TWI833710B - 高單位含量口服型紫杉烷組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明主題提供了組合物以及用於生產高劑量、高生體可用率的口服紫杉烷組合物的方法。口服紫杉烷組合物係被製備為非晶相固體分散劑型，並可以為壓製錠之劑型。令人驚訝的是，即使在不含界面活性劑的情況下，經此種製備方式所提供的紫杉烷仍有很高的口服生體可用率。

Description

高單位含量口服型紫杉烷組合物及方法

本申請案主張於西元2017年10月6日申請之62／569,258號之美國臨時案之優先權。這些及所有其他參考的外部材料藉由引用而將其整體併為本文揭露之一部份。當以引用方式併入本文的參考文獻其術語定義或使用與本文的術語定義不一致或是相牴觸時，以本文所提供的定義為準。

本發明的領域係關於醫藥組合物以及製備劑型的可量產方法，該劑型使口服投予之紫杉烷有高生體可用率及高單位含量。

以下描述包括可用於理解本發明的資訊，並非承認本文所提供的任何資訊為先前技術或與目前所請求之發明相關，亦非承認任何被具體或隱含地引用的出版物為先前技術。

背景描述包括可用於理解本發明的資訊，並非承認本文所提供的任何資訊為先前技術或與目前所請求之發明相關，亦非承認任何被具體或隱含地引用的出版物為先前技術。

紫杉烷是一類重要的細胞毒性藥物，其包括太平洋紫杉醇（paclitaxel，即Taxol®）、歐洲紫杉醇（docetaxel，即Taxotere®或Docecad）、卡巴他賽（cabazitaxel）、拉羅他賽（larotaxel）、沃塔他賽（ortataxel）、特西紫杉醇（tesetaxel）及其他類似物。太平洋紫杉醇是從太平洋紫杉（Pacific yew tree，學名為Taxus brevifolia）中分離出來的一種雙萜（diterpene）。由於太平洋紫杉醇會結合微管蛋白（tubulin），故能抑制細胞分裂。因此，太平洋紫杉醇已核准用來治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌及胰腺癌。此外，太平洋紫杉醇可有效治療其他疾病，例如瘧疾及腎臟疾病。然而，太平洋紫杉醇在水中的溶解度非常低，因此難以制定安全又有效的治療方法。

目前已有一種改善紫杉烷注射劑型溶解度的方法，其係於太平洋紫杉醇製劑中加入助溶劑Cremophor® EL（即Kolliphor® EL或聚氧乙烯35蓖麻油（polyoxyl 35 castor oil））或吐溫80（Tween® 80，即聚山梨醇酯80（polysorbate 80））及乙醇。但當施用這樣的製劑時，助溶劑Cremophor® EL（或吐溫80）有獨立毒性（independently toxic）並且會造成例如血管擴張、低血壓、呼吸困難、昏睡（lethargy）、似過敏性過敏反應（anaphylactoid hypersensitivity reactions）、高脂血症、異常脂蛋白、紅血球聚集及周邊神經病變等副作用。改以口服方式服用這些醫藥組合物，能避免這些副作用。不幸的是，當口服時，這種太平洋紫杉醇製劑的生體可用率及吸收度非常低。

歐洲紫杉醇是太平洋紫杉醇的一種衍生物，其被批准來治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌及頭頸癌。通常歐洲紫杉醇也會與界面活性劑搭配以製備非口服遞送（parenteral delivery）劑型。而與太平洋紫杉醇一樣，口服歐洲紫杉醇的生體可用率非常低。

生體可用率低可歸咎於紫杉烷會由多藥物轉運蛋白（multidrug transporters，例如P-醣蛋白（P-glycoprotein，簡稱PGP））從目標細胞中流出。為了解決這個問題，已有研究嘗試將紫杉烷與PGP抑制劑（例如，HM30181A、利托那韋（ritonavir）及酮康唑（ketoconazole））一併投予。舉例而言，參見美國專利號No.6,245,805（Broder等人）、美國專利號No.7,041,640（Broder等人）及美國專利號No.7,115,565（Gao等人）。

生體可用率低的另一個原因是紫杉烷在水中的溶解度不高。而為了增加紫杉烷的溶解度，已有許多研究開發了不同技術。舉例而言，在美國專利申請公開號2011 ／ 0,207,804 A1（Slotervaart Participaties BV）中描述了一種被填充在膠囊中的固體分散製劑，而中國專利申請號CN103083240 A（瀋陽藥科大學）描述了使用不良溶劑及液體橋接溶劑（liquid bridging solvents）以形成乳化液，而隨後將其製成固體微粒（microspheres）分散劑型。

儘管這些組合物有許多可以改善紫杉烷的過飽和溶解及生體可用率，但是這些製劑最終不能實際作為臨床給藥的的劑型。通常固體粉末分散劑型被認為是「中間產物（intermediate products）」而不是「成品（finished products）」，而固體粉末分散劑型本身的總密度低，故其本質上非常輕且蓬鬆。受限於口服膠囊實際能容納的粉末體積，固體粉末分散劑被填充到膠囊中時，每個膠囊僅能裝載非常有限的活性物質。舉例而言，美國專利申請公開號2011 ／ 0,207,804 A1（Slotervaart Participaties BV）中描述了一種僅含有15毫克歐洲紫杉醇的膠囊型固體分散劑製劑。

另一方面，劑型可以是錠劑，其係因賦形劑的緊實性而使得每單位劑型的活性成分的裝填量高於膠囊中的固體分散粉末。舉例而言，假設1克的錠劑中可以有10％的活性成分裝填量，則紫杉烷的活性成分裝填量會是100微克。舉例而言，中國專利申請號CN103083240A中採用的方法需要使用不良溶劑及液體橋接溶劑來形成乳化液，再將其製成固體微粒分散劑型。不幸的是，這種微球不適合壓製成高劑量的劑型。用這種方法所的微粒是中空的，壓製製程會影響其結構的完整性。這種情況也不利於活性成分的釋放。因此，這種微粒通常是在未經壓製的情況下添加到膠囊中。此外，中國專利申請號CN103083240 A所公開的製劑需包括「分散劑」（例如多孔二氧化矽（porous silica））來提高活性成分的生體可用率。在較佳的實施例中，其所需的二氧化矽含量高達35％。高含量的賦形劑（或賦形劑的類似物）的需求會使製劑無法被裝填成高活性劑量。還應該理解的是，其認為液體橋接溶劑較佳是二氯甲烷。這種有機溶劑被美國衛生及公共服務部（U.S Department of Health and Human Services）、食品藥物管理局（https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf）歸類為第2類溶劑。根據指南，由於第2類溶劑之固有毒性，需要限制藥品中之第2類溶劑的使用（每日允許暴露量（PDE）為6毫克／天）。另外，用於生產微粒的良好溶劑／不良溶劑方法係相對緩慢且不可規模化，因此不適合大量生產。

國際專利申請公開號WO 2015／152433 A1（Hanmi Phar.Co.Ltd）中描述了紫杉烷的錠劑組合物。不幸的是，在其總重量為750毫克的錠劑中只能含有30毫克的太平洋紫杉醇。應當理解的是，為了方便吞嚥，人所服用的錠劑通常不超過1克。由於靜脈注射的紫杉烷總劑量通常在135-175毫克／平方公尺之間（或者對於體表面積（BSA）為1.70平方公尺的個體約為300毫克），而口服紫杉烷的生體可用率又低於靜脈內注射的紫杉烷，可以預見的是，在某些情況下，每名患者所需的總口服劑量將大於300毫克。而目前膠囊及錠劑中紫杉烷的單位含量為15至30毫克，故患者所需服用的劑量單位很容易超過10個膠囊／錠劑，這是許多患者無法或不願意攝取的數量。

考量到紫杉烷臨床口服給藥的潛力，目前亟需提升紫杉烷錠劑劑型的單位含量及生體可用率，且現有技術仍無法滿足此需求。這個目標在技術上具有挑戰性，因為一般認為較高濃度的紫杉烷會使溶解度降低，從而影響生體可用率。

本發明主題提供了高單位含量、高生體可用率的即用型口服紫杉烷組合物，其可藉由易於規模化的方法所生產。即用型口服組合物可包括一固體分散劑型的紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體，其經壓製成帶有高量紫杉烷的錠劑劑型。較佳地，紫杉烷包括太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉羅他賽、沃塔他賽及特西紫杉醇中的至少一者，且紫杉烷濃度佔錠劑至少6重量%，較佳為至少8重量%、至少10重量%、或至少13重量%。儘管本文揭露的是一種包括以羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯作為聚合物載體的口服組合物，但可預期的是，仍可使用其他商業上合適的載體（例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，簡稱HPMCP）、丙烯酸樹脂（即Eudragit®）等），而使其具有高含量的紫杉醇，並使紫杉醇具有高生體可用率。一般來說，聚合物載體的重量不超過醫藥組合物重量的90重量%、92重量%、94重量%、96重量%或98重量%。

紫杉醇及載體可以以任何合適的比例存在於固體分散劑及最終的錠劑劑型中。然而，為了減少每次給藥所需的錠劑數量，紫杉醇及載體較佳的比例範圍是1：0.5至1：6，更佳的範圍為1：0.5至1：4。

應當理解的是，本文所述的口服紫杉烷的最終劑型可有利且令人驚訝地提供每劑量的高活性裝載量，同時又能維持高生體可用率。故患者對紫杉醇臨床給藥方案的接受性因此而提高。

另外，可以預期的是，口服投予本發明主題的口服組合物後，經釋放之至少70％（或甚至至少80％或至少90％）之紫杉烷係維持至少2小時（或至少3小時或更長時間）的過飽和溶解。

雖然不是必須，但在一些實施例中，口服組合物更可包括界面活性劑，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚乙氧基化蓖麻油、辛醯己醯聚氧甘油酯或十二烷基硫酸鈉。在口服組合物包括界面活性劑的情況下，界面活性劑及紫杉烷的比例範圍是1：5至5：1，或者任何合適的比例（例如，1：1）。

本發明主題也提供製造即用型紫杉烷口服組合物的方法。本發明設想的方法包括以下步驟：（a）配製噴霧溶液，其包括紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體；（b）將噴霧溶液進行噴霧乾燥，以形成非晶型固體分散粉末；以及（c）壓製非晶型固體分散劑粉末，以形成錠劑，該錠劑中之紫杉烷的濃度為至少6重量%，較佳地為至少10重量%，更佳地為至少13重量%。

藉由以下較佳實施例的詳細描述以及附圖將使本發明標的的各種目的、特徵、方面及優點更臻顯著，其中相同的附圖編號表示相同的元件。

本發明的主題提供高單位含量、即用型的紫杉烷口服組合物及其製備方法。本發明所述的即用型口服組合物包括具有高紫杉烷含量的壓製錠，其可由紫杉烷的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑）所製得，而該紫杉烷的非晶型固體分散劑可由紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體的溶液所形成。本發明還描述了簡單且易於以商業規模生產的製造方法。合適的紫杉烷包括具有紫杉二烯中心（taxadiene core）的雙萜化合物，例如太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇及卡巴他賽。在化學療法中，紫杉烷通常用靜脈內滴注的形式，以一至數小時的週期內進行施打。

令人驚訝的是，發明人發現可使用羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯（HPMCAS）來提供紫杉烷的固體分散劑，其在水溶液中具有高溶解度且有高生體可用率。不希望受理論束縛，發明人認為羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體的pH值依賴性溶解是生物利用度獲得改善的部分原因，這也使得組合物於攝取後在消化道後段（例如，pH高於胃的小腸及／或大腸區域）會選擇性地至少部分釋放出活性組分（例如，紫杉烷）。不同等級的羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯的溶解pH值約在5至6，或約在6.8，或更高的pH值。因此，在水溶液從高酸性pH值（即pH值低於5）轉變為pH值約5或更高（例如pH值約高於5，約高於5.5，約高於6及／或高於約6.5）之後，置於水溶液中的本發明概念之組合物會釋放出大部分或至少約一半的紫杉烷活性成分。固體分散劑可以製成非晶型固體劑型，其又可以被壓製成錠劑、膠囊或類似的可口服的劑型，其以適合化學療法的劑型及數量來提供紫杉烷。在一些實施例中，可以使用噴霧乾燥技術來製造非晶型固體。在其他實施例中，非晶型固體可以藉由造粒方法來生產，例如流動層造粒法及／或由上而下噴霧造粒法（top-down spray granulation）。

在一些實施例中，可以額外摻入化合物至固體分散劑中。舉例而言，除了紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯之外，還可以包含一或多種界面活性劑。合適的界面活性劑包括陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑及兩性離子界面活性劑（zwitterionic surfactants）。在一些實施例中，界面活性劑可以是帶有硫酸基團的烴鏈（例如，十二烷基硫酸鹽）或其鹽類。

製造非晶型固體的方法，例如噴霧乾燥法及／或流動層造粒法，通常在製造過程中會一併使用溶劑。這些溶劑會在乾燥步驟中去除或實質上去除。雖然以下已指出了具體的示例性溶劑，但適用於醫藥用途的任何溶劑均可使用。此類溶劑的例子包括FDA出版物Q3C-列表及工業列表指南（List Guidance for Industry）中所述的第2類及第3類溶劑。所述文件可從www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf獲得（其內容以引用方式併入本文）。在本發明構思的組合物中，在製造過程完成後，殘留的第2類溶劑的劑量應小於使用有效給藥方案時其中所述的每日建議PDE的劑量。類似地，在本發明構思的組合物中，在製造過程完成後，殘留的第3類溶劑的劑量應該是使用有效給藥方案時每天少於50毫克的劑量。

高單位含量-高生體可用率之紫杉烷錠劑組合物的製造

藉由噴霧乾燥來製備非晶型紫杉烷分散劑

噴霧乾燥法

首先，將紫杉烷溶解於醫藥上可接受的有機溶劑系統中，以製備出包括一或多種紫杉烷及聚合物載體（例如，羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯）的噴霧溶液。合適的有機溶劑系統包括乙醇、丙酮、四氫呋喃及這些有機溶劑的水溶液。雖然不是必須，在一些實施例中，可將界面活性劑添加至噴霧溶液中。

接著將噴霧溶液供給至噴霧乾燥機（例如，Buchi微型噴霧乾燥機B290™），而該噴霧乾燥機與去濕器（例如，Buchi去濕器）以及惰性循環裝置（inert loop，例如是Buchi Inert Loop B295™）連接，該惰性循環裝置可使噴霧乾燥機安全地處理有機溶劑，以產生非晶型固體分散粉末。

非晶型固體分散劑的形成會受例如入口溫度（inlet temperature）、出口溫度（outlet temperature）及霧化流速（atomization flow rate）等因素所影響。在典型的操作中，入口溫度可以為80℃至120℃且出口溫度可以為40℃至80℃，但出口溫度需低於入口溫度。在一些實施例中，入口溫度及出口溫度之間的溫度差可以為約5℃、約7℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。霧化流速可在約10％至約20％的範圍內，吸氣量為100％。舉例而言，可以在入口溫度為100℃、出口溫度為59℃、霧化流量為15％、吸氣量為100％之條件下將噴霧溶液提供給噴霧乾燥器。

所得的噴霧乾燥非晶型固體分散劑較佳是儲存在低水分／濕度的條件下。舉例而言，這種噴霧乾燥的非晶型固體分散劑可以儲存在含有矽膠的氣密容器中。

在使用界面活性劑的一些實施例中，所述界面活性劑作為噴霧溶液的一部分來進行噴霧乾燥，或者在儲存之前，與以上述紫杉烷及聚合物載體所製備的非晶型固體分散劑進行物理性混合（例如，使用混合器（blender））。

噴霧乾燥的非晶型固體分散劑的溶離測試（dissolution testing）

使用USP 2011溶出裝置II（Copley，UK），並使用在37±0.5℃下平衡的溶離介質併同模擬人類腸胃道不同區段（例如胃部、小腸、大腸及或其部分區域）而具有不同pH值的水性模擬胃腸緩衝液，以研究組合物中紫杉烷的過飽和溶解、物理穩定性及釋放情況。為了模擬胃腸道的pH及通過時間的變化，使用pH值為4、6.8及7.5的下述示例性三pH溶離試驗方法：（a）將非晶型固體分散劑粉末填充到0號明膠膠囊中；（b）將溶解槳的攪拌速度設定為每分鐘100轉（RPM）；（c）將膠囊（在沉降裝置（sinker device）中）引入含有pH值為 4.0的溶離介質（dissolution medium）的溶離杯（dissolution vessel）中1小時，接著調節至pH值為6.8（藉由加入NaOH）持續1小時，接著調節至pH值為7.5（藉由添加NaOH）持續2小時；（d）在以下時間點收集樣品，即在pH值為4時的第0、10、20、30及60分鐘；pH值為6.8時的第70、80、90及120分鐘；以及在pH值為7.5時的第130、140、150、180、210及240分鐘，接著更換等量的新鮮溶離介質，以補償因為每次取樣所造成的損失；（e）將收集的樣品進行離心，並採用上清液來進行HPLC分析。在一些實施例中，在HPLC分析之前，可以用合適的有機溶劑來稀釋這些上清液（例如，在甲醇中以1：1稀釋）。

經上述溶離試驗所得之歐洲紫杉醇製備物，其於一示例性HPLC分析中係使用以下條件： 管柱： 不銹鋼管柱（內徑為4.6毫米且長度為15公分）填充有用於液相色層分析法的多孔二氧化矽載體，其結合有二甲基-正十八烷基矽烷固定相，（例如，C18管柱、粒徑5微米） 移動相： A：超純水，含0.1％甲酸； B：乙腈，含0.1％甲酸 檢測器： 紫外光吸收檢測器（檢測230奈米處的吸光度） 流速： 1.2毫升／分鐘 注入體積： 20微升 管柱溫度： 45℃ 梯度系統：

經上述溶離試驗所製得的太平洋紫杉醇製備物，於一示例性HPLC分析中，係使用以下條件： 管柱： 不銹鋼管柱（內徑為4.6毫米且長度為15公分）填充有用於液相色層分析法的多孔二氧化矽載體，其結合有二甲基-正十八烷基矽烷固定相（例如，C18管柱、5微米粒徑） 移動相： A：超純水； B：乙腈 檢測器： 紫外光吸收檢測器（檢測227奈米處的吸光度） 流速： 1.2毫升／分鐘 注入體積： 20微升 管柱溫度： 30℃ 梯度系統：

相較於專利號PCT／KR2014／002734 （Hanmi Pharm. Co, Ltd）所描述之持續120分鐘的單pH溶離法，上述這種持續240分鐘的「三pH溶離模式」被認為是以更嚴格的篩選方式來評估非晶型組合物的效能，以防止過飽和濃度的紫杉烷沉澱。

經噴霧乾燥的非晶型固體分散劑（ASD）組合物

上述非晶型固體分散劑組合物主要包括紫杉烷活性成分、聚合物載體及（在一些實施例中）可選的界面活性劑成分。為了開發具有高量紫杉烷活性成分的錠劑組合物，與活性成分相比，賦形劑的占比必須越低越好。在非晶型固體分散劑的情況下，聚合物載體的占比也要最小越好。然而，這種想法與常規製劑所使用的原則相反，因為一般認為聚合物載體與紫杉烷比率越高越能維持活性成分的過飽和溶解。從表1中所示的數據可以明顯看出這個現象，表1中的數據總結了使用聚乙烯吡咯烷酮K-30（PVP K-30）、聚合物載體（用於已知的紫杉烷非晶型固體分散劑製劑中）（參見例如US2011 ／ 0207804 A1及PCT ／ KR2014 ／ 002734）的不同組合物。圖1顯示了對應的溶離曲線（非晶型固體分散劑實施例1至3），其清楚地表明PVP K-30的含量必須與活性紫杉烷成分一樣高（例如，在組合物中，歐洲紫杉醇：PVP K-30：十二烷基硫酸鈉等於1：9：1（非晶型固體分散劑實施例3）），使得過飽和溶解可維持在所述溶離模式中。由於需要高比例的PVP K-30，高單位含量紫杉烷錠劑製劑的非晶型分散劑不適合使用PVP K-30作為聚合物載體。

表1：以PVP K-30作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（含十二烷基硫酸鈉）

表2A及2B顯示非晶型固體分散劑實施例4至7的組合物，其分別使用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（50）及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（55）替代作為聚合物載體，並分別包括或不包括十二烷基硫酸鈉（作為界面活性劑組分）。圖2A及圖2B顯示這些組合物對應的溶離曲線。應當理解的是，最初在相對較酸pH值為4的步驟中，溶離程度最低（基本上小於50％）；而在pH值增加至pH 6.8時，溶離程度迅速增加。這與本發明概念的配方一致。圖2A顯示，在歐洲紫杉醇：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯：十二烷基硫酸鈉之比例為1：3：1時，未達到持續的過飽和溶解。如圖2B所示，在沒有十二烷基硫酸鈉的情況下，釋放也非常緩慢，並在羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物溶離約3小時後釋放程度達到最高。

表2A：以羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（含十二烷基硫酸鈉）

表2B：以羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（不含十二烷基硫酸鈉）

表3A及3B分別顯示了使用丙烯酸樹脂L100-55且包括及不包括十二烷基硫酸鈉的各種組合物，而圖3A及3B顯示對應的溶離曲線。從圖3A中可以清楚地看出，可成功維持過飽和溶解的歐洲紫杉醇：丙烯酸樹脂 L100-55：十二烷基硫酸鈉最小比例為1：4：1（非晶型固體分散劑實施例9）。圖3B並顯示，儘管丙烯酸樹脂 L100-55可以是有效的聚合物，但在沒有十二烷基硫酸鈉的情況時，配製出的組合物其歐洲紫杉醇的釋放緩慢，並且要到180分鐘後才達到最大濃度。因此，對於包括丙烯酸樹脂的紫杉烷組合物來說，十二烷基硫酸鈉可以是理想的成分，並且有助於這些製劑釋放出歐洲紫杉醇。

表3A：以丙烯酸樹脂 L100-55作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（含十二烷基硫酸鈉）

表3B：以丙烯酸樹脂 L100-55作為聚合物載體的非晶型固體分散劑的組合物（不含十二烷基硫酸鈉）

表4A及4B分別顯示使用羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯且包括及不包括十二烷基硫酸鈉的各種組合物，而圖4A及4B顯示對應的溶出曲線。圖4A令人驚訝地顯示，非常小占比的羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯（如在非晶型固體分散劑實施例16中，歐洲紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯：十二烷基硫酸鈉比例為1：1.67：0.67），即可以使歐洲紫杉醇維持在＞70％的過飽和狀態下超過3小時。更令人驚訝的是，當組合物中的羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯及十二烷基硫酸鈉比例略為增加成歐洲紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯-LG：十二烷基硫酸鈉 = 1：3：1（非晶型固體分散劑實施例13）時，接近100％經釋放之歐洲紫杉醇係維持一段時間的過飽和狀態。

表4A：以羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（含十二烷基硫酸鈉）

表4B：以羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯作為聚合物載體的歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物（不含十二烷基硫酸鈉）

由圖4B可進一步意外地發現，在含有羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯的組合物中，若將歐洲紫杉醇：HPCMAS比例定為1：3（非晶型固體分散劑實施例20），則高劑量紫杉烷的錠劑劑型組合物可以不需要十二烷基硫酸鈉（即界面活性劑組分），仍能具有維持持續過飽和濃度的能力。舉例而言，在歐洲紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯為1：3以及更高比例的製劑組合物中，經釋放之80％歐洲紫杉醇係維持至少3小時的過飽和溶解狀態。這個結果不同於先前使用上述其他聚合物（例如，PVP K-30、丙烯酸樹脂及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯）且需要添加界面活性劑的測量結果。令人驚訝的是，在有羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯的情況並非如此。從高裝載量錠劑的活性成分裝載的觀點來看，缺少界面活性劑組分反而有額外的優點。

表5及圖5顯示了本發明概念的太平洋紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯：十二烷基硫酸鈉的非晶型固體分散劑的組合物實例，以及對應的典型溶離曲線。如同前述採用歐洲紫杉醇所觀察到的結果，以太平洋紫杉醇為基礎的非晶型固體分散劑也在太平洋紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯：十二烷基硫酸鈉＝1：3：1的比例下，會發生持續的過飽和狀態。

表5：以羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯作為聚合物載體的太平洋紫杉醇非晶型固體分散劑的組合物

X光繞射分析

使用X'Pert PRO X光繞射系統（Malvern Panalytical，英國）對歐洲紫杉醇及太平洋紫杉醇非晶型固體分散劑以及對應的藥物進行X光粉末繞射分析，其中歐洲紫杉醇及太平洋紫杉醇非晶型固體分散劑係使用噴霧乾燥方法所製。先將樣品放置在樣品架上，並在2θ為5°至50°的角度範圍內進行連續掃描。

圖6A及6B為歐洲紫杉醇及太平洋紫杉醇的非晶型固體分散劑的X射線繞射圖，該些圖中顯示，當與藥物的X光繞射圖相比，歐洲紫杉醇及太平洋紫杉醇的非晶型固體分散劑有連續性的X光衍射圖樣。這證實了在製造這些非晶型固體分散劑的過程中，藥物從結晶形式轉化至非晶型形式。

利用噴霧乾燥的非晶型固體分散劑製備錠劑的方法

先將經噴霧乾燥的活性成分固體分散劑與一或多種顆粒內賦形劑混合（可包括超級崩解劑及接合劑（binder）），並使用濕粒法與水結合以形成濕塊劑（wet mass）。透過＃12號篩進行粗篩選。將所得顆粒在50℃下乾燥，然後透過＃20號篩進行篩選。接著將該混合物與超級崩解劑的超顆粒部分（extragranular portion）、潤滑劑及填充劑以超顆粒方式（extragranular fashion）混合。將最終混合物用打錠機（tablet punch）壓製成錠劑。

噴霧乾燥非晶型固體分散劑所製成的歐洲紫杉醇錠劑組成物

表6顯示了成分比例為歐洲紫杉醇：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯：界面活性劑=1：2：1及1：3：1，且以非晶型固體分散劑所製備的歐洲紫杉醇錠劑組合物，並具有不同劑量的活性成分裝載量及不同比例的關鍵功能性賦形劑（例如，超級崩解劑）。

表6：高單位含量的歐洲紫杉醇錠劑示例性組合物

圖7A至圖7F顯示了以歐洲紫杉醇的固體分散劑：羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯：界面活性劑之比例為1：3：1為基礎的歐洲紫杉醇錠劑實施例1至6（含有6.66％至13.89％的歐洲紫杉醇）的溶離曲線。圖7F顯示，即使當歐洲紫杉醇含量增加至13.89％時（歐洲紫杉醇錠劑實施例6），含有羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯的製劑也能夠維持80%至90％的過飽和高濃度至少3小時。應當理解的是，本發明概念的750毫克錠劑能夠裝載高達104.2毫克的活性紫杉烷（歐洲紫杉醇錠劑6），即在錠劑中裝載約14重量％的活性組分。這個含量是先前技術中製劑裝載量約3.5倍。發明人認為，可透過額外的調整來達到更高的裝載量。活性成分裝載量可以高達約5％、10％、15％、20％及25％及這些值之間的中間範圍（例如10％至15％、5％至20％等）。從結果得知，在未對應調整超級崩解劑濃度的情況下，隨著羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯濃度增加（例如，約40％的錠劑含量，如歐洲紫杉醇錠劑實施例5及6中所見），錠劑有形成凝膠層的趨勢，其會延緩活性成分的釋放（參見圖7E）。因此，對於裝載有較高量活性成分的情況，超級崩解劑的濃度較佳為至少10％。聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交聯改性聚乙烯吡咯烷酮及交聯羧甲基纖維素鈉也已證實為有效的超級崩解劑，能確保活性物質的有效釋放。可以預期的是，這些崩解劑可以顆粒內或顆粒外或兩者的方式中摻入組合物。還值得注意的是，儘管在國際專利申請公開號WO 2015／152433 A1（Hanmi Phar.Co.Ltd）中所描述的較佳紫杉烷錠劑組合物，在750毫克中的錠劑中所裝載的活性組份可高達30毫克，但是本發明上述錠劑（如歐洲紫杉醇實施例5）同樣在750毫克的條件下，實際可以裝載的單位含量為104.2毫克。這代表其與先前技術的實施例相比，每錠所裝載的活性組份所增加的倍數高達3.47倍。

如圖7A至7F所示，明顯的是，在添加羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯-LG（其在pH值為5.5以上時溶解）的製劑中，pH值從4轉變為6.8後，可釋放出顯著比例的活性成分。如此一來，其能有利地使大部分紫杉烷活性成分被保持到在消化過程的後段部分（例如，離開胃後）才釋放出來。應當理解的是，在一些實施例中，製劑可以與p-醣蛋白抑制劑（例如，P-醣蛋白類）一併施用，因此由製劑所造成的這種釋放模式的確是令人滿意的，因其能夠讓紫杉烷的吸收最大化。

本發明人考慮的是，在一些實施例中，本發明構思的錠劑可以用會於pH值為5.5以上溶解的腸溶聚合物進行腸溶包覆（enteric coated），例如羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯-LG、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂 L100-55及／或丙烯酸樹脂 L100。

噴霧乾燥非晶型固體分散劑所製成的太平洋紫杉醇錠劑組成物

表7顯示了以非晶型固體分散劑所製備的太平洋紫杉醇錠劑組合物，其包含太平洋紫杉醇、羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯及界面活性劑，且太平洋紫杉醇裝載量為6.66%至11.11%。圖8A至圖8E顯示，即使錠劑裝載量超過10％（即多達至少11.11％），在這些製劑中太平洋紫杉醇的過飽和狀態也可以維持超過3小時。這與歐洲紫杉醇與聚乙烯基-聚吡咯烷酮及交聯羧甲基纖維素鈉（作為有用的超級崩解劑）觀察到的數據一致，這些超級崩解劑可以在顆粒內或顆粒外或在兩個階段摻入。

表7：高單位含量的太平洋紫杉醇錠劑示例性組合物

本文的太平洋紫杉醇錠劑與先前技術組合物之溶離度及生體可用率的比較

對太平洋紫杉醇錠劑實施例5、先前技術之太平洋紫杉醇錠劑製劑（太平洋紫杉醇錠劑比較例1）及先前技術之紫杉醇膠囊製劑（紫杉醇膠囊比較例2）比較其溶離曲線及口服生體可用率。圖9中顯示了使用前述三pH方法的典型溶離曲線。太平洋紫杉醇錠劑比較例1中活性成分的裝載量為30毫克，並且包含有以PVP K-30作為聚合物載體的非晶型固體分散劑（請參見國際專利申請號WO 2015／152433 A1（Hanmi Phar.Co）的實施例9），而太平洋紫杉醇膠囊比較例2是單位含量為30毫克的膠囊，其中太平洋紫杉醇係溶解於聚山梨醇酯80中（請參見國際專利申請號WO 2015／152433 A1（Hanmi Phar.Co.Ltd）的比較實施例1）。

在溶離試驗中，太平洋紫杉醇實施例5係經製備為單位含量是33.33毫克的錠劑。接著，對太平洋紫杉醇錠劑實施例5、太平洋紫杉醇錠劑比較例1及太平洋紫杉醇膠囊比較例2進行溶離試驗。如圖9所示，本發明概念的太平洋紫杉醇錠劑製劑在酸性pH值（例如，pH值4.0或pH值小於6.8）下顯現出延遲釋放的情況，並在pH值為6.8及以上時維持有高水平的飽和度。圖 9清楚地說明，雖然本發明的錠劑是能使太平洋紫杉醇維持多於3小時的過飽和狀態，太平洋紫杉醇比較例錠劑1及太平洋紫杉醇膠囊比較例2，其太平洋紫杉醇過飽和濃度在一小時後開始下降，代表這些先前技術的組合物所釋放出的太平洋紫杉醇開始沉澱。

在藥物動力學研究中，將太平洋紫杉醇錠劑實施例5、太平洋紫杉醇錠劑比較例1及太平洋紫杉醇膠囊比較例2各自併同HM30181A錠劑投予未曾接受過任何藥物的米格魯犬（naive Beagle dogs），以測試其口服生體可用率。根據表8中所示的方案來處理20隻未曾接受過任何藥物的雄性米格魯犬（其重量在9.5至10.5公斤之間）。太平洋紫杉醇錠劑實施例5係經製備為單位含量是80毫克的錠劑，而太平洋紫杉醇錠劑比較物1及太平洋紫杉醇膠囊比較物2的劑量單位為30毫克，而每隻犬的目標劑量為80至90毫克。在口服每一種製劑的30分鐘之前，對每隻犬投予15毫克的HM30181A錠劑。以靜脈內途徑的方式，在60分鐘內單次注射2毫升／公斤的太平洋紫杉醇溶液（1毫升／公斤、4.9％ Solutol HS15）。

表8：藥物動力學之研究設計

表9總結了藥物動力學的數據，其中清楚地顯示了太平洋紫杉醇錠劑實施例5其血液中濃度峰值（C max）、時間0至時間t之曲線下總面積（AUC 0-t）、時間0至時間無窮大之曲線下總面積（AUC 0-∞）及生體可用率F（%）皆出乎意料的有所增加，由此可證實其口服吸收程度有大幅改善。最值得注意的是，儘管每單位劑型都帶有高承載量的活性成分（即使用較少的聚合物載體），但本發明所述的組合物其生體可用率F（％）是兩種比較例製劑的兩倍以上。因此，由本發明的錠劑組合物所提供的這種結果是無法預期的。

表9：對雄性米格魯犬單次靜脈內注射或口服投予太平洋紫杉醇與HM30181A的太平洋紫杉醇平均藥物動力學參數

以流動層造粒法所製備的非晶型紫杉烷組合物及其特性分析

流動層造粒法

與噴霧乾燥方法類似，可以藉由先將紫杉烷（例如太平洋紫杉醇）及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯溶解在合適的溶劑系統（例如，含水乙醇）中來製備含有紫杉烷的噴霧溶液。在一些實施例中，可以在噴霧溶液中添加界面活性劑（例如，十二烷基硫酸鈉）。在其他實施例中，紫杉烷製劑不含界面活性劑。流動層造粒可使用任何合適的流動層造粒系統來進行。合適的流動層造粒系統包括VectorÔ FLM-3（Vector Corporation，Marion，美國）頂噴流化床式造粒機（top-spray Fluidized Bed Granulator）。在一個示例性實施例中，先以如上方式製備紫杉烷溶液，並將其噴霧到含有顆粒內賦形劑（例如，微晶纖維素）及一或多種顆粒外賦形劑（例如，交聯聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化矽（colloidal silicon dioxide）、硬脂醯延胡索酸鈉、微晶纖維素等），且所述噴霧過程是採用以下參數：噴霧速率範圍為40至60克／分鐘、入口溫度範圍為60℃至70℃、排氣溫度範圍為30℃至38℃、霧化空氣壓力為30至50 PSI。噴霧過程完成後，將顆粒乾燥直到乾燥損失（loss on drying，LOD）值不大於2.0％。當使用的紫杉烷是太平洋紫杉醇時，由這個過程所獲得的固體分散劑包括自由流動的非晶型太平洋紫杉醇顆粒。不希望受理論束縛，發明人認為紫杉烷活性成分在羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯中的顆粒內賦形劑表面上形成非晶型基質的塗層（coating）或層（layer）。這種非晶型顆粒可以形成提供所需單位劑量紫杉烷（例如，1毫克至100毫克或更多）的錠劑。在這樣的實施例中，可以在製劑中添加一種或多種界面活性劑，例如在乾燥前將界面活性劑摻入噴霧溶液中或將界面活性劑作為溶液或固體加入。類似地，在這樣的實施例中，可以在乾燥前將一或多種穩定劑添加至噴霧溶液中或將一或多種穩定劑作為溶液或固體添加。此類實施例還可以摻入一或多種崩解劑及／或超級崩解劑，舉例而言，在乾燥前將其摻入噴霧溶液中或藉由將其作為溶液或固體添加。適於噴霧乾燥的界面活性劑、穩定劑及崩解劑／超級崩解劑均適用於流動層造粒法。表10顯示了採用頂噴流動層造粒法所製備的單位含量是30毫克及90毫克的太平洋紫杉醇錠劑的實施例組合物。

表10：高單位含量太平洋紫杉醇錠劑（採用頂部噴霧流動層造粒法所製得）的示例性組合物 符號*代表該成分不存在於最終產物中（在流動層造粒過程中即被移除）

流動層造粒法製備之紫杉烷製劑的溶離度測定

使用前述的三pH模式對利用噴霧乾燥法製成的非晶型固體分散劑及錠劑組合物進行溶離度測試。並且使用類似的四pH溶解模式（更增加了pH值為1.2時的溶離度之步驟）對以非晶型紫杉烷顆粒所製得的非晶型紫杉烷顆粒及錠劑進行溶離特性分析，所述非晶型紫杉烷顆粒係藉由流動層造粒法所產生。以上述方式能更嚴格地評估紫杉烷從組合物中釋放出的情況以及物理性質，並且能更真實地模擬這些組合物在服用後所經歷的胃腸道pH值變化。應當理解的是，在第一酸性pH值1.2及第二酸性pH值4.0步驟中，其溶離程度應是最低的（本質上低於50％），而在pH值增加至6.8時溶離程度迅速增加。這與本發明概念的製劑一致。

採用pH值為1.2、4.0、6.8及7.5的模擬胃腸液（其為水性緩衝液，而這些不同的pH值代表人類胃腸道的不同區段，例如胃、小腸、大腸及／或其部分）之示例性四pH溶離測試法可以如下所述方式進行：（a）將非晶型固體分散劑粉末填充到0號明膠膠囊中，或者形成含有非晶型紫杉烷顆粒分散劑的錠劑；（b）將溶解攪拌速度設定為每分鐘100轉（RPM）；（c）將膠囊或錠劑（在沉降裝置中）加入含有720毫升之0.1N鹽酸（pH值為1.2）的溶離杯中；（d）將pH值維持為1.2持續1小時後，將180毫升、含有5％重量體積百分比聚山梨醇酯80的磷酸二氫鈉（NaH₂ PO₄ ，0.25M）溶液添加杯中，最終NaH₂ PO₄ 的摩爾濃度為0.05M且聚山梨醇酯80最終濃度為1％重量體積百分比，並以20％氫氧化鈉（NaOH）將pH值調節至4.0由。1％重量體積百分比的聚山梨醇酯80係於溶離測試期間使沉降裝置維持浸沒（submersion）；（e）將pH值維持為4.0持續1小時後，將溶液的pH值調整為6.8（例如，藉由添加20％NaOH）；（f）將pH值維持為6.8持續1小時後，將溶液的pH值調整為7.5（例如，藉由添加20％NaOH），並再攪拌2小時。在以下時間點收集樣品：在pH值為1.2時的第0、10、20、30及60分鐘；pH值為4時的第70、80、90及120分鐘；在pH值為6.8時的第130、140、150及180分鐘；以及在pH值為7.5時的第190、200、210及240分鐘。接著添加等量的新鮮溶離介質，以補償因為每次取樣所造成的損失。將收集到的樣品進行離心，並取上清液進行HPLC分析。在一些實施例中，在HPLC分析之前，可以用合適的有機溶劑來稀釋這些上清液（例如，在甲醇中以1：1稀釋）。

為了分析太平洋紫杉醇固體非晶型顆粒分散劑的溶離情況（其相當於含有90毫克太平洋紫杉醇的高單位含量錠劑），將786毫克的非晶型太平洋紫杉醇顆粒填充到4個0號膠囊中，並根據上述方法進行分析。圖10顯示了這種固體非晶型顆粒分散劑的典型溶離曲線。由結果可知，所述顆粒能夠使被釋放出超過70％的活性組分（即太平洋紫杉醇）維持一過飽和濃度至少3小時。從溶解度及過飽和濃度之改善，可以推斷使用流動層造粒技術已將太平洋紫杉醇轉化為非晶型狀態。

以流動層造粒法所製得的非晶型顆粒的X光繞射分析

使用X'PertPROÔ X光繞射系統（Malvern Panalytical，英國）進行固體非晶型顆粒太平洋紫杉醇分散劑及常規太平洋紫杉醇藥物的X光粉末繞射分析。先將樣品放置在樣品架上，並在2θ為5°至50°的角度範圍內進行連續掃描。

圖11顯示太平洋紫杉醇的固體顆粒非晶型分散劑的典型X光衍射圖。與常規結晶太平洋紫杉醇相比，連續出現之X射線粉末繞射型態更證實了固體顆粒分散劑中藥物由結晶形態轉化成非晶型形態。

以流動層造粒法所產生的非晶型顆粒來製備太平洋紫杉醇錠劑及其溶離曲線

以前述流動層造粒法所得的固體非晶型顆粒來製備錠劑的典型方法中，是先將顆粒加以研磨並將其與一或多種賦形劑混合。典型的賦形劑包括崩解劑、填充劑、黏合劑等。表10中已列出所述賦形劑之實例。錠劑可以藉由任何合適的方法來生產，例如模塑（molding）及／或壓縮（compression）。錠劑可以以有助於服用的任何合適形狀來生產，例如圓形、卵形、圓柱形等。類似地，錠劑可以根據需求，生產成任何合適的硬度或壓製程度，以具有合適的內聚力（cohesion）及尺寸。在所提供的實施例中，係將30毫克錠劑壓製成平均硬度為8千克力（kilopond，kp），並將90毫克錠劑壓縮成平均硬度為12千克力（kilopond，kp）。

圖12A及12B分別顯示30毫克及90毫克錠劑的溶離曲線（採用上述的四pH測試法來測定）。這些溶離曲線顯示，在HPMCAS聚合物因pH值超過4.0而溶解後的10分鐘內，兩種錠劑會崩解且活性組分的釋放量會達到最大，並同樣地可維持至少3小時之＞70％釋放百分比。

以流動層造粒法所得的非晶型顆粒來製備的太平洋紫杉醇錠劑與先前技術組合物其生體可用率的比較

對使用羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯聚合物之流動層造粒法（具體地，頂噴霧流動層造粒法）所得的非晶型顆粒來製備太平洋紫杉醇錠劑與先前技術的太平洋紫杉醇錠劑，分析其口服生體可用率。所述研究係將HM30181A錠劑與上述非晶型顆粒所製得的太平洋紫杉醇錠劑或先前技術的太平洋紫杉醇錠劑一併投予未曾接受過任何藥物的米格魯犬。先前技術的太平洋紫杉醇錠劑具有30毫克的活性成分，並且包含以PVP K-30聚合物載體所製成的非晶型固體分散劑（參見國際專利申請號WO 2015／152433 A1（Hanmi） Phar. Co. Ltd）所述的實施例9）。

針對藥物動力學研究，根據表11中所示的研究設計，將15隻未曾接受過任何藥物的雄性米格魯犬（重量介於9.0公斤至10.5公斤）隨機分成3組、每組5隻。將HM30181A併同以非晶型顆粒製備出的太平洋紫杉醇錠劑（以HPMCAS聚合物流動層造粒法製得）或現有技術太平洋紫杉醇錠劑分別投予第1組及第2組中的動物，並以二週期的交叉設計（cross-over design）來進行試驗，兩個週期之間的廓清期（washout period）為一周。第3組中的動物僅在單一週期以靜脈注射方式投予太平洋紫杉醇。

表11：藥物動力學研究的實驗設計

本研究的口服劑量為每隻犬60毫克，相較於本發明構思的以噴霧乾燥方法所製備的錠劑，這個劑量低於早期藥物動力學研究中所用80毫克至90毫克的劑量。因此，在適當的測試組中對每隻犬投予二個30毫克單位含量的錠劑，該錠劑係使用非晶型顆粒（以HPMCAS聚合物流動層造粒法製備）所製得的太平洋紫杉醇錠劑或是先前技術的太平洋紫杉醇錠劑。在口服投予這些製劑30分鐘前，先對每隻犬投予15毫克的HM30181A錠劑。當以靜脈注射方式投予時，係以在60分鐘內對犬單次輸注2毫升／公斤的太平洋紫杉醇溶液（1毫克／毫升，4.9％ Solutol HS15Ô）。

表12總結了所得的藥物動力學數據，並顯示在每隻犬投予60毫克的劑量下，使用非晶型顆粒（以HPMCAS聚合物流動層造粒法製備）所製得的太平洋紫杉醇錠劑也會改善口服吸收的情況，由AUC_0-t 、AUC_{0- ∞} 及F（%）的增加即可證明此改善情況。

表12：對雄性米格魯犬交叉投予太平洋紫杉醇錠劑實施例6及太平洋紫杉醇錠劑比較例1（與HM30181A一併使用）或對雄性米格魯犬單次靜脈注射太平洋紫杉醇後，太平洋紫杉醇的平均藥物動力學參數。

因此，本發明提供了各種具有高活性組分承載量及生體可用率的紫杉烷口服組合物。所描述的方法最好使用噴霧乾燥法或流動層造粒法，這些方法不像先前技術方法需涉及乳化物的形成、不良溶劑或液體橋接溶劑。相反的是，在本文所述的方法中，溶解的紫杉烷係經噴霧乾燥，從而形成固體粉末／顆粒非晶型固體分散劑。與空心的微球不同，這種固體分散劑可以有效地被壓製成如本發明所述的錠劑。

應當理解的是，本發明組合物可以有效地被壓製成錠劑，摻入活性成分的空心核微球組合物不具備這種特性。類似地，應當理解的是，本發明構思的組合物藉由可規模化的方法來生產，因此非常適合於大規模生產，且不需要分散劑（例如，多孔二氧化矽）來增加及／或提供足夠的生體可用率，因此提供了有益的技術效果。因為不使用這種分散劑能使最終劑型中活性成分（例如，紫杉烷）的含量更高。

在一些實施例中，應該根據所記載的有效位數並應用一般的數值簡化技術來解釋數值參數。儘管闡述本發明的一些實施例的寬泛範圍的數值範圍及數值參數是近似值，但是在具體實例中所提出的數值則是盡可能地精確記載。在本發明的一些實施例中所呈現的數值可能包含某些誤差，其係由存在於其各自試驗測量中的標準偏差所必然導致。

除非上下文另外明確指出，用於本文中以及隨後的權利要求中，的術語「一」（a、an）及「該」（the）的含義包括複數形式。而且，除非上下文另外明確指出，用於本文描述中的術語「在...中」（in），的含義包括「在...中」（in）及「在...上」（on）。

本文所揭露之替代元件或實施例之群組不應解釋為本發明之限制。每個群組成員可被單獨地提及及要求保護，或者係以與該群組內其他成員或本文中其他元件任意結合的方式被提及及要求保護。基於便利性及／或專利性的理由，群組中之一個或多個成員可以納入在群組中或自群組中刪除。當發生任何前述之納入或刪除的情況時，說明書應被視為包括修改後之群組，從而滿足所附之申請專利範圍中使用的所有馬庫西式群組之書面說明要件。

對於本領域技術人員應當明瞭，在不脫離本發明概念的情況下，除了前述已記載的實施例之外，可能存在其他更多的修改形式。因此，任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。此外，在解釋說明書及請求項時，所有技術用語應以與上下文一致之最廣的可能方式進行解釋。特別是用語「包含」及「包括」，應解釋為其係以非排他性的形式指稱元件、成分或步驟，其係表示所指稱之元件、成分或步驟可與其他未被明確提及的元件、成分或步驟一起存在、使用或結合。凡是說明書或申請專利範圍中提及某物係選自由A、B、C…及N所組成的群組中的至少一者時，該敘述應被解釋為僅需要群組中一個元件存在即可，而非必須要有A加N、或B加N等等。

無。

圖1為含有不同比例之歐洲紫杉醇、聚維酮K-30及十二烷基硫酸鈉的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例1至3）的典型溶出曲線。

圖2A為含有不同比例之歐洲紫杉醇、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-50、十二烷基硫酸鈉及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-55的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例4及5）的典型溶出曲線。

圖2B為含有不同比例之歐洲紫杉醇、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-50及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-55的非晶型固體分散劑（不含十二烷基硫酸鈉，非晶型固體分散劑實施例6及7）的典型溶出曲線。

圖3A為含有不同比例之歐洲紫杉醇、丙烯酸樹脂及十二烷基硫酸鈉的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例8至10）的典型溶出曲線。

圖3B為含有不同比例之歐洲紫杉醇及丙烯酸樹脂的非晶型固體分散劑（不含十二烷基硫酸鈉，非晶型固體分散劑實施例11及12）的典型溶出曲線。

圖4A為含有不同比例之歐洲紫杉醇、羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯及十二烷基硫酸鈉的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例13至17）的典型溶出曲線。

圖4B為含有不同比例之歐洲紫杉醇及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯的非晶型固體分散劑（不含十二烷基硫酸鈉，非晶型固體分散劑實施例18至20）的典型溶出曲線。

圖5為含有太平洋紫杉醇、羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯及十二烷基硫酸鈉的非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例21）的典型溶出曲線。

圖6A為歐洲紫杉醇非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例20）及晶性歐洲紫杉醇藥物（crystalline docetaxel drug substance）的典型X光繞射圖。

圖6B為太平洋紫杉醇非晶型固體分散劑（非晶型固體分散劑實施例21）及結晶型太平洋紫杉醇藥物的典型X光繞射圖。

圖7A為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例1）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖7B為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例2）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖7C為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例3）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖7D為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例4）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖7E為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例5）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖7F為歐洲紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（歐洲紫杉醇錠劑實施例6）係由一種非晶型固體分散劑所製備。

圖8A為太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（太平洋紫杉醇錠劑實施例1）係由一種非晶型固體分散劑所製備。

圖8B為太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（太平洋紫杉醇錠劑實施例2）係由一種非晶型固體分散劑所製備。

圖8C為太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（太平洋紫杉醇錠劑實施例3）係由一種非晶型固體分散劑所製備。

圖8D為太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（太平洋紫杉醇錠劑實施例4）係由一種非晶型固體分散劑所製備。

圖8E為太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該錠劑（太平洋紫杉醇錠劑實施例5）係由本發明概念的一種非晶型固體分散劑所製備。

圖9比較了本發明概念之非晶型固體分散劑所製備的太平洋紫杉醇（太平洋紫杉醇錠劑實施例5）、先前技術之太平洋紫杉醇錠劑（太平洋紫杉醇錠劑比較例1）以及另一先前技術之太平洋紫杉醇錠劑（太平洋紫杉醇錠劑比較例2）之溶出曲線。

圖10為本發明概念之太平洋紫杉醇非晶型顆粒的典型溶出曲線，該太平洋紫杉醇非晶型顆粒係藉由流動層造粒所製得。

圖11為本發明概念之太平洋紫杉醇固體顆粒分散劑以及晶性太平洋紫杉醇藥物的典型X光繞射圖，該太平洋紫杉醇固體顆粒分散劑係藉由流動層造粒所製得。

圖12A是單位含量為30毫克之太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該太平洋紫杉醇錠劑係由本發明概念之非晶型顆粒所製得，而該非晶型顆粒係由流動層造粒所製得。圖12B是單位含量為90毫克之太平洋紫杉醇錠劑的典型溶出曲線，該太平洋紫杉醇錠劑係由本發明概念之非晶型顆粒所製，而該非晶型顆粒係由流動層造粒所製得。

Claims (32)

1. 一種即用型(ready to administer)口服組合物，包括：一非晶型固體分散劑，該非晶型固體分散劑包括紫杉烷(taxane)、界面活性劑及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯(hypromellose acetate succinate，HPMCAS)載體；其中該紫杉烷：載體：界面活性劑之比例範圍是1：3：1至1：1.67：0.67；其中該載體為羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯，且該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉；以及其中該紫杉烷在該口服組合物中的濃度為6重量%至13重量%；其中口服投予該組合物後，對應於口服的組合物的至少70%之紫杉烷含量的過飽和溶解(supersaturated solubility)係維持至少2小時。
2. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中該紫杉烷係選自於由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉羅他賽(larotaxel)、沃塔他賽(ortataxel)及特西紫杉醇(tesetaxel)所組成之群組。
3. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中該固體分散劑係經噴霧乾燥的(spray-dried)一非晶型固體分散劑或者係藉由流動層造粒(fluid bed granulation)所製的一非晶型顆粒。
4. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中係將該固體分散劑透過一濕粒法(wet granulation method)與顆粒內賦形劑(intragranular excipient)混合，以形成一混合物。
5. 如申請專利範圍第4項所述的組合物，其中該混合物與潤滑劑(lubricant)、填充劑(filler)及超崩解劑(superdisintegrant)中的至少一種以顆粒外的(extragranularly)方式形成一錠劑混合物，且其中將該錠劑混合物壓製成錠劑以形成該即用型口服組合物。
6. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，更包括一崩解劑或超崩解劑。
7. 一種製造即用型口服組合物的方法，包括以下步驟： 配製一噴霧溶液，該噴霧溶液包括紫杉烷、界面活性劑及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體，其中該紫杉烷：載體：界面活性劑之比例範圍是1：3：1至1：1.67：0.67，且該載體為羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯(HPMCAS)，且該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉；將該噴霧溶液進行噴霧乾燥，以形成一非晶型固體分散粉末；壓製該非晶型固體分散劑粉末，以形成一錠劑，該錠劑中之紫杉烷的濃度為6重量%至13重量%。
8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中在口服投予該錠劑後，對應於口服的組合物的至少70%之紫杉烷含量的過飽和溶解係維持至少2小時。
9. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，其中該紫杉烷係選自於由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉羅他賽、沃塔他賽及特西紫杉醇所組成之群組。
10. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前將該界面活性劑與該非晶型固體分散劑粉末混合。
11. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中利用一醫藥上可接受的第一溶劑來溶解該界面活性劑。
12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中該醫藥上可接受的第一溶劑係選自於由水、乙醇、丙酮及其混合物所組成之群組。
13. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前添加一穩定劑(stabilizer)，其中該穩定劑係選自於由檸檬酸及抗壞血酸所組成之群組。
14. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前添加一崩解劑或一超崩解劑。
15. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，其中利用一醫藥上可接受的第二溶劑來溶解該紫杉烷或該羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體。
16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該醫藥上可接受的第二溶劑係選自於由水、乙醇、丙酮及其混合物所組成之群組。
17. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，其中該錠劑之特徵在於當與pH值小於6.8的一模擬胃腸液接觸時，在一小時內釋放多於50%之該錠劑的紫杉烷含量。
18. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，其中該錠劑之特徵在於當與pH值小於4的一模擬胃腸液接觸時，在一小時內釋放少於50%之該錠劑的紫杉烷含量。
19. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的方法，其中當一模擬胃腸液的pH值超過羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體的溶解pH值時，大部分該紫杉烷從該錠劑中釋放到該一模擬胃腸液中。
20. 一種製造即用型口服組合物的方法，包括以下步驟：配製一溶液，該溶液包括紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體；其中該紫杉烷：載體：界面活性劑之比例範圍是1：3：1至1：1.67：0.67，且該載體為羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯(HPMCAS)，且該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉；利用一流動層造粒系統將該溶液施加至一顆粒內賦形劑，以形成非晶型固體，該非晶型固體包括該紫杉烷及羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體；乾燥該非晶型固體；以及壓製該非晶型固體，以形成一錠劑，該錠劑中紫杉烷的濃度為6重量%至13重量%。
21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中該顆粒內賦形劑為一微晶纖維素。
22. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，更包括一步驟：在乾燥前添加一顆粒外賦形劑(extragranular excipient)。
23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中該顆粒外賦形劑係選自於由交聯聚乙烯吡咯烷酮、非晶型二氧化矽、硬脂醯延胡索酸鈉及微晶纖維素所組成之群組。
24. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，其中該錠劑之特徵在於提供對應於該錠劑的至少70%之紫杉烷含量的過飽和溶解，該過飽和溶解在口服投予後維持至少2小時。
25. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，其中該紫杉烷係選自於由太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、拉羅他賽、沃塔他賽及特西紫杉醇所組成之群組。
26. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前將一界面活性劑與該非晶型顆粒混合。
27. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前添加一穩定劑，其中該穩定劑係選自於由檸檬酸及抗壞血酸所組成之群組。
28. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，更包括一步驟：在壓製前添加一崩解劑或超崩解劑。
29. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，其中該溶劑係選自於由水、乙醇、丙酮及其混合物所組成之群組。
30. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，其中該錠劑的特徵在於當與pH值小於6.8的溶液接觸時，在一小時內釋放少於50%之該錠劑的紫杉烷。
31. 如申請專利範圍第20項或第21項所述的方法，其中該錠劑的特徵在於當與pH值小於4的溶液接觸時，在一小時內釋放少於50%之該錠劑的紫杉烷。
32. 如申請專利範圍第20項或第21所述的方法，其中當該錠劑接觸的一水性溶液的pH值超過羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯載體的溶解pH值時，大部分該錠劑之紫杉烷從該錠劑中釋放到該水性溶液中。