CN103070836B - 一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明通过在环索奈德纳米粒胶体溶液中加入2400～3900重量份的冻干保护剂，溶解、过滤，然后，再进行预冻和冷冻干燥，所述环索奈德纳米粒胶体溶液包括1重量份的环索奈德；5.0～12重量份的载体材料和25～35重量份的亲水性表面活性剂，得到环索奈德纳米冻干粉。所得的环索奈德纳米冻干粉稳定性和溶解性好、安全性高，还具有外观形态好的优点，且复溶后溶液的粒径在800nm以下，药物包封率在70%以上，本发明的工艺具有简单，易于操作的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种环索奈德制剂，更具体的说，涉及一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
环索奈德，英文名为Ciclesonide（CIC），于2004年在澳大利亚获得首次批准。该药由德国赛诺菲—安万特和阿尔塔那制药公司开发，其本身无活性，进入肺部转化为具有显著抗炎活性的去异丁酰基环索奈德，用于治疗成人及4岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘。环索奈德结构式如下：
环索奈德是一种可定位活化的新型吸入性甾体类糖皮质激素，具有见效快，疗效好和较高的局部抗炎性质。但是，由于环索奈德是一种难溶于水的药物，现有技术中大都要添加一定量的有机溶剂使环索奈德溶解，但有机溶剂对人体有一定的刺激作用，影响健康。也有将环索奈德制成水溶液等，但是，以溶液状态存在下稳定性方面仍然存在问题，不如以固体状态存在的条件下稳定性高，不利于长期保存。
如中国专利申请（公开号：CN102198097A）公开了一种含有环索奈德的乳剂型鼻喷剂及其用途，该发明以环索奈德为活性成分，加入注射用油和磷脂等辅料，其制备工艺是将环索奈德和乳化剂等成分分散于油相，水溶性成分分散于水相，再将水相和油相混合，制得乳剂。该方法无需加入有机溶剂，没有用到抛射剂，但产品为乳浊液，体系稳定性不好，且粒径较大，不利于药物吸收。
现有技术也有将环索奈德制成纳米级的水溶液，如中国专利申请（公开号：CN102188371A）公开了一种环索奈德纳米粒水溶液及其制备方法，该环索奈德纳米粒水溶液包括以下成份的重量份：环索奈德：1份；载体材料：2.5～20份；表面活性剂：4～24份。该纳米粒水溶液制备方法是将环索奈德、载体材料加入有机溶剂中，溶解，得有机相溶液；将表面活性剂加入水中，溶解，得水相溶液；再将有机相溶液加入到水相溶液中，充分搅拌，得乳浊液；乳浊液进行蒸馏，除去有机溶剂得环索奈德纳米粒水溶液。该方法所制纳米粒溶液粒径小、多分散系数（PDI）小，产品中不含有机溶剂，但是该产品是以纳米溶液的状态存在，难以长期保存，仍会存在聚集沉淀、稳定性不好的缺陷。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种环索奈德纳米冻干粉及其制备方法，解决的技术问题是实现一种新的环索奈德剂型，具有稳定性高和溶解性好的技术效果。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量份：
环索奈德：1.0份；
载体材料：5.0～12份，所述载体材料选自卵磷脂、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
亲水性表面活性剂：25～35份；
冻干保护剂：600～3900份。
本发明的环索奈德纳米冻干粉，通过将不太稳定的环索奈德胶体溶液制成冻干粉后，使环索奈德纳米溶液转变成固体剂型，提高了制剂的稳定性，而且还具有溶解性好的效果。本发明环索奈德纳米冻干粉中各成分之间具有很好的协同作用，通过对载体材料、亲水性表面活性剂和冻干保护剂的选择和用量的控制，从而使本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后还能够保证达到纳米级，具有粒径小，多分散系数（PDI）小和分散度大的优点，有利于肺部的吸收。复溶过程中还具有溶解速度快的效果，将本发明的环索奈德纳米冻干粉加入注射用水中自然溶解，15秒之内就能够实现完全溶解。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，作为优选，所述冻干保护剂的重量份为2400～3000份。通过进一步控制冻干保护剂的用量，有利于在冻干过程中保护药品各方面的性能，使药物不会变性。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，作为优选，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种。由于采用甘露醇作为本发明的冻干保护剂，得到的冻干粉具有产品形态好，复溶溶液粒径小的优点，但是复溶时间较长；而采用乳糖作为冻干保护剂具有水溶性好和复溶快的效果，但是用量过多会使冻干产品存在萎缩和空洞现象。因此，作为进一步的优选，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的16%～83%。采用甘露醇和乳糖混合冻干保护剂，能够使本发明的环索奈德纳米冻干粉外观形态好，呈白色圆饼状，防止萎缩和空洞现象，且具有复溶快的效果，复溶后，溶液澄清、仍然能够实现纳米级的环索奈德纳米溶液，具有粒径小和多分散系数小的效果。作为更优选，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的35%～44%，采用该优选的方案能够完全解决萎缩现象和空洞现象的存在。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，所述表面活性剂可以是吐温20、吐温40、吐温80、泊洛沙姆188等。作为优选，所述表面活性剂为吐温40和泊洛沙姆188的混合物，且吐温40与泊洛沙姆188的重量比为25：4。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，作为优选，所述载体材料选自卵磷脂和单硬脂酸甘油酯的混合物，且卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的重量比为5.3：2.7。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，作为优选，所述的环索奈德纳米冻干粉复溶后的平均粒径达到800nm以下，多分散系数在0.7以下，药物包封率达到70%以上。本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后仍能够达到纳米级，有利于肺部吸收，保证药物的生物利用度。
在上述的环索奈德纳米冻干粉中，作为进一步的优选，所述冻干粉包括以下成分的重量份：
环索奈德：1.0份；
载体材料：8.0～10份，所述载体材料选自卵磷脂、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
亲水性表面活性剂：28～30份；
冻干保护剂：2400～3000份。
本发明的另一目的是通过以下技术方案得以实现的，一种环索奈德纳米冻干粉的制备方法，该方法包括以下步骤：
将冻干保护剂600～3900重量份加入到环索奈德纳米粒胶体溶液中，溶解、过滤，冷冻干燥，得到环索奈德纳米冻干粉；
上述环索奈德纳米粒胶体溶液包括以下成分的重量份：
环索奈德；1份；
载体材料：5.0～12份，所述载体材料选自卵磷脂、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
亲水性表面活性剂：25～35份。
本发明的环索奈德纳米冻干粉的制备方法中，所述环索奈德纳米粒胶体溶液也可以称为环索奈德纳米粒水溶液，采用本领域常规的方法制备即可，如中国专利申请（公开号：CN102188371A）公开的环索奈德纳米粒水溶液及制备方法。并通过在环索奈德胶体溶液中加入冻干保护剂，通过冷冻干燥以实现本发明的环索奈德纳米冻干粉。本发明的方法具有方法简单、能够有效的保证使得到的环索奈德纳米冻干粉具有稳定性高和溶解性好的优点，复溶后环索奈德粒径仍能够达到纳米级水平，具有粒径小和分散系数小的效果。
在上述的环索奈德纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，所述的环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法如下：
a、将环索奈德1重量份、载体材料卵磷脂和/或单硬脂酸甘油酯5.0～12重量份加入乙酸乙酯中溶解得乙酸乙酯溶液；
b、将亲水性表面活性剂25～35重量份加入水中溶解得相应的水溶液；
c、将乙酸乙酯溶液加入到水溶液中，通过超声仪或高压均质机进行分散，制得乳浊液，然后，将乳浊液进行蒸馏除去有机溶剂乙酸乙酯，得到环索奈德纳米粒胶体溶液。
上述的环索奈德纳米粒胶体溶液的制备方法，能够有效的除去有机溶剂乙酸乙酸，提高产品的安全性和患者的依从性。优选采用高压均质机进行分散，相比于常规的搅拌等方法，具有分散更加均匀且能够大大缩短时间的效果，同时，结合所用的原料以及成分比较，使得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中环索奈德纳米粒的平均粒径达到100nm以下，多分散系数（PDI）在0.3以下，包封率达到90%以上。
在上述的环索奈德纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，所述冷冻干燥具体为：
将过滤后的滤液装入冻干瓶中，然后，放入冻干机中，并控制温度在-45℃～-35℃的条件下进行预冷冻，预冷冻完成后，将冻干瓶放置在冻干机的隔板上，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持2～4小时，设定温度在-15℃时维持3～6小时，设定温度在0℃时维持2～4小时，设定温度在15℃时维持2～4小时，设定温度在25℃时维持3～6小时，完成冷冻干燥。上述的冻干机也称为冷冻干燥机。
在上述的环索奈德纳米冻干粉的制备方法中，作为优选，所述过滤采用0.22微米或0.45微米的亲水性微孔滤膜进行过滤。能有效的滤除溶液中的大颗粒等杂质，提高产品质量。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的环索奈德纳米冻干粉，与现有的环索奈德纳米粒水溶液制剂相比，解决了现有的环索奈德纳米粒胶体溶液为溶液状态，稳定性不好，不利于长时间保存的缺陷，本发明的环索奈德纳米冻干粉为固体制剂，大大提高了药物储存的稳定性问题，使对保存的要求降低，更有利于保存；且本发明的冻干粉在提高稳定性的同时，还具有溶解性好的优点，复溶过程中溶解速度快，将本发明的环索奈德纳米冻干粉加入注射用水中自然溶解，15秒之内就能够实现完全溶解。
2.本发明的环索奈德纳米冻干粉，复溶后溶液仍能够保持环索奈德颗粒粒径实现纳米级，从而改变环索奈德的剂型后仍能够使环索奈德药物通过纳米系统给药，保证药物的生物利用度，复溶后溶液中环索奈德纳米粒的粒径能够达到800nm以下，多分散系数达到0.7以下，药物包封率达到70%以上。
3.本发明的环索奈德纳米冻干粉，通过对冻干保护剂进行选择，采用乳糖和甘露醇的混合物，能够使本发明的环索奈德纳米冻干粉冻干后具有外观形态好，呈白色圆饼状，基本无萎缩现象，且进一步保证冻干粉复溶速率快的效果和得到纳米级的环索奈德纳米粒溶液，使具有粒径小和多分散系数小的效果，若采用乳糖占该混合物总重量的35%～44%，则完全能够完全解决萎缩和空洞现象，具有复溶速度快的优点，且产品性能也能够保证。
4.本发明的环索奈德纳米冻干粉的制备方法，具有工艺过程简单、成本低，采用常规的设备即可实现，有利于工业化生产。本发明的冷冻干燥方法配合选用的冻干保护剂，能够有效的保证药物的性能，进一步保证得到的冻干粉具有形态好和不出现萎缩现象的效果。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的环索奈德纳米粒胶体溶液的粒径分布图。
图2是本发明实施例1得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。
图3是本发明实施例2得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。
图4是本发明实施例3得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。
图5是本发明实施例8得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。
图6是本发明实施例1得到的环索奈德纳米粒胶体溶液的电镜图。
图7是本发明实施例1得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的电镜图。
图8是本发明实施例5的环索奈德纳米冻干粉的冻干曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂乳糖：10.2g；
冻干保护剂甘露醇：15.0g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液：
将10mg环索奈德、53mg卵磷脂和27mg单硬脂酸甘油酸加入到15mL的乙酸乙酯中溶解得到乙酸乙酯溶液，可借助搅拌或超声仪加速溶解；
将250mg吐温40、40mg泊洛沙姆188加入到300mL的注射用水中采用搅拌或超声仪使溶解，得到相应的水溶液；
将上述得到的乙酸乙酯溶液加入至水溶液中，采用探头超声仪或高压均质机进行分散，制得乳浊液；将得到的乳浊液在50℃以下的条件下进行减压蒸馏除去乳浊液中的有机溶剂乙酸乙酯，得到环索奈德纳米粒胶体溶液；经测定，所得的环索奈德纳米粒胶体溶液的粒径为94.93nm，多分散系数为0.207，包封率为94.82%。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入10.2g乳糖和15.0g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，能够较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为100μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-45℃进行预冷冻4小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持3小时，设定温度在-15℃时维持3小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在15℃时维持3小时，设定温度在25℃时维持3小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为9秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为239.2nm，多分散系数为0.421，包封率为83.34%。
实施例2
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂乳糖：3.0g；
冻干保护剂甘露醇：3.0g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入3.0g乳糖和3.0g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为100μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-40℃进行预冷冻6小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持2小时，设定温度在-15℃时维持4小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在15℃时维持3小时，设定温度在25℃时维持3小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，有部分萎缩现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为6秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为456.7nm，多分散系数为0.647，包封率为71.57%。
实施例3
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂乳糖：21g；
冻干保护剂甘露醇：18g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入21g乳糖和18g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为100μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-35℃进行预冷冻8小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持4小时，设定温度在-15℃时维持6小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在15℃时维持4小时，设定温度在25℃时维持4小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，有部分萎缩现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为14秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为335.2nm，多分散系数为0.557，包封率为77.21%。
实施例4
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂乳糖：4g；
冻干保护剂甘露醇：20g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入4.0g乳糖和20g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为80μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-40℃进行预冷冻5小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持3小时，设定温度在-15℃时维持5小时，设定温度在0℃时维持3小时，设定温度在15℃时维持2小时，设定温度在25℃时维持3小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为11秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为252.1nm，多分散系数为0.519，包封率为80.62%。
实施例5
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂乳糖：25g；
冻干保护剂甘露醇：5.0g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入25g乳糖和5.0g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为50μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-35℃进行预冷冻6小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持4小时，设定温度在-15℃时维持4小时，设定温度在0℃时维持3小时，设定温度在15℃时维持3小时，设定温度在25℃时维持2小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，有部分萎缩现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为6秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为544.5nm，多分散系数为0.656，包封率为75.49%。
实施例6
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂葡萄糖：15g；
冻干保护剂山梨醇：5.0g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入15g葡萄糖和5.0g山梨醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为80μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-45℃进行预冷冻4小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持3小时，设定温度在-15℃时维持4小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在15℃时维持3小时，设定温度在25℃时维持6小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，无萎缩，但存在空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为12秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为515.9nm，多分散系数为0.572，包封率为78.29%。
实施例7
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂蔗糖：7.0g；
冻干保护剂PEG4000：21g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入7.0g蔗糖和21gPEG4000，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为100μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-35℃进行预冷冻7小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持2小时，设定温度在-15℃时维持6小时，设定温度在0℃时维持2小时，设定温度在15℃时维持2小时，设定温度在25℃时维持5小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，形态较好，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为15秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为740.7nm，多分散系数为0.681，包封率为72.14%。
实施例8
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：53mg；
单硬脂酸甘油酯：27mg；
吐温40：250mg；
泊洛沙姆188：40mg；
冻干保护剂葡萄糖：12g；
冻干保护剂甘露醇：18g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入12g葡萄糖和18g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为80μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-40℃进行预冷冻6小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持4小时，设定温度在-15℃时维持3小时，设定温度在0℃时维持4小时，设定温度在15℃时维持4小时，设定温度在25℃时维持2小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，有空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为8秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为397.7nm，多分散系数为0.427，包封率为80.28%。
实施例9
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：120mg；
吐温40：200mg；
泊洛沙姆188：50mg；
冻干保护剂乳糖：10g；
冻干保护剂甘露醇：18.5g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉采用以下的制备方法得到：
环索奈德纳米粒胶体溶液的具体制备方法同实施例1的方法一致，区别仅在于所述的载体材料和亲水性表面活性剂按照本实例中的原料和用量配比，这里不再赘述。
向上述制备得到的环索奈德纳米粒胶体溶液中加入10g乳糖和18.5g甘露醇，搅拌或超声使溶解，然后采用0.22微米的亲水性微孔滤膜进行过滤，采用亲水性微孔滤膜是为了较好的除去溶液中的大颗粒杂质，以提高产品质量，过滤后，得相应滤液，将得到的滤液装入15mL的冻干瓶中，使每瓶装入的药物剂量为100μg。然后，进行冷冻干燥。所述冷冻干燥具体过程为：将该冻干瓶放入低温冰箱中，控制温度为-40℃进行预冷冻7小时，再将预冷冻好的产品放置在冷冻干燥机（冻干机）中的隔板上，对冷冻干燥机抽真空，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持3小时，设定温度在-15℃时维持5小时，设定温度在0℃时维持3小时，设定温度在15℃时维持2小时，设定温度在25℃时维持3.5小时，完成冷冻干燥，进行封口，得到环索奈德纳米冻干粉。所得冻干粉具有外形好，呈圆饼状，形态较好，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为7秒，复溶后溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为230.5nm，多分散系数为0.427，包封率为81.29%。
实施例10
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
单硬脂酸甘油酯：50mg；
吐温40：200mg；
泊洛沙姆188：150mg；
冻干保护剂乳糖：8.0g；
冻干保护剂甘露醇：10g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉的具体制备方法同实施例1中的方法一致，区别仅在于采用本实施例中所用的原料和用量，这里不再赘述。
得到的环索奈德纳米冻干粉具有外形好，呈圆饼状，形态较好，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为8秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为231.8nm，多分散系数为0.407，包封率为82.15%。
实施例11
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：20mg；
单硬脂酸甘油酯：80mg；
吐温80：300mg；
冻干保护剂乳糖：12g；
冻干保护剂甘露醇：19.5g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉的具体制备方法同实施例1中的方法一致，区别仅在于采用本实施例中所用的原料和用量，这里不再赘述。
得到环索奈德纳米冻干粉具有外形好，呈圆饼状，形态较好，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为9秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为235.1nm，多分散系数为0.433，包封率为81.65%。
实施例12
环索奈德纳米冻干粉，该冻干粉包括以下成分的重量：
环索奈德：10mg；
卵磷脂：60mg；
单硬脂酸甘油酯：20mg；
吐温80：80mg；
泊洛沙姆188：280mg；
冻干保护剂乳糖：4.0g；
冻干保护剂甘露醇：21g。
本实施例的环索奈德纳米冻干粉的具体制备方法同实施例1中的方法一致，区别仅在于采用本实施例中所用的原料和用量，这里不再赘述。
得到环索奈德纳米冻干粉具有外形好，呈圆饼状，形态较好，无萎缩和空洞现象，将与冻干前等量的注射用水加入冻干瓶中，待其自然溶解，进行复溶，复溶时间为13秒，复溶溶液中的环索奈德纳米粒的粒径为368.5nm，多分散系数为0.451，包封率为75.49%。
随机选取上述实施例得到的产品进行相应性能测试，上述实施例中得到的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液以及环索奈德纳米胶体溶液进行相关性能测试。其中，所述环索奈德纳米冻干粉复溶后的溶液是将本发明得到的环索奈德纳米冻干粉加入注射用水中，待其自然溶解得到的溶液。具体的测试结果如下，图1是本发明的实施例1得到的环索奈德纳米粒胶体溶液的粒径分布图，图2-5是本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图。从图中可以看出，冻干前后，溶液的粒径和多分散系数有所增加，但是仍处于纳米水平，提高稳定性的同时仍能够保证药物实现纳米给药的效果。图6-7是实施例1中得到的环索奈德纳米粒胶体溶液和本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后溶液的电镜图。取实施例1所得的药物溶液稀释50倍，滴在玻璃片上，用2%的磷钨酸钠溶液进行染色，用毛细玻璃管取少量于硅片上，常温下自然挥发干燥，然后放在扫描电镜下观察纳米粒形态，得到相应的电镜图。从图5-6中可以看出，形态圆整、大小均匀，为类球形。取实施例1得到的环索奈德纳米粒胶体溶液以及本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后的溶液进行Zeta电位测试，其中，环索奈德纳米粒胶体溶液的Zeta电位为（-12.71±2.19）mV，本发明的环索奈德纳米冻干粉复溶后的溶液的Zeta电位为（-8.61±3.04）mV。可以看出，冻干前后Zeta电位变化不大。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (7)
1.一种环索奈德纳米冻干粉，其特征在于，该冻干粉包括以下成分的重量份：
环索奈德：1.0份；
载体材料：5.0～12份，所述载体材料选自卵磷脂、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
亲水性表面活性剂：25～35份；
冻干保护剂：600～3900份；所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的16%～83%。
2.根据权利要求1所述的环索奈德纳米冻干粉，其特征在于，所述冻干保护剂的重量份为2400～3000份。
3.根据权利要求1所述的环索奈德纳米冻干粉，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的35%～44%。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的环索奈德纳米冻干粉，其特征在于，所述表面活性剂为吐温40和泊洛沙姆188的混合物，且吐温40与泊洛沙姆188的重量比为25：4。
5.一种环索奈德纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将冻干保护剂600～3900重量份加入到环索奈德纳米粒胶体溶液中，溶解、过滤，冷冻干燥，得到环索奈德纳米冻干粉；
上述环索奈德纳米粒胶体溶液包括以下成分的重量份：
环索奈德；1份；
载体材料：5.0～12份，所述载体材料选自卵磷脂、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；
亲水性表面活性剂：25～35份；
所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的16%～83%。
6.根据权利要求5所述的环索奈德纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇和乳糖的混合物，且所述乳糖占该混合物总重量的35%～44%。
7.根据权利要求5或6所述的环索奈德纳米冻干粉的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥具体为：
将过滤后的滤液装入冻干瓶中，然后，放入冻干机中，并控制温度在-45℃～-35℃的条件下进行预冷冻，预冷冻完成后，将冻干瓶放置在冻干机的隔板上，控制真空度在20Pa以下，再对隔板进行升温干燥，设定温度在-25℃时维持2～4小时，设定温度在-15℃时维持3～6小时，设定温度在0℃时维持2～4小时，设定温度在15℃时维持2～4小时，设定温度在25℃时维持3～6小时，完成冷冻干燥。
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| 环索奈德纳米粒制备及其性质;石雷等;《中国医院药学杂志》;20130131;第33卷(第1期);第35页第2.1栏,第38页右栏第26行至第28行 * |
| 石雷等.环索奈德纳米粒制备及其性质.《中国医院药学杂志》.2013,第33卷(第1期),第35页第2.1栏,第38页右栏第26行至第28行. |
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