JP2016210799A - 三種混合製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、難水溶性原薬の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性原薬の送達のための新規フリーフローイング粉末医薬製剤、並びにフリーフローイング粉末医薬製剤を作製する方法に関する。本発明はまた、前記製剤が水、水性溶媒、又は有機溶媒に添加された場合、前記フリーフローイング粉末製剤から即時に分散する分散粒子であって、分散粒子中のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬のバルク分散が均一である、分散粒子に関する。かかる分散粒子は、難水溶性原薬の生物学的利用可能な表面積を増加させ、原薬の溶解を容易にする。
【選択図】図8
Description
本出願は、2010年10月29日に出願した米国特許出願第61/408,248号に対する優先権を主張し、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、難水溶性原薬の溶解性、及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性原薬の送達のための新規フリーフローイング粉末医薬製剤、並びにフリーフローイング粉末医薬製剤を製造する方法に関する。本発明はまた、製剤が水、水性溶媒、又は有機溶媒に添加された場合、フリーフローイング粉末製剤から即時に分散する分散粒子であって、分散粒子中のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬のバルク分散が均一である分散粒子に関する。かかる分散粒子は、難水溶性原薬の生物学的利用可能な表面積を増加させ、原薬の溶解を容易にする。
薬物の治療的有効性は、その生物学的利用能に依存する。より具体的には、用語「生物学的利用能」とは、活性成分又は活性部分が製剤から吸収され、作用部位において利用可能となる速度及び程度の判断基準を意味する。米国食品医薬品局規則C.F.R.21§320.1(a)を参照のこと。特に、薬物の生物学的利用能は、一度投与されると、薬物の溶解性に相関する。米国保健福祉省、FDA、医薬品評価研究センターの“Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailabilty and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”(August 2000)を参照のこと。2008年現在では、世界保健機関(WHO)の必須医薬品リストに見られる薬物の約30%は、米国食品医薬品局(FDA)の生物薬剤学分類システム(BCS)Tam JM, et al. J.Pharm. Sci. 97(11):4915-33 (2008)に基づいて、難水溶性である。これらの薬物の乏しい溶解性は、しばしば、低く、そして著しく変動し得る生物学的利用能を有する薬物をもたらす。難水溶性薬物を首尾よく製品化するための大きな障害は、これらの溶解速度及び溶解度を増加させることの困難性である。それ故、難水溶性薬物の溶解性を増加させる医薬製剤を開発する必要性が存在する。
本発明は、難水溶性薬物の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性薬物のための製剤を製造するための新規で商業的に実施可能な方法を目的とする。より具体的には、本発明の方法(「本方法」)は、フリーフローイング粉末製剤を与え、ここで前記方法は、1)水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒又は複数のかかる溶媒の組み合わせに、脂質又は複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して第一の溶液を形成し;2)水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを別々に溶解して水性溶液を形成し、その後前記水性溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第二の溶液を形成し;3)第一及び第二の溶液を混合し;そして4)前記溶液の混合物をスプレー乾燥、又は基質の表面上にコートし、難水溶性製剤、リン脂質物質、及び界面活性剤成分の均一な分散を有する、フリーフローイングで粘着しない粉末を形成する。
本発明は、かかる薬物について現在用いられている製剤と比較して、難水溶性原薬の溶解性及び生物学的利用能を増加させる新規医薬製剤に関する。本明細書では、前述の製剤を作製するための前記組成物及び方法を開示する。より具体的には、本発明の方法(「本方法」)は、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に、脂質、難水溶性原薬、及び界面活性剤を溶解して第一の溶液を形成し;水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して第二の溶液を形成し;前記第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第三の溶液を形成し;第一の溶液と及び第三の溶液を合わせて透明で均一な溶液を形成し;そして混合物のスプレー乾燥、又は不活性物質(例えば、ノンパレルビーズ)の表面上へのコーティングなどの当該技術分野において知られている方法により、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒、水、及び水混和性溶媒を除去することによりフリーフローイング粉末を生産する。従って、本方法は、脂質又は複数の脂質の組み合わせ;難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ;界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ;可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを含むフリーフローイング粉末製剤を生産する。前記方法のそれぞれの工程は、下記に記載される。
本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、当該技術分野において知られている任意の医薬的に許容される脂質でもよい。本発明のフリーフローイング粉末製剤の調製において、中性脂質、正電荷を帯びた脂質、負電荷を帯びた脂質、両性脂質、例えばリン脂質、及びコレステロールなどの脂質成分は、有利に用いられる。本明細書で定義されるように、本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、単一種類の脂質(例えば特定のリン脂質)又は一種類のかかる脂質の組み合わせ、例えばリン脂質の組み合わせ(例えば、ホスファチジルコリンに加えてホスファチジルエタノールアミン)、若しくは様々な種類の組み合わせ(例えば、リン脂質に加えて電荷を帯びた脂質又は中性脂質)のいずれかである、かかる脂質の組み合わせを含むことを意図する。多数の様々な脂質の種類を含む組み合わせはまた、本発明のプロリポソーム組成物により有利に含まれる(Lehninger, 1975, Biochemistry, 2d ed., Chapters 11 & 24, Worth Publishers: New York; and Small, 1986, "From alkanes to phospholipids," Handbook of Lipid Research: Physical Chemistry of Lipids, Volume 4, Chapters 4 and 12, Plenum Press: New Yorkを参照のこと、これは参照によりこれらの全体において組み込まれる)。本明細書において、用語「リン脂質」とは、全ての天然及び合成リン脂質、並びにリン脂質の組み合わせを意味することは理解される。より具体的には、リン脂質は、有機分子のリン酸エステルからなる親水性頭部と、一又は複数の疎水性脂肪酸尾部の二つの主要な部分を有する分子である。特に、天然のリン脂質は、コリン、グリセロール、及びリン酸エステルからなる親水性部分と脂肪酸からなる二つの疎水性部分を有する。リン脂質が水性環境に置かれた場合、親水性頭部は、本質的には互いに平行に位置するこれらの疎水性尾部とともに線形構造となる。分子の第二のラインは、従って疎水性尾部が水性環境を避けるように尾部−尾部を第一のラインと一直線になる。水生環境との接触の最大限の回避を達成するために、即ち二層の端において同時に表面積に対する体積比を最小化する一方で、それにより最小のエネルギー配座を達成するために、リン脂質二重層、又はラメラとして知られているリン脂質の二つのラインは球に収束し、そうすることでいくらかの水性媒体を包括し、何であれこれに溶解又は懸濁することができ、球のコア中に、例えば本発明のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬、可溶化助剤、若しくは界面活性剤成分、又はこれらの組み合わせを含む。
本発明の製剤の難水溶性原薬成分は、一般的に37℃において、水に約10mg/ml超の溶解度を有しない化合物である。様々な実施形態では、前記化合物の溶解度は、約1mg/ml以下である。他の実施形態では、前記化合物の溶解度は、約0.1mg/ml以下である。「難溶性」の同義語は、「低い水溶性」である。多くの薬物についての水への溶解度は、標準的な医薬的参考図書、例えばThe Merck Index, 13th ed., 2001 (published by Merck & Co., Inc., Rahway, N.J.);the United States Pharmacopoeia, 24th ed. (USP 24), 2000;The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (published by Pharmaceutical Press, London);及びthe Physicians Desk Reference (PDR), 2005 ed. (published by Medical Economics Co., Montvale, N.J.)から容易に決定することができる。
前述のとおり、本発明のフリーフローイング粉末製剤はまた、界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせを含む。一般的に、本明細書において、界面活性剤は、前記方法により許容される任意の医薬的に許容される界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせであることは理解される。好適な医薬的に許容される界面活性剤の例としては、限定することなく、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE−TPGS);ポリオキシルグリセリド(例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイルマクロゴルグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル(例えば、ビタミンE TPGS(コハク酸トコフェロールグリセリル)、Gelucire(登録商標)、Labrafils、Labrasol、Compritol(登録商標)888 ATO RTM、及びPrecirol(登録商標)ATO 5 RTMの商標名でGattefosse(Saint-Priest, France)により販売されるものを含むペグ化グリセリド);ポロキサマー(例えば、ブロックコポリマー界面活性剤、例えばポロキサマー188、ポロキサマー235、ポロキサマー404及びポロキサマー407、並びにPluronic(登録商標)F87、Pluronic(登録商標)F127、Pluronic(登録商標)F68、Pluronic(登録商標)L44、Pluronic(登録商標)P123、及びPluronic(登録商標)P85の商標名でBASF Chemical Co.により販売されるもの;ポロキサミン、Span(登録商標)80(Sigma-Aldrich Co.)、Myrj(登録商標)(Croda Inc.)、Brij(登録商標)35、及びBrij(登録商標)58(Pierce Protein Research Products)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、及びTween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、及びTween(登録商標)80の商標名で販売されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA)、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書において、用語「混和性」とは、一又は複数の成分、例えば液体、固体、及び気体の、一緒に混合して単一で均一な相を形成する能力を意味する。従って、溶媒及び脂質は、これらを混合して単一で均一な液体を形成することができ、これらの異なる成分が分子レベルでのみ認識される場合、混和性である。溶媒が「水部分混和性」である場合、これは、前記溶媒が、他の濃度範囲では不可能であるが、特定の濃度範囲において、水と混合し、単一で均一な相を形成することができることを意味する。「水部分混和性」の定義を踏まえて、「水不混和性」溶媒は、これらを水と混合した場合、単一で均一な液体を形成しない。
多くの難溶性薬物は、これらが十分な溶解性を有しない場合、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に溶解しない。従って、本発明の方法は、本方法により添加される難水溶性原薬の溶解を向上させるための可溶化助剤を添加する。しかしながら、可溶化助剤は、典型的に水性にのみ溶解することができる。それ故、前記方法は、水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解し、その後、可溶化助剤溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加する。前記方法は、その後、前記方法により作られた脂質、難水溶性活性成分、及び界面活性剤の溶液に、可溶化助剤溶液と水混和性溶媒の合わされた溶液を添加し、溶質の沈殿がない、透明で均一な溶液を形成する。
本発明の方法は、水−可溶化助剤溶液と混合した規定量の水混和性溶媒を添加し、そして更に不混和性又は部分混和性溶媒、難水溶性原薬、脂質、及び界面活性剤を含む上述の方法の溶媒溶液成分と混合し、透明で均一な溶液を形成する。本方法の様々な実施形態では、水混和性溶媒の前記量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量の約1%〜約90%(vol/vol)である。例えば、態様によっては、水混和性溶媒の量は、本方法の溶媒除去工程の前に測定される方法により作製される均一な溶液の全溶液量(vol/vol)の約20%、25%、30%、35%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%でもよい。
上述のように、本方法は、前記方法により作製された最終的な透明で均一な溶液から溶媒成分を除去し、フリーフローイング粉末を得る。本発明の方法は、当該技術分野において知られている任意の適切な方法により、この溶媒除去工程を行なうことができる。溶媒除去を達成するための好適な方法の例としては、限定することなく、スプレー乾燥、又は混合物を物質の表面上にコーティングすることが挙げられる。
本発明の方法は、フリーフローイング粉末製剤、又は本発明の製剤によりコートされる不活性基質のさらなる変更を可能にする。例えば、本方法は、最終製剤が、カプセル、錠剤、又は別の剤形が望まれようと、柔軟に適用することができる。従って、本発明の製剤は、医薬製剤の分野において知られている方法(例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと、これは参照により本明細書に組み込まれる)により様々な剤形にさらに製剤化することができる。例えば、フリーフローイング粉末製剤は、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又は(a)充填剤、若しくは増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(b)結合剤、例えば、セルロース誘導体、でんぷん、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカでんぷん、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、(h)吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並びに(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの組み合わせと混合されてもよい。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。経口投与に好適な他の製剤は、カプセル、小袋剤(sachets)、又はトローチ剤(lozenges)として分離された単位の形態;粉末若しくは顆粒の形態;水性溶液若しくは非水性溶液、例えばエタノール若しくはグリセロール中の溶液若しくは懸濁液の形態;又は水中油型エマルジョン、若しくは油中水型エマルジョンの形態でもよい。巨丸剤、舐剤(electuary)、又はペーストはまた、適切である。好適な油は、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツココナッツ油、又はピーナッツ油でもよい。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁剤としては、合成ゴム又は天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
一度水性液体又は有機溶媒と接触すると、本発明のフリーフローイング粉末は、難水溶性薬物、リン脂質物質、及び界面活性剤成分を含む粒子状に即時に分散する。例えば、本方法により生産されたフリーフローイング粉末製剤は、それが唾液、生理液、及び摂取した液体をなどの消化管において典型的に見られる水性環境に接触すると、即時に粒子状に分散する。前記粒子は球状でもよく、サイズが変更されてもよい。一般的に、前記粒子は、1ミリメーター未満の平均直径を有し;それ故、様々な実施形態において、前記粒子は、ナノ粒子である。ナノ粒子の平均直径が約100nm〜約500nmである一方で、粒子の直径は、一般的に、約100nm〜900nmである。
実施例1.ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法
卵ホスファチジルコリン(200mg)、イトラコナゾール(100mg)、及びGelucire(登録商標)(50mg)をクロロホルム(5ml)に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース(1000mg)を水(8ml)に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、メタノール(14ml)を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液、及び第二の水性溶液を混合して、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上に均一な溶液をコートすることは、トップスプレー機構を有する流動化床塗工器上に300〜500μm糖ビーズをローディングすることにより行った。均一な溶液を、0.1〜0.5ml/分の速度でスプレーコートする一方で、連続的に流動化し、40〜60℃においてビーズを加熱した。5〜30%w/wのコーティングレベルを達成した。
ジミリストイル−ホスホコリン(200mg)、イトラコナゾール(100mg)、及びTween(登録商標)80(100mg)を、ジクロロメタン(5ml)に溶解し、溶媒溶液を形成した。ポリデキストロース(800mg)を水(9ml)中に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、イソプロピルアルコール(15ml)を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液及び第二の水性溶液を混合して透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの乾燥粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は431nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。
ジミリストイル−ホスホグリセロール(150mg)、イトラコナゾール(100mg)、及びGelucire(登録商標)界面活性剤(50mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース(400mg)及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(200mg)を水(10ml)に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール(13ml)を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は410nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。
純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、実施例3に記載される方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図1を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、100mgのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。本試験において対照として用いられる純粋なイトラコナゾールの量はまた、100mgであった。前記フリーフローイング粉末及び純粋なイトラコナゾール調製物を、900mlの酵素を含まない疑似胃液(pH1.2)中で、それぞれ分析した。分析を100rpm及び37±0.5℃のパドル速度及び温度に維持したUSP Type II溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HP Agilent(登録商標)1100シリーズHPLCシステム(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)を用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65%アセトニトリル及び35%10mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex(登録商標)Luna 5μm C−18(寸法:150mmx4.6mm)カラム(Phenomenex Corp., Torrance CA)にポンプで通した。イトラコナゾールを263nmの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。
大豆ホスファチジルコリン(190mg)、イトラコナゾール(100mg)、及びポロキサマー188(55mg)をジクロロメタン(4ml)に溶解し、溶媒溶液を形成した。Eudragit(登録商標)E(300mg)をエタノール(7ml)に添加した。その後Eudragit(登録商標)E−エタノール溶液を前記溶媒溶液に添加した。ラクトース(400mg)を水(7ml)に溶解して第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール(8ml)を第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例1の記載に従って行った。
純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、市販のイトラコナゾール製剤(イトラコナゾールカプセル、100mg、Sandoz, Princeton, NJにより製造される)の溶解プロファイル;及び実施例5に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図2を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、100mgのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なイトラコナゾール及び市販のイトラコナゾール製剤の量はまた、100mg用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なイトラコナゾール、及びイトラコナゾール製剤を、900mlの酵素を含まない疑似胃液(pH1.2)中で、それぞれ分析した。分析を、100rpm及び37±0.5℃のパドル速度及び温度のUSP Type II溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HP Agilent(登録商標)1100シリーズHPLCシステム(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)を用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65%アセトニトリル及び35%10mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex(登録商標)Luna 5μm C−18(寸法:150mmx4.6mm)カラム(Phenomenex Corp., Torrance CA)にポンプで通した。イトラコナゾールを263nmの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。
イトラコナゾール及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルに関する様々な可溶化助剤の影響を、それぞれラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかを用いて作製された3つの別々の製剤調製物からの溶解プロファイルを評価することにより決定した。3つの製剤のそれぞれは、それぞれの製剤が、可溶化助剤成分としてラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかを含むことを除いて、実施例5に記載の方法に従って作製した。より具体的には、製剤の可溶化助剤成分は、7mlの水中400mgのラクトース、7mlの水中800mgのポリデキストロース、又は7mlの水中200mgのヒドロキシルβ−シクロデキストリンのいずれかであった。
大豆ホスファチジルコリン(200mg)、フェノフィブラート(100mg)、及びビタミンE TPGS(60mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース(500mg)とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(80mg)を水(9ml)に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノールを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコーティングし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例1の記載に従って行った。
純粋なフェノフィブラートの溶解プロファイルを、市販のフェノフィブラート製剤(Tricor(登録商標)145mg錠剤、Abbott Laboratories. Abbott Park, Illinois, U.S.Aにより製造される)の溶解プロファイル;及び実施例8に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルと比較した。図4を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、145mgのフェノフィブラートを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なフェノフィブラート及びTricor(登録商標)145の量はまた、145mg用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なフェノフィブラート、及びTricor(登録商標)145製剤を、900mlの酵素を含まない疑似胃液(pH1.2)中で、それぞれ分析した。分析を100rpm及び37±0.5℃に維持されたパドル速度及び温度を有するUSP Type II溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HP Agilent(登録商標)1100シリーズHPLCシステム(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)を用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65%アセトニトリル及び35%10mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex(登録商標)Luna 5μm C−18(寸法:150mmx4.6mm)カラム(Phenomenex Corp., Torrance CA)にポンプで通した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。
実施例7の方法に従って作製されたフェノフィブラート粉末製剤から分散された粒子のモルホロジーをFEI Tecnai G2 Spirit透過型電子顕微鏡(Eindhoven, Netherlands)により観察した。前記粒子を、5mlの水に10mgの粉末を添加し、懸濁液を穏やかに手で振盪することにより形成した。前記フリーフローイング粉末は、これらの条件下で即時に粒子状に分散した。分散粒子の懸濁液の液滴を、炭素被覆した格子上で乾燥させ、ホスホタングステン酸の水溶液で染色した。乾燥後、標本を顕微鏡で観察し、100kVの加速電圧における透過型電子顕微鏡写真(TEM)においてフリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤から分散された粒子の存在を確認した。分散粒子のTEM画像を図5に示す。
示差走査熱量計(DSC)を実施例8に記載されるように調製されたフェノフィブラート及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤において、フェノフィブラートの物理的状態を理解するために行った。DSCを、純粋なフェノフィブラート、フェノフィブラートとリン脂質(大豆ホスファチジルコリン)の物理的な混合物、及びフェノフィブラートを含むフリーフローイング粉末製剤について行った。サンプルを10°C/分の加熱速度で窒素環境下においてShimadzu DSC-60(Kyoto, Japan)を用いて分析した。純粋な薬物、薬物とリン脂質(DMPC)の物理的な混合物、及びフリーフローイング粉末混合物についてのDSCサーモグラムを図6に表す。前記結果から、物理的混合物において、ΔHが著しく減少し、ピークが低温にシフトすることは明らかである。物理的混合物において、リン脂質は、遷移に支配的であることができ、それ故、より広いピークは低いΔH値とともに観察された。
フェノフィブラートと、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジミリストイル−ホスホコリン、卵ホスファチジルコリン、又は大豆ホスファチジルコリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルに関する様々なリン脂質の影響を観察した。図7を参照のこと。別々のの製剤を、実施例8に記載される方法に従って上述のリン脂質のそれぞれについて作製した。
難水溶性薬物であるフェノフィブラートの生物学的利用能を、実施例8に記載のフリーフローイング粉末製剤、市販のフェノフィブラート製剤であるTricor(登録商標)、及び純粋なフェノフィブラートの経口投与後、ラットにおいて試験した。図8を参照のこと。前記研究は、200〜250gm(n=4)の重量の頸静脈にカニューレを挿入したラットにおいて行った。本発明の製剤、Tricor(登録商標)製剤、及び純粋なフェノフィブラートを、それぞれのラットに投与する前に、0.5%カルボキシルメチルセルロースナトリウム水溶液にそれぞれ懸濁した。本発明の製剤及びTricor(登録商標)製剤は、懸濁液を形成し、ここでフェノフィブラートは化学的安定性を維持し、溶質は溶液から沈殿せず、保存においても容器の底に固形分を形成しなかった。純粋なフェノフィブラートは、安定な懸濁液を形成せず、粒子は溶液容器の底に沈殿した。各ラットに、1.5mlの容量中に臨床用量のフェノフィブラート(145mg/70kg)を、経口で投与した。血液サンプルを、投与後の48時間の期間にわたり、様々な時間間隔で回収した。サンプルを頸静脈カニューレを通してヘパリン化したチューブに回収し、5分間5000rpmで遠心分離した。各50μlの血漿サンプルを10μlの50%メタノール、及び10μlの内部標準(インドメタシン)で処理し、その後30秒間ボルテックスにより混合した。この混合物に、200μlのアセトニトリルを添加し、その後1分間ボルテックスし、5分間14,000rpmで遠心分離した。フェノフィブラート活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿濃度は、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)により決定した。インドメタシンを、LCMS分析のために内部標準として用いた。標準的な非コンパートメント薬物動態パラメータを計算した。手短に言えば、非コンパートメント薬物動態分析は、合計薬物曝露の推定に依存する。合計薬物曝露は、ほとんどの場合、台形公式(数値積分)法を用いて曲線下面積(AUC)から推定される。台形公式における長さ「x」への依存に起因して、前記推定面積は、血液/血漿採取スケジュールに依存する。即ち、時点が近くなればなるほど、台形は、濃度−時間曲線の実際の傾きを反映する。図8は、実施例8に記載のフリーフローイング粉末製剤、Tricor(登録商標)製剤、及び純粋なフェノフィブラートのそれぞれの投与後の時間に亘る血液/血漿フェノフィブラート濃度を示す。
Claims (17)
- 脂質又は複数の脂質の混合物;難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ;界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ;及び可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの均一な混合物を含む、フリーフローイング粉末製剤。
- 少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。
- 少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスホコリン、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジステアロイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル−ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項2に記載のフリーフローイング粉末製剤。
- 少なくとも一つの難水溶性原薬が、BCS II薬物、BCS IV薬物、又はBCS IIとBCS IV薬物の組み合わせである、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。
- 少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンE d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Span80(登録商標)、Myrj(登録商標)界面活性剤、Brij(登録商標)界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、Tween(登録商標)20界面活性剤、Tween(登録商標)40界面活性剤、及びTween(登録商標)80界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。
- 少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。
- フリーフローイング粉末医薬製剤を作製するための方法であって、
(a)水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒、又は複数の水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒の組み合わせに、脂質若しくは複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬若しくは複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤若しくは複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して、第一の溶液を形成し;
(b)水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して、第二の溶液を形成し;
(c)第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して、第三の溶液を形成し;
(d)第一の溶液と第三の溶液を合わせて、均一な溶液を形成し;そして
(e)混合物のスプレー乾燥、沈殿、又は不活性物質の表面上への混合物のコーティングにより、脂質成分、難水溶性原薬成分、界面活性剤成分、及び可溶化助剤成分の均一な混合物を有するフリーフローイング粉末を生産する工程
を含む、方法。 - 少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスホコリン、ジミリストイル−ホスホグリセロール、ジステアロイル−ホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル−ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも一つの難水溶性活性薬剤が、米国食品医薬品局により、生物薬剤学分類システム(BCS)II、若しくはBCS IV薬物、又はこれらの組み合わせのいずれかとして分類される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンE d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Span80(登録商標)、Myrj(登録商標)界面活性剤、Brij(登録商標)界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)、Tween(登録商標)20界面活性剤、Tween(登録商標)40界面活性剤、及びTween(登録商標)80界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一つの水不混和性溶媒又は水部分混和性溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジエチルエーテル又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一つの水混和性溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。
- 水性溶媒又は有機溶媒中で、請求項1又は7に記載のフリーフローイング粉末を粒子状に分散させることにより形成される、分散粒子。
- 前記分散粒子中のフリーフローイング粉末の原薬のバルク分散が均一である、請求項15に記載の分散粒子。
- 前記粒子の直径が、約150〜850ミクロンの範囲である、請求項15に記載の分散粒子。
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