热溶解后，注入到含有表面活性剂的水溶液中，蒸去乙醇，加蒸馏水或者注射用水得到穿心莲内酯混悬剂，而后冻干，获得穿心莲内酯混悬剂冻干粉。

10.权利要求1～6任一所述的穿心莲内酯混悬剂在制备药物中的用途，所述药物用于抗菌、抗炎、抗病毒以及抗肿瘤。 

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