CN103690491A - 一种peg-pla/pla复合载药纳米微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法。制备过程为先将PEG-PLA、PLA和疏水性药物在挥发性有机溶剂中超声混匀，加水超声乳化成初乳，然后完全挥发有机溶剂制得载药微球混悬液，最后将混悬液高速冷冻离心除去水分后冷冻干燥，即制得PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球。本发明的优点在于制备方法简单、操作简便、成本低廉、省时高效、易于规模化生产，同时所制得的载药微球具有“核-壳”结构、粒径小、载药量高、长效缓释。
Description
技术领域
本发明属于药物释放载体制备技术领域，具体涉及一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法。
背景技术
药物载体是药物缓释体系的重要组成部分,也是影响药效的主要因素。制备结构稳定、粒径小、体内循环时间长、安全性好、靶向性高的药物载体已成为国内外医药界追寻的目标。
聚乳酸（PLA）是以D,L-乳酸为单体聚合得到的一种无毒无刺激性高分子材料，具有良好生物相容性和生物降解性，是继聚乙醇酸（PGA）之后第二类经FDA批准可用于人体的可降解聚合物材料。但是PLA结构中含有大量疏水性酯键，降低了PLA的水溶性和生物相容性。聚乙二醇（PEG）是一种安全、无毒、亲水的聚合物，在体内能溶于组织液中，能在体内迅速代谢排出体外而不产生毒副作用。在疏水的PLA分子链中引入亲水的PEG链段，制备两亲性嵌段共聚物PEG-PLA不仅可以提高PLA的亲水性，还能赋予聚合物新的性能。PEG-PLA一端亲水一端亲脂的结构特性使其在水溶液中能够自组装形成“核-壳”结构的载药微球：亲脂的PLA链段相互通过憎水作用形成“核”，将药物包裹在内，提高了药物的溶解度；亲水的PEG链段刷状分散在水中形成“壳”，不仅对载药微球在水中的分散起到稳定作用，还对药物起到“藏匿作用”，减少了单核巨噬细胞系统对载药微球的吞噬作用，使药物在体内长时间循环而不被代谢。此外，具有一定尺寸的载药微球经静脉给药后，会由于人体网状内皮系统的摄取作用等具有一定的靶向性，能实现被动靶向给药。
目前，载药微球的制备通常采用透析法、机械搅拌法、薄膜水化法进行。但这些制备方法存在耗时较长，操作复杂、过程繁琐、所制备微球粒径偏大、粒径不均一、包封率低等弊端。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法，本发明采用高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作为载体，通过超声乳化制备复合载药纳米微球，方法简单、操作简便、成本低廉、省时高效、易于规模化生产。
本发明采用的技术方案是：
一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法，步骤包括：
a、将PEG-PLA、PLA、疏水性药物溶于挥发性有机溶剂中，超声混合成均一油相溶液A；
b、向溶液A中加入水，冰水浴下继续超声乳化，得初乳B；
c、将初乳B在室温下使有机溶剂完全挥发，制得PEG-PLA/PLA复合载药微球混悬液C；
d、将混悬液C高速冷冻离心，离心后的固体冷冻干燥除去水分，即制得PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球。
所述步骤a中PEG-PLA的重均分子量为7000～12000；PLA的重均分子量为30000，PEG-PLA和PLA的投料质量比为1～5∶1；
所述步骤a中疏水性药物和PLA的质量比为0.2～0.5∶1，疏水性药物可以是紫杉醇、多烯紫杉醇等疏水性抗肿瘤药物，本发明选取紫杉醇为被包裹的模型药物；
所述步骤a中有机溶剂为本领域常用的挥发性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醚、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯等，其中使用二氯甲烷能达到最佳效果；
所述步骤a中超声功率为100～500w，超声混合时间为0.5～3min；
所述步骤b中水和挥发性有机溶剂的体积比为5～30∶1；
所述步骤b中超声乳化功率为100～500w，超声乳化时间为1～15min；
所述步骤c中采用超声或机械搅拌的方法使有机溶剂挥发完全，采用超声挥发有机溶剂时超声功率为100～200w，时间为1～6h；采用机械搅拌挥发有机溶剂时搅拌速度为100～1000r/min，搅拌时间为5～24h。
所述步骤d中高速冷冻离心的速率为15000～20000rpm，时间为10～20min。
本发明采用生物可降解的高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作为载体，采用超声乳化技术制备PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球，与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：
首先，药物载体PEG-PLA与PLA的合用，使得载药微球由于PLA的交联作用呈现出更为规整的微球形态而非胶束形态，大大提高了微球的包封率和载药量，并且可以通过调节聚合物的投料比例来控制载药微球的粒径；其次，载药微球具有明显的“核-壳”结构：PLA内核作为疏水性药物的容器，提高了药物在水中的溶解度，改善了生物利用度，降低了毒副作用；PEG外壳能有效避免载药微球被体内网状内皮细胞系统吞噬，使载药微球具有一定的长循环效果；采用超声乳化技术制备载药微球，具有反应时间短、乳液粒径细、分散均匀、不易分层等优点，同时制备方法简单、操作简便、成本低廉、省时高效、易于规模化生产。
附图说明
图1为实施例4制备的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的透射电镜（TEM）照片。
图2为实施例5制备的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的透射电镜（TEM）照片。
图3为实施例4制备的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的体外累积释放曲线。
具体实施方式
实施例1
称取200mg PEG-PLA（重均分子量8500）、100mg PLA（重均分子量30000）、30mg紫杉醇，加入2mL二氯甲烷，100w超声1min使载体材料和药物完全溶解，再向其中加入20mL去离子水，冰水浴下继续200w超声3min，然后升至室温，300rpm机械搅拌8h使有机溶剂挥发完全，最后将载药微球乳液在4℃15000rpm下高速冷冻离心15min，所得固体冷冻干燥除去水分后置于4℃密封保存。制得的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合纳米微球在TEM下呈现规整的“核-壳”结构，平均粒径为300nm，包封率为80%。
实施例2
称取200mg PEG-PLA（重均分子量9800）、100mg PLA（重均分子量30000）、20mg紫杉醇，加入2mL二氯甲烷，300w超声2min使载体材料和药物完全溶解，再向其中加入10mL去离子水，冰水浴下继续200w超声10min，然后升至室温，200w超声1h使有机溶剂挥发完全，最后将载药微球乳液在4℃15000rpm下高速冷冻离心10min，所得固体冷冻干燥除去水分后置于4℃密封保存。制得的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合纳米微球在TEM下呈现规整的“核-壳”结构，平均粒径为250nm，包封率为75%。
实施例3
称取300mg PEG-PLA（重均分子量9800）、100mg PLA（重均分子量30000）、30mg紫杉醇，加入2mL二氯甲烷，500w超声1min使载体材料和药物完全溶解，再向其中加入30mL去离子水，冰水浴下继续300w超声15min，然后升至室温，900rpm机械搅拌20h使有机溶剂挥发完全，最后将载药微球乳液在4℃18000rpm下高速冷冻离心10min，所得固体冷冻干燥除去水分后置于4℃密封保存。制得的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合纳米微球在TEM下呈现规整的“核-壳”结构，平均粒径为200nm，包封率为85%。
实施例4
称取400mg PEG-PLA（重均分子量9800）、100mg PLA（重均分子量30000）、50mg紫杉醇，加入2mL二氯甲烷，400w超声3min使载体材料和药物完全溶解，再向其中加入50mL去离子水，冰水浴下继续400w超声15min，然后升至室温，100w超声5h使有机溶剂挥发完全，最后将载药微球乳液在4℃20000rpm下高速冷冻离心15min，所得固体冷冻干燥除去水分后置于4℃密封保存。制得的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合纳米微球在TEM下呈现规整的“核-壳”结构，平均粒径为150nm，包封率为80%。
称取适量PEG-PLA/PLA复合纳米载药微球，加入10ml PBS缓冲溶液混合均匀，装入透析袋（Mn=3500）中，置于100ml PBS溶液中进行体外溶出度试验。用HPLC测定溶出液中紫杉醇的浓度，根据一段时间内紫杉醇载药微球的释放量绘制溶出度曲线，结果如图3所示，载药微球具有明显的缓释效果。
实施例5
称取500mg PEG-PLA（重均分子量7600）、100mg PLA（重均分子量30000）、30mg紫杉醇，加入2mL二氯甲烷，400w超声2min使载体材料和药物完全溶解，再向其中加入40mL去离子水，冰水浴下继续500w超声10min，然后升至室温，150w超声3h使有机溶剂挥发完全，最后将载药微球乳液在4℃18000rpm下高速冷冻离心20min，所得固体冷冻干燥除去水分后置于4℃密封保存。制得的载有紫杉醇的PEG-PLA/PLA复合纳米微球在TEM下呈现规整的“核-壳”结构，平均粒径为160nm，包封率为70%。
Claims (9)
1.一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法，步骤包括：
a、将共聚物PEG-PLA、PLA、疏水性药物溶于挥发性有机溶剂中，超声混合成均一油相溶液A；
b、向溶液A中加入水，冰水浴下继续超声乳化，得初乳B；
c、将初乳B在室温下使有机溶剂完全挥发，制得PEG-PLA/PLA复合载药微球混悬液C；
d、将混悬液C高速冷冻离心，离心后的固体冷冻干燥除去水分，即制得PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中PEG-PLA的重均分子量为7000～12000；PLA的重均分子量为30000，PEG-PLA和PLA的投料质量比为1～5∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中疏水性药物和PLA的质量比为0.2～0.5∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中挥发性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醚、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中超声功率为100～500w，超声混合时间为0.5～3min。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤b中水和挥发性有机溶剂的体积比为5～30∶1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤b中超声乳化功率为100～500w，超声乳化时间为1～15min。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤c中采用超声或机械搅拌的方法使有机溶剂挥发完全，采用超声挥发有机溶剂时超声功率为100～200w，时间为1～6h；采用机械搅拌挥发有机溶剂时搅拌速度为100～1000r/min，搅拌时间为5～24h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤d中高速冷冻离心的速率为15000～20000rpm，时间为10～20min。
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