CN109846821A - 一种蒿甲醚纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种蒿甲醚纳米制剂及其制备方法。所述的蒿甲醚纳米制剂为蒿甲醚纳米混悬液，所述的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚和稳定剂。所述蒿甲醚纳米混悬液的粒径为300‑800nm。本发明通过调节稳定剂的组成、浓度和制备工艺参数来优化纳米药物的粒径。本发明通过制备蒿甲醚纳米制剂，使得蒿甲醚的溶出性能提升，30min的药物溶出度达85％‑90％，有利于提高蒿甲醚在水中的溶解性，最终达到提高蒿甲醚生物利用度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种蒿甲醚纳米制剂及其制备方法。
背景技术
蒿甲醚是通过青蒿素半合成得到的，工业上合成的蒿甲醚技术成熟，合成量大，具有产业化的药用原料出售。
蒿甲醚已被用于临床，临床用于治疗恶性疟和脑型疟有显著疗效。但由于疟疾主要存在非洲和东南亚，加上世界卫生组织的强力推进，疟疾发病率越来越少，给世界知名的蒿甲醚带来极大的危机，另外，蒿甲醚还具有明确的治疗：无名高热、自身免疫系统疾病、血吸虫、肺炎、皮炎等作用。近年的研究发现，蒿甲醚还具有明确的抗肿瘤作用，如结直肠瘤和脑胶质瘤，可选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞的毒性较小，与传统化疗药物不存在交叉耐药，预示着有良好的临床前景。
蒿甲醚属BCSⅡ类：生物药剂学分类系统属于低溶解性、高渗透性药物。水溶性较差的蒿甲醚在胃肠道介质中的低溶解度出现低生物利用度。蒿甲醚吸收的限速步骤是它们在胃肠液中的溶出度而不是通过胃肠膜的扩散速度。因此，提高蒿甲醚的溶解性是提高其生物利用度的关键。
目前，蒿甲醚上市的制剂有蒿甲醚注射液(油溶性)，以注射给药方式应用于临床。虽然蒿甲醚体内注射具有分布快，分布广等特点，但蒿甲醚注射剂临床应用仍存在不良反应：门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，网织红细胞减少等。
据文献报道，已开发和正在研发的制剂有固体分散体、滴丸制剂、片剂、胶丸、微丸、自乳化微乳制剂、干混悬剂等。口服蒿甲醚片生物利用度低，仅为36.8％-19.5％，虽然蒿甲醚制剂品种众多，但是临床应用制剂少，主要是低生物利用度影响了疗效。
因此，开发一种解决上述问题的技术是很有必要的。相比其他的增溶方式，如潜溶、微乳化、络合、固体分散体等，通过减小药物颗粒粒径，增大其比表面积，可以促进药物的溶解；并且细胞对微粒的摄取效率与微粒的大小有很大关系，若将药物颗粒粒径减小至纳米级，药物跨细胞膜转运穿过上皮细胞和血管内皮的障碍将更为容易。因此，将蒿甲醚纳米化，提高其溶解性和渗透能力对提高药物生物利用度有着重大的意义。
纳米技术能有效提高难溶性药物的溶解度、促进溶出和提高生物利用度，纳米药物的粒径范围为1-1000nm，根据纳米粒子存在的形式可以将纳米药物分为两大类：纳米药物即药物本身纳米化；和纳米载体药物即借助载体材料，药物分散在载体中纳米化。
与纳米载体药物相比，纳米药物的特点为：1、不受包封率的制约，药物浓度可以根据需求调节：将药物直接纳米化，无需借助载体材料，所以不存在包封率及载药量的影响，容易满足临床需求，大剂量药物也可以制备成纳米制剂；2、剂型多样化：纳米混悬液通过流化床干燥固化，制备成胶囊、片剂等固体剂型；3、制备过程中，纳米药物粒径可控，由于药物自身纳米化，实测值是药物粒子的粒径，可真实反映纳米化药物的粒子大小。同时蒿甲醚纳米化制备方法操作简单，制备过程未引入有机溶剂，避免了后期除去有机溶剂的过程，节省了资源，并且制备过程易于工业化大生产，常规设备均可在市场购买得到。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种蒿甲醚纳米制剂及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种蒿甲醚纳米制剂，其中，所述的蒿甲醚纳米制剂为蒿甲醚纳米混悬液，所述的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚和稳定剂。
进一步的，所述的稳定剂与蒿甲醚的质量比为1：2.5～7.5。
进一步的，所述的稳定剂选自稳定剂1和/或稳定剂2，优选稳定剂1和稳定剂2；其中所述的稳定剂1为聚合物，所述的稳定剂2为表面活性剂；
当所述的稳定剂为稳定剂1和稳定剂2的组合时，稳定剂1和稳定剂2的质量比为1～7：1，优选4：1。
其中，所述的聚合物为羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或几种，优选羟丙纤维素；所述的表面活性剂为泊洛沙姆、吐温80、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐中的一种或者几种，优选泊洛沙姆。
作为优选方案，本发明所提供的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚、羟丙纤维素和泊洛沙姆。
作为最优选方案，本发明所的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚、羟丙纤维素和泊洛沙姆，其中蒿甲醚、羟丙纤维素和泊洛沙姆的质量比为25:4:1。进一步的，所述的蒿甲醚纳米混悬液的粒径为300nm～800nm。
本发明可将所述的蒿甲醚纳米混悬液进一步与药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂，优选片剂、颗粒剂、微丸、胶囊、注射剂或冻干粉针剂。
详细地说：
本发明一方面提供一种蒿甲醚纳米混悬液，其中，所述的蒿甲醚纳米混悬液的粒径为300nm～800nm；所述的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚和稳定剂。
一般混悬液中难溶性药物以微米形式存在，属于不稳定体系，易沉降。本发明的蒿甲醚纳米混悬液的粒径为300nm～800nm，属于胶体分散体系，均一而稳定，优于一般混悬液。
本发明还提供一种蒿甲醚纳米制剂，所述的蒿甲醚纳米制剂为将本发明所述的蒿甲醚纳米混悬液进一步与药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂，优选片剂、颗粒剂、微丸、胶囊、注射剂或冻干粉针剂。
根据不同剂型的制备工艺，还需要添加适宜的药学上可接受的辅料，如蒿甲醚片剂的制备过程中，包括填充剂如淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等；崩解剂如羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶等。蒿甲醚片是通过片剂的制备方法按每片含0.05g经压片机压制得到。本发明实施例10给出了制备片剂的实施例。
本发明还进一步提供所述的蒿甲醚纳米制剂的制备方法，其中，所述的制备方法为将蒿甲醚、稳定剂和水的混合物采用共沉淀法、介质研磨法、高压均质法或乳化法，优选采用高压均质法，制成蒿甲醚纳米混悬液；或进一步将所得的蒿甲醚纳米混悬液与药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂，优选片剂、颗粒剂、微丸、胶囊、注射剂或冻干粉针剂。
具体地说，所述的高压均质法为：将稳定剂溶于纯水中，得到含有稳定剂的水溶液；将蒿甲醚过筛，将蒿甲醚加入到含有稳定剂的水溶液中，采用高速剪切分散均匀，得到蒿甲醚粗混悬液；将蒿甲醚粗混悬液加入到均质机中，设置均质操作条件，完成均质后即得蒿甲醚纳米混悬液。
其中，所述高速剪切的速度为5000-25000rpm，分散时间为10-30min；优选所述高速剪切的速度为5000-10000rpm，分散时间15-30min。
均质操作条件为：均质压力为500-2000bar，均质次数为5-25次；优选地，均值压力为500-1500bar，均质次数为5-15次。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明的原料辅料的组成和制备工艺参数构成有机的整体技术方案，从而得到蒿甲醚的粒径为300nm-800nm，显著提高了蒿甲醚的溶解度和生物利用度，稳定性良好，易于制备成多种常见的制剂，增加了药物的稳定性，有良好的前景。本发明通过控制高压均质过程中的条件，如均质压力和均质次数、药物浓度和稳定剂种类及量来制备蒿甲醚纳米药物，达到改善药物溶解性和渗透性的目的，使得药物的溶出性能大幅度提升，30min的药物溶出度达85％-90％，且整个制备过程中，未使用有机溶剂，减少生产成本，产品质量高可连续操作，工艺条件温和，适宜工业化生产。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
图1为实施例8制得的蒿甲醚纳米混悬液的高倍显微镜图。
图2为实施例9制备得到的蒿甲醚纳米制剂与微米级蒿甲醚片、市售蒿甲醚片的溶出曲线图。
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
蒿甲醚纳米混悬液(1)的制备
将蒿甲醚原料药与乙醇配成浓度为1mg/mL的蒿甲醚溶液40mL；将聚乙烯吡咯烷酮与纯化水配成含聚乙烯吡咯烷酮5％的水溶液400mL，得含有稳定剂的反溶剂，在机械搅拌700rpm/min条件下再加入蒿甲醚溶液，使用机械搅拌器搅拌10min，最后进行探头超声(超声10min，每次超声10s，间隔时间为8s)得到蒿甲醚纳米混悬液，粒径可达394.6nm。
实施例2
蒿甲醚纳米混悬液(2)的制备
将蒿甲醚原料药与乙醇配成含蒿甲醚1mg/mL的溶液40mL；将泊洛沙姆与纯化水配成含泊洛沙姆1％的水溶液400mL，得含有稳定剂的反溶剂，在机械搅拌700rpm/min条件下再加入蒿甲醚溶液，使用机械搅拌器搅拌10min，最后进行探头超声(超声10min，每次超声10s，间隔时间为8s)得到蒿甲醚纳米混悬液，粒径可达398.9nm。
实施例3
蒿甲醚纳米混悬液(3)的制备
处方组成：
蒿甲醚 15g
羟丙纤维素SSL 2g
纯水 加至总体积100ml
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙纤维素SSL溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1000bar，均质循环9次，粒径可达722.9nm。
实施例4
蒿甲醚纳米混悬液(4)的制备
处方组成：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1000bar，均质循环9次，粒径可达614nm。
实施例5
蒿甲醚纳米混悬液(5)的制备
处方组成：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1000bar，均质循环9次，粒径可达701.4nm。
实施例6
蒿甲醚纳米混悬液(6)的制备
处方组成：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙纤维素SSL、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1500bar，均质循环11次，粒径可达489.0nm。
实施例7
蒿甲醚纳米混悬液(7)的制备
处方组成：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙纤维素SSL、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1500bar，均质循环11次，粒径可达611.0nm。
实施例8
蒿甲醚纳米混悬液(8)的制备
处方组成：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙纤维素SSL、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1500bar，均质循环11次，粒径可达590.2nm。
实施例9
蒿甲醚纳米混悬液(9)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，主药蒿甲醚过100目筛，粒径则为几十微米。将羟丙纤维素SSL、泊洛沙姆分别溶解在纯水中，再加入蒿甲醚，通过高速剪切制成粗混悬液，然后通过高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液，高压1500bar，均质循环11次，粒径可达489.2nm。
实施例10
蒿甲醚片剂及其制备方法
(1)如实施例9所述，制得蒿甲醚纳米混悬液。
处方组成：
(2)流化床制粒：将220g乳糖、130g微晶纤维素混匀，置于流化床中，通入气流，使辅料悬浮于包衣室的空间，上下流动处于流化状态，将蒿甲醚纳米混悬液雾化输入流化床，通过流化床制粒。风机频率为10.00Hz，雾化压力为0.2MPa，进风温度为70℃。
加入17g交联羧甲纤维素钠、1.7g硬脂酸镁混匀后直接压片。按每片含50mg蒿甲醚压制成片剂(即蒿甲醚纳米药物)。
作为对比，将蒿甲醚原料药与上述药用辅料按上述制备方法中的配比进行湿法制粒，得到微米级蒿甲醚片(即普通药物)。
如图2采用上述制备方法制备得到的蒿甲醚纳米药物与市售蒿甲醚片(昆药集团)、微米级蒿甲醚片(普通药物)的溶出曲线图。从图中可知制备得到的蒿甲醚纳米制剂15min的药物溶出度达到86％，而在相同时间市售片剂和原料药分别仅为31％和34％，因此，相比于市售片剂和原料药，蒿甲醚纳米制剂溶出度大幅度提高。
表1、沉淀法与高压均质法制备蒿甲醚纳米混悬液效果比较
实施例11
蒿甲醚纳米混悬液稳定性试验
1、实验材料与仪器
样品：实施例6-9制备的纳米混悬液、纯水
仪器：库尔特粒度分布仪
2、实验方法
实施例6-9制备的蒿甲醚混悬液，室温条件下分别放置0天、2天、4天、10天，用库尔特粒度分布仪测定粒径和PDI。
分别取0.2ml实施例6-9制备的纳米混悬液于西林瓶中，加入10ml纯水稀释，用库尔特粒度分布仪测定粒径(平均粒径)和PDI。
3、实验结果
如表2-5所示：
表2、实施例6制备的蒿甲醚纳米混悬液稳定性实验数据
| 放置时间(d) | 粒径 | PDI |
| 0 | 489.0 | 0.134 |
| 2 | 495.2 | 0.156 |
| 5 | 475.2 | 0.167 |
| 10 | 497.5 | 0.189 |
表3、实施例7制备的蒿甲醚纳米混悬液稳定性实验数据
| 放置时间(d) | 粒径 | PDI |
| 0 | 621.0 | 0.308 |
| 2 | 635.1 | 0.326 |
| 5 | 643.5 | 0.356 |
| 10 | 650.4 | 0.337 |
表4、实施例8制备的蒿甲醚纳米混悬液稳定性实验数据
| 放置时间(d) | 粒径 | PDI |
| 0 | 590.2 | 0.356 |
| 2 | 596.2 | 0.376 |
| 5 | 587.4 | 0.373 |
| 10 | 579.1 | 0.389 |
表5、实施例9制备的蒿甲醚纳米悬液稳定性实验数据
| 放置时间(d) | 粒径 | PDI |
| 0 | 489.2 | 0.296 |
| 2 | 485.6 | 0.289 |
| 5 | 493.1 | 0.332 |
| 10 | 475.9 | 0.257 |
结果表明：实施例中6-9制备的蒿甲醚纳米混悬液室温10天放置均较稳定，实施例6和9制备的蒿甲醚纳米混悬液的粒径最小，根据稳定剂用量最少原则，实施例9是最优的处方。
蒿甲醚纳米(混悬液)制剂是一种口服的制剂，相比普通的片剂，其溶出情况显著优于普通片剂。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，所述的蒿甲醚纳米制剂为蒿甲醚纳米混悬液，所述的蒿甲醚纳米混悬液包括蒿甲醚和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，所述的稳定剂与蒿甲醚的质量比为1：2.5～7.5。
3.根据权利要求2所述的蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，所述的稳定剂选自稳定剂1和/或稳定剂2，优选稳定剂1和稳定剂2；其中所述的稳定剂1为聚合物，所述的稳定剂2为表面活性剂；
当所述的稳定剂为稳定剂1和稳定剂2的组合时，稳定剂1和稳定剂2的质量比为1～7：1，优选4：1。
4.根据权利要求3所述的蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，所述的聚合物为羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或几种，优选羟丙纤维素；所述的表面活性剂为泊洛沙姆、吐温80、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐中的一种或者几种，优选泊洛沙姆。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，所述的蒿甲醚纳米混悬液的粒径为300nm～800nm。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的蒿甲醚纳米制剂，其特征在于，将所述的蒿甲醚纳米混悬液进一步与药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂，优选片剂、颗粒剂、微丸、胶囊、注射剂或冻干粉针剂。
7.一种权利要求1-6任意一项所述的蒿甲醚纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为将蒿甲醚、稳定剂和水的混合物采用共沉淀法、介质研磨法、高压均质法或乳化法，优选采用高压均质法制成蒿甲醚纳米混悬液；或进一步将所得的蒿甲醚纳米混悬液与药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂，优选片剂、颗粒剂、微丸、胶囊、注射剂或冻干粉针剂。
8.根据权利要求7所述的蒿甲醚纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述的高压均质法为：将稳定剂溶于纯水中，得到含有稳定剂的水溶液；将蒿甲醚过筛，将蒿甲醚加入到含有稳定剂的水溶液中，采用高速剪切分散均匀，得到蒿甲醚粗混悬液；将蒿甲醚粗混悬液加入到均质机中，设置均质操作条件，完成均质后即得所述的蒿甲醚纳米混悬液。
9.根据权利要求8所述的蒿甲醚纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述高速剪切的速度为5000-25000rpm，分散时间为10-30min；优选所述高速剪切的速度为5000-10000rpm，分散时间15-30min。
10.根据权利要求8所述的蒿甲醚纳米制剂的制备方法，其特征在于，均质操作条件为：均质压力为500-2000bar，均质次数为5-25次；优选地，均值压力为500-1500bar，均质次数为5-15次。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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