WO2013060304A1 - 紫杉醇或其同系物的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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WO2013060304A1
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solid dispersion
drug
preparation
paclitaxel
solvent
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PCT/CN2012/083677
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崔福德
朴洪泽
朴洪宇
杨亮
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沈阳药科大学
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a solid dispersion preparation, and provides a corresponding preparation method for improving the insolubility and difficulty in absorbing the bioavailability and pharmacodynamics of the drug paclitaxel and its homologues.
  • Paclitaxel is a broad-spectrum anticancer drug with good curative effect, but the drug is extremely insoluble. Therefore, an injection prepared by dissolving a mixture of a surfactant (polyoxyethylene castor oil) and ethanol (1:1) is marketed. The rapid onset of the injection is an advantage, but the high blood concentration is high, and it is easy to produce toxic side effects. In particular, the paclitaxel injection uses a large amount of a surfactant, which causes various adverse reactions, thereby affecting the safety of the drug. Therefore, pharmacy workers are experimenting with oral preparations while modifying injection preparations.
  • a surfactant polyoxyethylene castor oil
  • ethanol ethanol
  • the oral administration preparation of the anticancer drug is convenient to use, and the blood drug concentration is not high in injection, and the toxicity is relatively low, and has a huge social demand. Because paclitaxel has a very low oral bioavailability, blood concentration cannot be detected, and blood concentration is low, and the therapeutic concentration is not reached, there is currently no international oral preparation of paclitaxel for sale. The key difficulty is that paclitaxel not only has low solubility, but also
  • the invention is based on the use of a non-toxic p-glycoprotein inhibitor, an oral absorption enhancer, a surfactant for improving solubility, and the like, and only uses a non-toxic common oral preparation of a solid oral preparation, thereby reducing the toxicity of the preparation and improving the oral administration of the drug. Bioavailability, improve drug efficiency.
  • the present invention adopts a solid dispersion technique, screens a solid dispersion carrier, optimizes a prescription and a preparation technique thereof, and obtains an unexpected effect.
  • This method is not only applicable to paclitaxel, but also to the homologue of paclitaxel, docetaxel, and is also suitable for other homologues of paclitaxel (docetaxel, larotaxe K ortataxel, tesetaxel, etc.).
  • the object of the present invention is to select a suitable polymer material as the main carrier of the solid dispersion of the drug, and adopt a suitable method to uniformly and highly disperse the drug and the auxiliary material, thereby improving the release and absorption behavior of the drug in the body.
  • the present invention provides a solid dispersion comprising from 1% to 70% paclitaxel or a homologue thereof, based on the total weight of the solid dispersion, 30% to 99% selected from hypromellose acetate succinate or hydroxypropyl A carrier of methylcellulose phthalate or a mixture thereof, and 0 to 69% of a dispersing agent.
  • the solid dispersion is in the form of microspheres having a particle size between 100 and 600 ⁇ .
  • the weight ratio of carrier to dispersant is from 100:0 to 30:70, preferably from 5:1 to 1:2.
  • the present invention also provides a method for preparing a solid dispersion (solvent volatilization method, method 1), characterized in that paclitaxel or a homolog thereof is selected from hypromellose acetate succinate or hypromellose citrate
  • the carrier (or dispersion) of the ester or a mixture thereof is dissolved in acetone and dichloromethane to form a drug-polymer solution (hereinafter referred to as a drug solution), or an optional white carbon black or porous powder is further added to the drug solution.
  • a dispersing agent of silica gel or a mixture thereof is mixed to form a drug-polymer-micronized silica gel suspension (hereinafter referred to as a suspension).
  • the volume ratio of acetone to dichloromethane is 1 : 5 to 5: 1, preferably 1 : 2 to 2: 1, and the organic solvent is volatilized to obtain a solid dispersion.
  • the invention also provides a preparation method (method 2) of solid dispersion microspheres, comprising the following steps: 1) adding paclitaxel or its homologue, selected from hypromellose acetate acetate succinate or hypromellose citric acid
  • the carrier of the ester or a mixture thereof is dissolved in a mixed solvent of a good solvent and a liquid bridging agent to form a drug-polymer solution (hereinafter referred to as a drug solution), or an optional one selected from white carbon black or porous is further added to the drug solution.
  • the good solvent means that the solvent has good solubility to the drug, has good solubility to the selected polymer material and the drug, and can be arbitrarily mixed with the poor solvent;
  • the liquid bridging agent means the solvent. It has a good affinity for the drug and the selected polymer material, but the solubility in the poor solvent is extremely low, so that under the stirring state, the free liquid bridging agent can coalesce the precipitated drug and the polymer into a class. Spherical particles.
  • the liquid bridging agent is miscible with the good solvent;
  • the poor solvent refers to a solvent in which the drug and the polymer material cannot be dissolved, is miscible with the good solvent, and is not miscible with the liquid bridging agent.
  • the second method is prepared by using an emulsion solvent diffusion method in the liquid phase, adding a liquid bridging agent, a good solvent, a poor solvent in the preparation process, the liquid bridging agent is dichloromethane, the good solvent is acetone, and the poor solvent is surface active.
  • a liquid bridging agent is dichloromethane
  • the good solvent is acetone
  • the poor solvent is surface active.
  • a medicinal polymer material such as hypromellose acetate succinate HPMCAS
  • an organic solvent acetone, dichloromethane
  • the amount of the organic solvent used to completely dissolve the drug and The polymer is limited.
  • the medicinal micro-silica gel if there is such an auxiliary material in the prescription
  • the drug suspension is obtained.
  • a predetermined volume (according to the above ratio) of an aqueous solvent (poor solvent of the drug) is previously charged into the preparation device, and the drug suspension is slowly added under controlled agitation.
  • the drug suspension is dispersed into a translucent emulsion droplet.
  • the good solvent and part of the dichloromethane diffuse from the emulsion droplets into the poor solvent, the emulsion droplets gradually solidify to form microspheres.
  • the solvent is slowly added slowly to accelerate the curing speed of the emulsion droplets. Or perfect curing. The whole process varies depending on the amount of preparation, that is, the preparation amount is increased, and the preparation time is correspondingly extended.
  • the preparation of the present invention is a reactor with propulsive stirring, and the reactor has a cylindrical shape.
  • the stirring speed is 250 ⁇ 1000 rpm.
  • the preparation process requires temperature control and is optimal in the form of a water bath.
  • the maximum preparation temperature must not exceed 40 °C. In conventional preparation, the temperature is generally controlled between 16 and 36 °C.
  • the polymer and microsilica gel used in the present invention have no oral toxicity, so the toxicity of the preparation should be the toxicity of the drug itself. However, in the acute toxicity test of mice, the poisoning dose of the drug could not be detected. This is because the dissolution of the polymer in the solid dispersion requires a certain time course and saturation in the body, and the polymer which has not been dissolved in the body inhibits the rapid release of the drug in the solid dispersion, so that the drug does not appear too high. concentration.
  • Paclitaxel (0.1, 0.3, 0.8g) and hypromellose acetate succinate (HPMCAS-LG) (1.9g, 1.7g, 1.2g) (Japan Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Amount 2 g)
  • HPMCAS-LG hypromellose acetate succinate
  • Amount 2 g In a 50 mL flask with a grinding mouth, add 3 to 8 mL of acetone and 3 to 6 mL of dichloromethane, stir on magnetic force until completely dissolved. A drug-polymer solution is formed under magnetic stirring. Distilled water containing 0.05% to 0.15% of a surfactant (sodium dodecyl sulfate) was used as a poor solvent, and 250 mL was placed in a cylindrical preparation vessel.
  • a surfactant sodium dodecyl sulfate
  • the suspension was slowly added to the poor solvent under agitation of the propellant paddle (500 to 700 rpm). Once the suspension is poured into a poor solvent, a translucent emulsion droplet is formed. As the dichloromethane and acetone continue to diffuse into the poor solvent, the emulsion droplets gradually solidify into microspheres. After stirring for 20 to 40 minutes, it was filtered and washed with distilled water until the microspheres did not adhere. The prepared microspheres were placed in an oven at 50 ° C and dried for 8 hours. The overall recovery rate is 60% ⁇ 85%. The particle size range of the microspheres (100-600 microns). The prepared preparation numbers were Fl, F2, and F3, respectively, and the drug content in the prescription was about 5%, 15%, and 40%.
  • Example 2 Paclitaxel-hypromellose decanoate (HP55) Solid dispersion microspheres (without micronized silica gel) Separate paclitaxel (0.1, 0.3, 0.7 g) and HP 55 (1.9 g, 1.7 g, 1.3, respectively) g) (Japan Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Total amount of drug and polymer is 2g) Add 50 ⁇ 5mL of acetone and 6 ⁇ 8mL of dichloromethane in 50mL with a grinding triangle flask, stir it magnetically to completely dissolve, magnetic The drug-polymer solution is formed under stirring. Other preparation methods are the same as in Example 1. The overall recovery rate is 60% ⁇ 85%. The particle size range of the microspheres (100-600 microns). The resulting preparations were numbered F4, F5, F6, and the drug content in the formulation was about 5%, 15%, 35%.
  • hypromellose phthalate HP55
  • Tmax decreased, but there was no significant difference between F5 and F6.
  • the plasma concentration can be maintained within the treatment window (>85.4 ng/mL) for a long time.
  • hypromellose phthalate (HP) has the same polymer skeleton structure as hypromellose acetate succinate (HPMCAS), and both have a supply of ⁇ electrons.
  • the functional group, the hydrophilic functional group is similar to the hydrophobic functional group, so it has a similar effect on improving the oral bioavailability of the paclitaxel solid dispersion.
  • Pharmacokinetic parameters of three prescriptions containing ⁇ 55 microspheres ( ⁇ 5)
  • Paclitaxel ⁇ 55 Pharmacy 5% Drug-containing 15%, drug-containing 35%
  • micronized silica gel (white carbon black, Guangzhou People's Chemical Factory) (0.08 g, 0.2 g, 0.6 g, 1.6 g) was added, and a drug-polymer-micronized silica gel suspension was formed under magnetic stirring. Other operations are the same as in the first embodiment.
  • the overall recovery rate is 85% ⁇ 95%.
  • the particle size range of the microspheres (100-600 microns).
  • the prepared preparations were F9, F10, Fl l and F12, respectively.
  • the drug content in the prescription was 18.5%, 16.7%, 12.5%, 7.7%, respectively.
  • the corresponding microsilica content was 7.4%, 16.7%, 37.5%, respectively. 61.5%.
  • the oral bioavailability of the preparation can be further improved.
  • the micronized silica gel can effectively increase the dispersion of the polymer in the preparation, thereby increasing the dissolution rate of the preparation in the body, so that the drug can be fully absorbed in the intestinal tract.
  • Example 4 further shows that increasing the rate of dissolution of the drug in the body is also one of the key factors for improving oral bioavailability.
  • mice were randomly divided into 8 groups according to body weight and tumor size, 12 rats in each group, namely model control group, homemade paclitaxel preparation 40mg/kg, 20mg/kg, 10mg/kg group; Homemade docetaxel 60mg/kg,
  • TIR tumor growth inhibition rate
  • the model control group had an average tumor weight of more than lg, and at least 20% of the tumor weight was above 400 mg for analysis of the results.
  • paclitaxel and docetaxel are chemical homologues, there are significant differences in the processes of the two drugs in the body. Compared with paclitaxel, docetaxel is more susceptible to inactivation by enzymes in the liver, but is relatively less susceptible to efflux by P-gp. This shows that once Docetaxel breaks through the hepatic first pass effect and is absorbed into the tissue, it is not easily discharged. It can be seen from the present embodiment that the anti-tumor rate of the paclitaxel oral preparation is better than or equal to the oral preparation of docetaxel at the same dose, and the dosage of docetaxel can be increased to achieve a better anti-tumor effect.
  • the invention is characterized in that: (1) a non-toxic common solid oral preparation medicinal polymer material and a porous micro-silica gel are used, and no P-glycoprotein inhibitor, oral absorption enhancer, solubility-enhancing surfactant, etc. are used.
  • the prepared solid dispersion microspheres have significant anti-tumor effect, significantly reduce toxicity compared with current injections, and have no significant difference in drug efficacy, and have broad application. prospect.

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Abstract

紫杉醇或其同系物的固体分散体和固体分散体微球及其制备方法，通过制备固体分散体和固体分散体微球来提高紫杉醇或其同系物在体内外快速释放并维持过饱和的药物浓度，或在高分子存在下表观上提高药物的溶解度，从而提高药物的生物利用度，其固体分散体载体为羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯，单独或混合微粉硅胶混合的载体。所制备的固体分散体微球的粒径在100~600μm之间，收率在80%以上，适宜含药量在5%~40%之间。

Description

紫杉醇或其同系物的固体分散体及其制备方法 技术领域：
本发明涉及医药技术领域， 具体是固体分散体制剂， 并提供相应的制备方法， 用 以提高难溶， 且难吸收药物紫杉醇及其同系物的生物利用度及其药效。
背景技术：
紫杉醇是一种广谱抗癌药物， 疗效确切， 但该药极难溶， 因此用表面活性剂 （聚 氧乙烯蓖麻油） 和乙醇的混合液 （1 : 1 ) 中溶解而制备的注射剂上市。 注射剂的起效 快是优点， 但开始血药浓度高， 容易产生毒副作用， 特别是紫杉醇注射剂大量使用表 面活性剂， 产生多种不良反应， 以致影响用药的安全性。 因此药剂工作者在改造注射 剂处方的同时尝试着口服制剂的研究。 抗癌药物的口服给药制剂使用方便， 血药浓度 没有注射剂高， 毒性相对低， 具有巨大的社会需求。 因为紫杉醇的口服生物利用度极 小， 血药浓度无法检测， 而且血药浓度很低， 达不到治疗浓度， 所以目前在国际上还 没有紫杉醇的口服制剂上市销售。 关键的难点在于， 紫杉醇不仅溶解度低， 而且受到
P糖蛋白的排斥， 在肠道内难以被吸收。 目前的研究报告中常见的方法是： ①加入大 量的表面活性剂， 以提高紫杉醇的表观溶解度； ②另一方面还要加入 P-糖蛋白抑制剂 (如环孢素 A)， 以提高药物的口服吸收。 然而， 有些表面活性剂虽然能提高药物的 表观溶解度， 但并不能合理提高药物的生物利用度， 甚至有些表面活性剂与药物的结 合力过强， 还会降低药物的吸收， 不仅如此， 长期使用表面活性剂会对肠道产生刺激 等毒副作用， 降低用药的依从性。 而 p糖蛋白抑制剂， 如环孢素八， 维拉帕米等， 本 身具有药理活性， 而这种药理活性并不是治疗疾病所需的， 反而会产生副作用。
从临床用药的角度， 希望血药浓度能够长时间维持在用药的治疗窗内， 即有效， 又可以降低药物的毒副作用。 这需要筛选适宜的辅料和优化制备技术， 以控制药物在 体的释放和吸收过程， 有利于提高药物生物利用度。
多西他赛 docetaxel (亦称多西紫杉醇）是紫杉醇的化学同系物， 只有很小部分的 官能团不同， 理化性质相近， 还有一些紫杉醇的同系物与紫杉醇的结构相似， 且均存 在如上的缺点， 使其临床应用受到了很大的限制， 因此， 选择一种新的方法来提高紫 杉醇及其同系物的溶解度和溶出速度， 从而提高其生物利用度是药学工作者正在努力 研究的方向。 本发明立足不使用任何 p-糖蛋白抑制剂、 口服吸收促进剂、 提高溶解度的表面活 性剂等， 仅使用无毒的常用固体口服制剂的药用辅料， 从而降低制剂的毒性， 提高药 物的口服生物利用度， 提高药效。
发明内容：
为了解决紫杉醇难溶、 难吸收的困扰， 本发明采用固体分散技术， 筛选固体分散 体载体，优化处方及其制备技术， 得到了意想不到的效果。本方法不仅适用于紫杉醇， 而且适用于紫杉醇的同系物多西他塞， 同样适合紫杉醇的其它同系物 （多西他塞、 larotaxeK ortataxel、 tesetaxel等)。
本发明的目的在于选择一类适宜的高分子材料作为药物固体分散体的主要载体， 并采用适宜方法， 使药物与辅料得以均匀、 高度分散， 从而改善药物在体内的释放与 吸收行为。
本发明提供了一种固体分散体， 包括占固体分散体总重量的 1%-70%的紫杉醇或 其同系物， 30%到 99%的选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其 混合物的载体， 和 0-69%的分散剂。 在本发明的一个优选实施方案中， 固体分散体为 微球的形式， 微球的粒径在 100〜600μηι之间。
在本发明中， 分散剂为白碳黑或多孔性微粉硅胶或其混合物。
在本发明的一个优选实施方案中， 载体与分散剂的重量比为 100: 0〜30： 70， 优 选为 5 : 1〜1： 2。
本发明还提供了固体分散体的制备方法（溶剂挥发法， 方法 1 )， 其特征在于， 将 紫杉醇或其同系物、 选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合 物的载体（或分散）在丙酮和二氯甲烷中溶解形成药物 -高分子溶液（以下简称药物溶 液）， 或在此药物溶液中再加入任选的选自白碳黑或多孔性微粉硅胶或其混合物的分 散剂混合， 形成药物 -高分子-微粉硅胶混悬液（以下简称混悬液）。 丙酮与二氯甲烷的 体积比为 1 : 5〜5： 1， 优选为 1 : 2〜2： 1， 挥发有机溶剂， 得到固体分散体。
本发明还提供了固体分散体微球的制备方法 （方法 2 )， 包括以下步骤： 1 ) 将紫 杉醇或其同系物、 选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物 的载体溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中形成药物 -高分子溶液（以下简称药物 溶液）， 或在此药物溶液中再加入任选的选自白碳黑或多孔性微粉硅胶或其混合物的 分散剂混悬， 形成药物 -高分子-微粉硅胶混悬液 （以下简称混悬液）； 2 ) 在搅拌条件 下， 将得到的药物溶液 （或混悬液） 加入到不良溶剂中， 药物溶液 （或混悬液） 在不 良溶剂中形成乳滴， 3 ) 乳滴中的良溶剂和液体架桥剂逐渐从乳滴向不良溶剂中扩散， 乳滴逐渐固化形成固体分散体微球。在本发明的方法中，所述液体架桥剂为二氯甲烷， 良溶剂为丙酮， 不良溶剂为含表面活性剂的水溶液， 所述的表面活性剂为十二烷基磺 酸钠或十二烷基硫酸钠， 其含量在 0.01%〜1.5% (w/v) 之间。
根据本发明的方法， 液体架桥剂、 良溶剂、 不良溶剂的体积比为 1 : 1〜10: 30〜 200 , 优选为 1 : 2〜5： 40〜100。
在本发明的方法中， 制备温度为 16〜36°C。
在本发明中， 良溶剂是指该溶剂对药物具有良好的溶解度性， 对所选高分子材料 和药物具有很好的溶解性， 且可以与不良溶剂任意混合； 液体架桥剂是指该溶剂对药 物和所选高分子材料具有很好的亲和力， 但在不良溶剂中溶解度极低， 从而在搅拌状 态下， 游离状态的液体架桥剂能够把析出的药物和高分子聚结在一起成类球状颗粒。 液体架桥剂与良溶剂互溶； 不良溶剂是指药物和高分子材料不能溶解的溶剂， 与良溶 剂互溶， 与液体架桥剂不互溶。
在本发明中， 载体按重量比其加入量占固体分散体总重量的 99%到 30%, 最佳加 入量为 95%到 60%。紫杉醇或其同系物占其总重量的 1%-70%，最佳比例为 5%到 40%。
固体分散体中加入分散剂 （惰性载体）， 以利于分散药物和调节药物的释放。 选 择的惰性载体为普通多孔性微粉硅胶 （例如， 药用白碳黑）， 或者是具有更多孔隙的 微粉硅胶 （如， AerOsil®200,380 )。 其使用比例， 按重量比为微粉硅胶占总处方重量 的 0%到 69%。 最佳加入量为 0%到 62%。
高分子载体与分散剂的比例为 100: 0〜30： 70。 最佳比例为 5 : 1〜1： 2。
固体分散体可以进一步制成固体分散微球。
本发明的目的的实现方案， 有两种方法。
第一种方法： 简单溶剂挥发法。 将药物与高分子材料按比例 （能够完全溶解药物 为限）溶于有机溶剂（丙酮：二氯甲烷 = 1 ： 2〜2： 1 )中， 将所得药物的混合溶液或 混悬液 （在药物溶液中含微粉硅胶时） 平铺于玻璃板上， 挥干有机溶剂。 挥尽有机溶 剂之后， 所得即为药物与高分子的固体分散体。
第二种方法： 液相中采用乳化溶剂扩散法制备， 制备过程中加入液体架桥剂、 良 溶剂、 不良溶剂， 液体架桥剂为二氯甲烷， 良溶剂为丙酮， 不良溶剂为含表面活性剂 的水溶液。
液体架桥剂、 良溶剂、不良溶剂的比例为 1 : 1〜10： 30〜200，最佳比例为 1 : 2〜 5： 40〜100。 表面活性剂为十二烷基磺酸钠 （SDS ) 或十二烷基硫酸钠 （SLS ) , 其含 量在 0.01%〜1.5%之间， 最佳含量在 0.05%〜1.0%之间。 制备温度为 16〜36°C。
将药物与高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中， 在搅拌作用下， 将上 述含药溶液 （或含微粉硅胶时为混悬液） 缓缓加入于不良溶剂中。 在搅拌的剪切力作 用下， 含药溶液 （或含微粉硅胶时为混悬液） 在不良溶剂中乳化、 分散形成暂时的半 透明乳滴， 随着良溶剂、 部分液体架桥剂不断地从乳滴向不良溶剂中扩散， 乳滴内药 物和高分子过饱和而逐渐固化， 并在剩余液体架桥剂的作用下使固化成份聚结形成固 体分散微球。
将药物与药用高分子材料（如羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯 HPMCAS )溶解于按上 述比例混合的有机溶剂 （丙酮、 二氯甲烷） 中， 所用有机溶剂的量以能够完全溶解药 物与高分子为限， 待高分子与药物完全溶解后， 加入药用微粉硅胶 （如果处方中有此 辅料）， 混匀， 得到药物 -高分子-微粉硅胶混悬液 （以下简称药物混悬液）。 在制备装 置中事先装入一定体积 （依上述比例） 的水性溶剂 (药物的不良溶剂)， 在可控的搅拌 下，缓缓加入药物混悬液。在搅拌的剪切分散作用力与二氯甲烷聚结力的综合作用下， 药物混悬液分散成半透明乳滴。 随着良溶剂、 部分二氯甲烷从乳滴中扩散到不良溶剂 的过程中， 乳滴逐渐固化形成微球， 在制备的过程中必要时继续缓缓加入不良溶剂， 以加快乳滴的固化速度或完美固化。 整个过程依制备量不同而有所不同， 即制备量增 加， 则制备时间相应延长。 本发明的制备为带有推进式搅拌的反应器， 反应器呈圆柱 形。 为提高搅拌的均匀度， 在反应器的侧壁装有 3-4个档板。 搅拌速度为 250〜 1000 转 I 分。 制备过程需要控制温度， 以水浴形式最佳。 最高制备温度不得超过 40°C。 常规制备时， 温度一般控制在 16〜 36 °C之间。
本发明的优点。
①不使用任何 P-糖蛋白抑制剂、 药物的吸收促进剂、 提高溶解度的表面活性剂， 使用常用的固体口服制剂的药用辅料， 制备固体分散体， 且能有效提高药物的溶出和 生物利用度。 紫杉醇原料药直接口服， 或者用注射制剂直接口服给药， 口服生物利用 度都很低， 绝对生物利用度低于 2%。 而应用本专利的方法， 一次口服给药 （大鼠） 后， 药物的血药浓度可以长时间 (6〜12h以上)高于药物的文献报道的人体治疗窗下限 浓度 （85.4ng/mL) 从而大幅度提高紫杉醇的口服生物利用度， 可提高原料药的 10〜 20倍。
本发明选用的高分子（HPMCAS、 HP)由于其特定的高分子骨架结构及官能团（例 如羧基、 羟基 ） 与紫杉醇系列药物的相应官能团 （ 例如苯环结构、 羰基、 羟基 ） 有很好的相容性， 药物与高分子材料能够以高度分散的混合状态共存， 使得药物在体 内的溶出行为更接近于高分子在体内的溶出行为。 加入微粉硅胶， 在制备时起到防粘 剂作用， 提高制备回收率， 同时作为固体分散体的分散载体， 起到控制药物释放速度 的作用。 药物在体内释放后， 高分子起到抑制药物结晶析出的作用， 从而药物在体内 处于稳定的过饱合状态 （表观上提高了药物的溶解度）。 经动物体内实验证明， 这种 过饱和态的药物， 相比于被表面活性剂增溶的药物， 更易于肠道内的吸收。
②毒性低。 本发明选用的高分子和微粉硅胶无口服毒性， 所以制剂的毒性应该是 药物本身的毒性， 然而在小鼠急性毒性实验中， 未能测到药物的中毒剂量。 这是由于 固体分散体中的高分子在体内的溶解需要一定的时间过程和饱和性， 在体内还未溶解 的高分子会抑制固体分散体中药物的快速释放， 从而不会出现过高的药物浓度。 随着 高分子的溶解将药物缓慢释放， 因此药物在体内的浓度远低于注射剂的开始血药浓 度， 而且在一定浓度范围内维持较长时间， 表现出体内消除慢于注射剂。在整个大鼠、 小鼠的体内药动学实验过程中没有发现致死的现象。
③药效好。 通过药效学实验验证， 本发明所得制剂具有显著的抑瘤效果。
④采用乳化溶剂扩散法制备固体分散体微球， 直接在一步过程中完成固体分散体 和微球的制备， 设备简单、 制备工艺简单易行、 重现性好， 收率高。 该方法制备的固 体分散体微球， 无论是其制备方法或药物的口服生物利用度和药效更明显好于溶剂挥 发法制备的固体分散体。
附图说明- 图 1实施例 1 口服给药大鼠血浆药时曲线 (n=5)
(载紫杉醇 HPMCAS-LG微球的三个处方： Fl、 F2、 F3 )
图 2实施例 2 口服给药大鼠血浆药时曲线 （n=5 )
(载紫杉醇 P55微球的三个处方： F4、 F5、 F6 )
图 3实施例 3 口服给药大鼠血衆药时曲线 (n=5)
(以 HPMCAS-LG和 HP55为载体的紫杉醇固体分散体： F7、 F8 )
图 4实施例 4 口服给药大鼠血衆药时曲线 (n=5)
(载紫杉醇 HPMCAS-LG/微粉硅胶微球的四个处方： F9、 F10、 Fl l、 F12 ) 图 5 自制紫杉醇口服制剂 （F11 ) 抑瘤率实验结果
图 6 自制多西他塞口服制剂 （F13 ) 抑瘤率实验结果 具体实施方式
实施例 1 : 紫杉醇 - HPMCAS-LG固体分散体微球的制备 （不含微粉硅胶）
分别称取紫杉醇（0.1， 0.3， 0.8g)和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LG ) (1.9g， 1.7g， 1.2g) (日本信越化学有限公司） （药物与高分子总量 2g) 于 50mL带磨 口三角瓶中， 加入 3〜8mL 丙酮和 3〜6 mL二氯甲烷， 在磁力搅拌至完全溶解。磁力 搅拌下形成药物-高分子溶液。 以含 0.05%〜0.15%表面活性剂（十二烷基硫酸钠） 的 蒸馏水为不良溶剂， 取 250mL置于柱形制备容器中。 在推进式搅拌桨的搅拌下 （500 〜 700 rpm)， 将上述混悬液缓缓加入不良溶剂中。 混悬液一经倒入不良溶剂中， 即形 成半透明乳滴， 随着二氯甲烷与丙酮向不良溶剂中不断扩散， 乳滴逐渐固化成微球。 搅拌 20〜40 min后，过滤，用蒸馏水洗至微球之间不粘连。将制备后的微球置于 50°C 烘箱中， 干燥 8小时。 总体回收率 60%〜85%。 微球的粒径范围 （100-600微米）。 所 得制备物编号分别为 Fl，F2， F3，处方中药物含量约为 5%， 15%， 40%。以 sprague-dawley 公鼠 （180-220g)， 进行药动学研究。 所得制备物， 研碎后， 口服给药 (20mg/kg)， 按 预定时间眼后静脉丛取血，进行相应血药浓度分析。另以仿制 TAXOL®静脉注射给药 (2.5mg/kg)。 按非房室模型， 计算药动学参数。 绝对生物利用度 F (%)， 按归一化 的 AUC比值进行计算， 即 （AUCP.OXDOSAGELV./ AUC LV.XDOSAGEP.O 以下其它实 施例均按此法进行药动学研究。
从表格 1，三个处方都明显提高了药物的口服生物利用度。其中处方 F2的生物利 用度最高， 这说明药物与高分子之间存在一个最佳比例范围， 过高、 过低的高分子用 量， 都不会产生最佳的口服生物利用度。随着高分子用量的减少， 药物溶出速度下降， 表现为 Tmax时间延后。 表 1含药 HPMCAS-LG微球三个处方的药动学参数 (n=5)
处方编号 Fl F2 F3
紫杉醇： HPMCAS-LG 1： 19 3： 17 8： 12
含药 5% 含药 15%, 含药 40%
AUC 2066.4±587.9 2771.2±631.5 1448.3±262.7
Cmax 907.1±388.4 792.7±316.5 360.71±239.6
Tmax 1.6±0.4 1.7±0.7 3.3±2.4
F(%) 12.3% 16.6% 8.7% 实施例 2: 紫杉醇-羟丙甲纤维素酞酸酯 （HP55 ) 固体分散体微球 （不含微粉硅胶） 分别称取紫杉醇 （0.1， 0.3， 0.7g) 和 HP55(1.9g， 1.7g， 1.3g) (日本信越化学有 限公司） （药物与高分子总量为 2g) 于 50mL带磨口三角瓶中， 加入 3〜5mL丙酮和 6〜8 mL二氯甲烷， 在磁力搅拌至完全溶解， 磁力搅拌下形成药物-高分子溶液。其它 制备方法同实施例 1。 总体回收率 60 %^ 85%。 微球的粒径范围 （100-600微米）。 所 得制备物编号为 F4, F5, F6, 处方中药物含量约为 5%， 15%, 35%。
由表 2可知， 应用羟丙甲纤维素酞酸酯（HP55 )为固体分散体载体， 也可取得较 好的口服生物利用度。 随着药物含量在固体分散体中比例增加， Tmax下降， 但 F5与 F6无显著差异。 由图 2知， 血药浓度可长时间保持在治疗窗口 （>85.4ng/mL) 之内。 实施例 2说明， 作为高分子的同系物， 羟丙甲纤维素酞酸酯（HP)与羟丙甲纤维素醋 酸琥珀酸酯 (HPMCAS)有着相同的高分子骨架结构， 且都具有供应 π 电子的官能团， 亲水官能团与疏水官能团的比例相近， 所以对提高紫杉醇固体分散体的口服生物利用 度有相似的作用。 含药 ΗΡ55微球三处方的药动学参数 (η=5)
处方编号 F4 F5 F6
1： 19 3： 17 7： 13
紫杉醇： ΗΡ55 含药 5% 含药 15%， 含药 35%
AUC 3922.8±667.3 3672.7±587.7 1679.1±347.7
Cmax 638.0±456.1 425.9±139.3 398.7±133.9
Tmax 2.7±2.1 1.7±0.8 1.6±0.4
F(%) 23.5% 22.0% 10.1% 实施例 3: 紫杉醇 - HPMCAS-LG (或 HP55)固体分散体的制备 （不含微粉硅胶， 溶剂 挥发法）
称取紫杉醇 100mg2份， 分别与高分子材料 HPMCAS-LG (300mg)和 HP55 (300mg) 混合（各处方的药物与高分子总量 400mg)， 分别加入于 2mL丙酮和 2mL二氯甲烷的 混合溶剂中溶解后， 均匀平铺于玻璃板上。在 45°C烘箱中放置 12小时， 令有机溶剂 挥千。用刀片取下固体分散体混合物， 所得制备物编号分别为 F7， F8 , 处方中药物含 量为 25%。 从表 3可见， 应用简单溶剂挥发法， 也可以取得较佳的口服生物利用度。 这说明， 药物与适宜的高分子组合是提高药物口服生物利用度的关键因素之一。 不同载体固体分散体的药动学参数 (n=5)
F7 F8
(载体： PMCAS-LG) (载体： HP55 )
紫杉醇： 载体
1： 3 (含药 25%) 1： 3 (含药 25%)
AUC 2267.7±572.2 2038.4±991.0
Cmax 409.8±231.5 565.2±773.4
Tmax 2.2±2.1 3.6±3.7
F(%) 13.6% 12.2% 实施例 4: 紫杉醇 - HPMCAS-LG固体分散体微球的制备 （混合载体， 含微粉硅胶） 称取紫杉醇 （0.2 g) ，羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯 （HPMCAS-LG) (0.8 g) (日本信越 化学有限公司） 于 50mL带磨口三角瓶中， 加入 3〜5mL丙酮和 6〜 8 mL二氯甲烷， 在磁力搅拌至完全溶解。 再加入微粉硅胶 （白炭黑， 广州人民化工厂） （0.08g, 0.2g， 0.6g， 1.6 g)， 磁力搅拌下形成药物-高分子 -微粉硅胶混悬液。 其它操作同实施例 1。 总体回收率 85%〜95%。微球的粒径范围（100-600微米）。所得制备物编号分别为 F9， F10 , Fl l , 禾口 F12， 处方中药物含量分别为 18.5%, 16.7%, 12.5%, 7.7%, 相应微粉 硅胶含量分别为 7.4%, 16.7%, 37.5%, 61.5%。
由表格 4可见， 引入微粉硅胶与高分子给成混合载体后， 制剂的口服生物利用度 得以再进一步的提高。 这是由于微粉硅胶可以有效提高高分子在制剂中的分散度， 进 而提高制剂在体内的溶出速度， 使得药物可以充分在肠道内吸收。 实例 4也进一步表 明， 提高药物在体内的溶出速度也是提高口服生物利用度的关键因素之一。
含药 HPMCAS-LG/微粉硅胶微球四处方的药动学参数 (n=5)
处方编号 F9 F10 F11 F12
紫杉醇： LG:
微粉硅胶 1： 4： 0.4 1： 4： 1 1： 4： 3 1： 4： 8
AUC 3181.4±839.5 4431.1±807.9 6182.1±1772.0 2882.2±1007.4
Cmax 943.2±563.1 1432.3±969.6 727.9±96.5 1586.0±1026.8
Tmax 1.6±0.6 1.9±2.2 2.6±1.9 1.4±0.8
F(%) 19.1% 26.5% 37.0% 17.2% 实施例 5: 多西他塞 - HPMCAS-LG固体分散体微球的制备（混合载体， 含微粉硅胶）， 以及多西他塞- HPMCAS-LG固体分散体微球和紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微 球药效学实验。
称取多西他塞 （0.2g)， 羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯 （HPMCAS-LG)) (0.8g) (日 本信越化学有限公司）于 50mL带磨口三角瓶中，加入 3〜5mL丙酮和 6〜 8 mL二氯 甲烷， 在磁力搅拌至完全溶解。 再加入微粉硅胶（白炭黑， 广州人民化工厂）（0.6g) , 磁力搅拌下形成药物-高分子 -微粉硅胶混悬液。 其它同实施例 1。 总体回收率 85%~ 95%。微球的粒径范围（100-600微米）。处方中药物含量为 12.5%，微粉硅胶为 37.5%。 所得制备物编号为 F13。 将 F13与实例 4中处方 F11 (处方 F11与处方 F13相当， 即 药物不同， 处方比例相同） 进行比较： ( 1 ) 急性毒性实验； （2 ) 分别以不同剂量进行 小鼠抗肿瘤 （U14肿瘤细胞） 试验。
( 1 ) 急性毒性实验结果表明， 两处方都未能测出制剂的半数致死量。 当药巳达 小鼠口服量的极限时， 也未见老鼠死亡现象。
(2 ) 小鼠于接瘤 72h后， 按体重及瘤株大小均衡随机分为 8组， 每组 12只， 即 模型对照组、自制紫杉醇制剂 40mg/kg、 20mg/kg, 10mg/kg组； 自制多西他塞 60mg/kg、
40mg/kg、 20mg/kg组； 自制紫杉醇注射剂 （仿制 TAXOL®) 10mg kg组。 自制紫杉 醇口服制剂各剂量组隔天灌胃给药一次； 紫杉醇注射剂（仿制 TAXOL®) 10mg/kg组 每三天尾静脉注射给药一次； 模型对照组灌胃给予等体积的溶剂。 动物于第一次给药 后 12天处死， 剥离瘤组织， 称重， 计算肿瘤生长抑制率 （TIR)， 计算公式如下：
^ (对照组平均瘤重 -实验组平均瘤重） 1 fWW
TIR = ； ~―— 100%
对照组平均瘤重
模型对照组平均瘤重 lg以上，且至少 20%瘤重在 400 mg以上方可进行结果分析。 统计软件使用 SPSS(VER 17)进行单因素方差分析结合 SNK检验 （post hoc SNK test, α =0.05 )。
表格 5 自制紫杉醇制剂对 U14荷瘤小鼠体重和肿瘤增长影响 （n=4~12 )
体重 ( g )
组别 瘤重 ( g ) 抑瘤率％ 始 /末
模型组 0 (n=9 ) 26.06/29.88 1.95±1.04 ― 紫杉醇 (iv)组 10(n=4) 26.30/32.95 1.25±0.74
Figure imgf000011_0001
紫杉醇 (口服 F11)组 40(n=12) 27.24/31.39 1.24±0.76 36.2*
20(n=10) 27.69/31.75 1.04±0.87 46.5*
10(n=9) 27.11/32.84 1.38±0.93 29.05 多西他塞 （口服 F13 ) 组 60(n=l l) 26.68/27.14 1.03±0.62 47*
40(n=TQ6) TO 26.43/31.05 1.23±0.72 36.82*
20(n=8) 27.13/31.47 1.69±1.20 13.29
*相对于模型组存在显著性差异 本次实验结果表明，自制紫杉醇 40mg/kg、20mg kg组；多西他塞 60mg kg、40mg/kg 组表现出良好的抑瘤效果， 相对于模型组具有显著性差异。
需要强调的是， 虽然紫杉醇与多西他塞为化学同系物， 但两种药物在体内的过程 有着显著的区别。 多西他塞与紫杉醇相比， 更易于被肝中的酶代谢失活， 但相对不易 被 P-gp外排。 这说明， 一旦多西他塞突破肝首过效应， 被吸收进入组织， 就不易被外 排出来。 从本实施可以看出， 紫杉醇口服制剂的抑瘤率在相同剂量下好于或等于多西 他塞的口服制剂， 而加大多西他塞的用药量， 也可以达到较好的抑瘤效果。 这也再次 印证了本专利方法对于提高紫杉醇及其同系物药效的有效性。 本发明的特征在于： ①使用了无毒的常用固体口服制剂的药用高分子材料和多孔 性微粉硅胶， 没有使用任何 P-糖蛋白抑制剂、 口服吸收促进剂、 提高溶解度的表面活 性剂等， 从而显著降低了制剂的毒性， 提高了药物的口服生物利用度； ②本发明中采 用的乳化溶剂扩散法，在一步过程中直接制备固体分散体微球，设备和制备步骤简单、 节能省工、 重现性好、 收率高， 具有产业化前景； ③制备的固体分散体微球具有显著 的抑瘤效果， 和目前注射剂相比显著降低毒性， 药效没有显著性差异， 具有广阔的应 用前景。

Claims

权 利 要 求 、 一种固体分散体， 包括占固体分散体总重量的 1%-70%的紫杉醇或其同系物， 30% 到 99%的选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物的载体， 和 0%-69%的分散剂。 、 根据权利要求 1所述的固体分散体， 其特征在于， 所述固体分散体为微球的形式。 、 根据权利要求 1所述的固体分散体， 其特征在于， 所述紫杉醇同系物为多西他塞、 larotaxeK ortataxel或 tesetaxel。 、 根据权利要求 1所述的固体分散体， 其特征在于， 所述的分散剂为白碳黑或多孔 性微粉硅胶或其混合物。 、 根据权利要求 1所述的固体分散体， 其特征在于， 载体与分散剂的重量比为 100: 0〜30： 70， 优选为 5 : 1〜1： 2。 、 一种如权利要求 1或 2所述的固体分散体微球的制备方法是同时完成固体分散和 微球的制备， 包括以下步骤： 1 ) 将紫杉醇或其同系物、 选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀 酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物的载体溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶 剂中形成药物 -高分子溶液，任选在其药物溶液中其中加入选自白碳黑或多孔性微粉硅 胶或其混合物的分散剂混悬， 形成药物-高分子 -微粉硅胶混悬液； 2 ) 在搅拌作用下， 将得到的药物溶液或混悬液加入到不良溶剂中， 药物溶液或混悬液在不良溶剂中形成 乳滴， 3 ) 乳滴中的良溶剂和部分液体架桥剂逐渐从乳滴向不良溶剂中扩散， 固化形 成固体分散体的微球。 、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 所述液体架桥剂为二氯甲烷， 良 溶剂为丙酮， 不良溶剂为含表面活性剂的水溶液。 、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 液体架桥剂、 良溶剂、 不良溶剂 的体积比为 1： 卜 10: 30〜200。 、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 液体架桥剂、 良溶剂、 不良溶剂 的体积比为 1： 2〜5： 40〜100。0、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的表面活性剂为十二烷基磺 酸钠或十二烷基硫酸钠， 其含量在 0.01%〜1.5% (w/v) 之间。
1、 如权利要求 1所述固体分散体的制备方法， 其特征在于， 将紫杉醇或其同系物、 选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物的载体， 和任选的 选自白碳黑或多孔性微粉硅胶或其混合物的分散剂溶解在丙酮和二氯甲烷中， 丙酮与 二氯甲烷的体积比为 1 : 5〜5： 1， 优选为 1 : 2〜2： 1， 挥发有机溶剂， 得到固体分 散体。
、 根据权利要求 6-10 中任何一项所述的制备方法， 其特征在于， 制备温度为 16〜 36°C。
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