JP2008524291A

JP2008524291A - 固体医薬組成物

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Publication number: JP2008524291A
Application number: JP2007547320A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・アムビュール; ディーター・ベッカー; オリビエ・ランベール; バルバラ・リュッケル
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2008-07-10
Also published as: CN101072552A; EP1835891A1; AU2005318456A1; RU2007128100A; WO2006066870A1; US20090312441A1; CA2587250A1; KR20070089188A; GB0428152D0; MX2007007569A

Abstract

難水溶性薬剤、室温で固体であるポリマー、および組成物の総重量に基づいて１０重量％未満の量の崩壊剤を含む固体医薬組成物。

Description

本発明は、ガレヌス（garenic）組成物、特に難水溶性薬剤を含むガレヌス組成物に関する。

難水溶性薬剤は通常、ガレヌス組成物に関して特有の困難性ならびに低吸収および低バイオアベイラビリティを特徴とする。難溶性薬剤のバイオアベイラビリティはそれらの溶解度および溶解速度により制限される。

これらのおよびこれらに関連する困難性に対処するために、米国特許第６，３５０，７８６に水不溶性イオン性ポリマーに分子的に分散された難溶性化合物分子の安定な水不溶性複合体を含む組成物が記載されている。ＷＯ０１／４７４９２は、実質的に不溶性薬剤および酸性官能基を有するポリマーの固体分散剤形の組成物を提供し、本組成物はインビトロにおいて懸濁液を形成する。ＥＰ９０４０６０は難溶性抗真菌剤であるイトラコナゾール（ｉｔｒａｃａｎａｚｏｌｅ）、および水溶性ポリマー、好ましくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散剤からなる粒子を提供する。
ＷＯ０２／０８９７７３は難水溶性薬剤、室温で固体であるポリマー、および室温で固体であり８から１７のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む固体医薬組成物を提供する。

ポリマーは、許容される溶解速度を得るために最終錠剤において多量の崩壊剤を必要とする難溶性薬剤の固体分散剤の製造において一般的に使用される。このことは錠剤に包含できる固体分散剤の量、したがって錠剤あたりの最終用量を減少させる。多量の崩壊剤の使用における他の困難性は、水分収着に対する錠剤の感受性が増加し、したがって安定性の問題を起こすことである。

本発明によって、今回驚くべきことに特に、速い溶解速度を有し、かつ関心のあるバイオアベイラビリティ特性を有する難水溶性薬剤を含む適当なガレヌス組成物が、室温で固体である固体ポリマーおよび１０重量％、例えば５重量％、例えば２．５重量％未満の量の崩壊剤を使用して得ることができることを見いだした。

本発明は、１つの局面において
（ｉ）難水溶性薬剤
（ｉｉ）室温で固体であるポリマー
（ｉｉｉ）１０重量％未満の量の崩壊剤（ここで、量は組成物の総重量に基づく）
を含む、例えば錠剤形または粉末形の固体医薬組成物を提供する。

難水溶性薬剤は例えば親油性薬剤である。“難水溶性”なる用語は、United States Pharmacopeia, USP 26, 2003, p 2546に定義のとおりと理解されるべきであり、すなわち“非常にわずかに可溶性”化合物は１部の溶媒に対して１０００から１００００部の溶媒が必要であり；“実質的に不溶性”または“不溶性”化合物は１部の溶媒に対して１００００部を超える溶媒が必要である。

難溶性薬剤の治療分類の例は、限定はされないが、抗高血圧、抗不安剤、抗凝固剤、鎮痙剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、βブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローム性動脈硬化剤、コレステロール降下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、性的不能治療剤、抗菌剤および抗真菌剤、催眠剤、抗生物質、抗うつ剤、抗パーキンソン剤；抗アルツハイマー病剤；抗ウイルス剤、免疫抑制剤および前記の組合せを含む。

本発明の適当な難水溶性薬剤は、シクロスポリン、例えば、例えば免疫抑制剤、駆虫剤および多剤耐性拮抗剤として薬学的利便性を有するこのようなもののいずれか、例えば当分野で既知であり記載されている、特にシクロスポリンＡ（シクロスポリンとも知られている）、シクロスポリンＧ、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｄ）Ｓｅｒ］^８−シクロスポリン、および［３’−デヒドロキシ−３’−ケト−ＭｅＢｍｔ］^１−［Ｖａｌ］^２−シクロスポリンであり得る。シクロスポリンＡが好ましい。

本発明にしたがって、室温で固体である適当なポリマーが使用される。ポリマーは好ましくは親水性ポリマーである。１種またはそれ以上のポリマーを使用し得る。

適当なｐＨ依存ポリマーは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体を含む。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕから既知であり市販されているとおりに使用され得る。好ましくは、酢酸フタル酸セルロースは、例えばEastman Chemical Company, USから商標名Ｃ−Ａ−Ｐ(Fiedler loc. cit. p. 363)の下に既知であり市販されているとおりに使用され得る。例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕから１９０±２０ｍＰａの粘性、２０．０−２５．０％のメトキシ含有量、５．０−１０．０％のヒドロキシプロピル含有量、および２０．０−２４．０％のカルボキシベンゾイル含有量を有する、商品名ＨＰＭＣＰＨＰ５０または２４０±２０ｍＰａの粘性、１８．０−２２．０％のメトキシ含有量、４．０−９．０％のヒドロキシプロピル含有量、および２７．０−３５．０％のカルボキシベンゾイル含有量を有する、商品名ＨＰＭＣＰＨＰ５５(Fiedler, loc. cit., p.866)の下に既知であり市販されているとおりに使用され得る。

上記記載の１つまたはいくつかのポリマーは、本発明の組成物において使用され得る。例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕから、商品名ＨＰＭＣＰＨＰ５０(Handbook of Pharmaceutical Excipients loc. cit. p. 301)の下に既知であり市販されているとおりのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、例えば使用し得る。

本発明のさらなる局面において、難溶性薬剤およびセルロース誘導体から選択されるポリマー、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散剤を提供する。

さらにさらなる局面において、１０重量％未満の量の崩壊剤と組み合わせた上記記載のとおりの固体分散剤を提供する。例えば、１つの局面において、上記記載のとおりのポリマー、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散剤を含む内部相、および１０重量％未満の量の崩壊剤を含む外部相を含む固体経口投与形、例えば錠剤を提供する。

本発明の医薬組成物において、難水溶性薬剤：ポリマーの構成比率は、約（１０から７０）：（９０から３０）、例えば１０：９０、２０：８０、３０：７０、５０：５０、６０：４０または７０：３０であり得る。

本明細書で使用される“崩壊剤”なる用語は、その速い溶解を可能にするために活性成分ができるだけ効率よく組成物から放出されるように、投与後組成物の分解を促進する物質または物質の混合物を意味すると理解される（例えば“Remington’s Pharmaceutical Science” 18th edition (1990),“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” Lachman et al. Lea & Febiger (1970)参照）。

適当な崩壊剤は、限定すべきではないが：天然デンプン、例えばメイズデンプン、ジャガイモデンプンなど、直接圧縮可能なデンプン、例えばＳｔａ−ｒｘ（商標登録）１５００、修飾デンプン、例えばＰｒｉｍｏｊｅｌ（商標登録）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標登録）として利用できる、カルボキシメチルデンプンおよびグリコール酸ナトリウムデンプン、およびアミラーゼのようなデンプン誘導体；
架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン、例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標登録）ＸＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標登録）ＣＬ；
アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム；
メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標登録）ＩＲＰ−８８、ならびに
例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標登録）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓ（商標登録）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標登録）ＸＬ、Ｅｘｌｐｌｏｃｅｌ、およびＮｙｍｃｅｌ（商標登録）ＺＳＸとして利用できる、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。

上記記載の１つまたはいくつかの崩壊剤を使用できる。崩壊剤の組合せもまた使用し得る。好ましい崩壊剤は例えば商品名ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ(Fiedler loc.cit. p. 1377)およびＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ(Fiedler loc.cit. p. 977)の下に既知であり市販されているとおりのクロスポビドンであり得る。

崩壊剤は組成物の総重量に基づいて１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２．５重量％または２．５重量％未満の量で存在し得る。

本発明の固体医薬組成物はさらに界面活性剤を含み得る。例えば界面活性剤は、例えば４０℃以上の融点を有する、例えば流動性を有する粉末形で存在できるものである。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性界面活性剤である。界面活性剤は難水溶性薬剤に対して可溶化力を有し得る。界面活性剤の１種または混合物を使用し得る。

非イオン性型の界面活性剤は下記を含む：
ポリオキシエチレンアルキルエーテル；好ましくはアルキルエーテルはＣ_１２からＣ_１８アルコールのエステルである。例えば、重合数は約２から約１５０、例えば約５から約１５０である。例えば、ポリマーは例えばＵｎｉｑｅｍａから商標Ｂｒｉｊ（商標登録）の下に既知であり市販されているとおりのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルである。このクラスの生成物は例えばＢｒｉｊ（商標登録）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）、Ｂｒｉｊ（商標登録）５８、Ｂｒｉｊ（商標登録）７８Ｐ（ポリオキシル２０ステアリルエーテル）、またはＢｒｉｊ（商標登録）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）およびポリエトキシル化（２０）セチルエーテル、例えばＮｉｋｋｏｌ（商標登録）ＢＣ−２０ＴＸ、(Fiedler, loc. cit., pp. 326および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” loc. cit. p. 469)である。

また使用され得る同様の生成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えばNikko Chemicals Co., Ltdから商標ＮｉｋｋｏｌＰＢＣ（商標登録）３４の下に既知であり市販されている例えばポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルである。

約６００から約１８０００ダルトンの分子量であるポリエトキシル化脂肪酸エステル。例えば、重合数は約８から約４００である。例えば、脂肪酸は１２から２０個の炭素原子からなる、例えば例えばＵｎｉｑｅｍａから商品名Ｍｙｒｊ（商標登録）(Fiedler, loc. cit, p. 1166)の下に既知であり市販されている型のステアリン酸である。とりわけこのクラスの好ましい生成物は、例えばＵｎｉｑｅｍａからの約１．１のＤ^２５、約４０から４４℃の融点、約１６．９のＨＬＢ値、約０から１の酸価および約２５から３５の鹸化価を有するＭｙｒｊ（商標登録）５２、またはＭｙｒｊ（商標登録）５３もしくはＭｙｒｊ（商標登録）５９（ポリエチレングリコール−１００−ステアレート）である。

例えばＵｎｉｑｅｍａから商品名Ｔｗｅｅｎ（商標登録）６１(Fiedler, loc. cit, pp. 1754)の下に既知であり市販されているとおりのポリエトキシル化モノステアリン酸ソルビタン。

例えばＵｎｉｑｅｍａから商品名Ａｔｌａｓ（商標登録）Ｇ１８２１(Fiedler, loc. cit, vol. 2, pp. 264)、またはＮｉｋｋｏＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．，ＬｔｄからＮｉｋｋｏ（商標登録）ＣＤＳ−６０００Ｐの下に既知であり市販されているとおりのポリエトキシル化ジステアリン酸エステル。

ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）−ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）界面活性剤、例えばポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、例えばＢＡＳＦから商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標登録）Ｆ６８(Handbook of Pharmaceutical Excipient、loc.cit., p. 449)の下に既知であり市販されているとおりのポロキサマー１８８、もしくはＵｎｉｑｅｍａからＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標登録）ＰＥ／Ｆ６８、または例えばＢＡＳＦから商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標登録）Ｆ１２７もしくはＵｎｉｑｅｍａからＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＰＥ／Ｆ１２７の下に既知であり市販されているとおりのポロキサマー４０７。

例えば例えばEastman Kodakから商標名ＶｉｔａｍｉｎＥＴＰＧＳ（ポリエトキシル化コハク酸トコフェロール）(Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc.cit., p. 27)の下に既知であり市販されているとおりのビタミンＥベースの界面活性剤。

スクロースエステル、例えばステアリン酸スクロースまたはパルミチン酸スクロース。

例えばＤａｎｉｓｃｏから商品名Ｐａｎｏｄａｎ（商標登録）ＡＭＶＥＧ(Fiedler, loc. cit, p. 1264)の下に既知であり市販されているとおりのモノグリセリドベースの食品乳化剤、またはモノグリセリドのクエン酸エステル、例えばＤａｎｉｓｃｏからＣｉｔｒｅｍ（商標登録）ＬＣＶＥＧ。

例えば約４０から５０の鹸化価、約１未満の酸価、約１未満のヨウ素価、約４．５から５．５％の水分含有量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、約１．４５３から１．４５７のｎ_Ｄ ^６０および約１５から１７のＨＬＢを有する、ＢＡＳＦから商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＲＨ６０(Fiedler, loc. cit, p. 474)の下に既知であり市販されているとおりのポリエトキシル化水素化ヒマシ油。

例えば５から３５個の［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］単位、例えば２０から３０単位を有しており、またポリオキシエチレンアルキルエーテルと結合しているポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ステロールエーテル。好ましくはポリマーはＡｍｅｒｃｈｏｌから商品名Ｓｏｌｕｌａｎ（商標登録）Ｃ２４(Ｃｈｏｌｅｔｈ２４（および）Ｃｅｔｅｔｈ２４）（Fiedler, loc. cit, p. 1555）の下に、またはR.I.T.A. Corp.からＦｏｒｌａｎ（商標登録）Ｃ−２４（Ｃｈｏｌｅｔｈ２４（および）Ｃｅｔｅｔｈ２４）(Fiedler, loc. cit,p. 744)の下に既知であり市販されているとおりのものである。

また使用され得る同様の生成物は、例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商品名Ｎｉｋｋｏｌ（商標登録）ＢＰＳ−３０（ポリエトキシル化３０フィトステロール）またはＮｉｋｋｏｌ（商標登録）ＢＰＳＨ−２５（ポリエトキシル化２５フィトステロール）の下に既知であり市販されているとおりものである。

陰イオン性型の界面活性剤は下記を含む：
アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ_８−Ｃ_１８アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ_１０−Ｃ_１８アルキル硫酸ナトリウム、例えばドデシル硫酸ナトリウムとしても既知であり、例えばＨｅｎｋｅｌＫＧａＡから商品名ＴｅｘａｐｏｎＫ１２（商標登録）(Fiedler, loc. cit, pp. 1692)の下に市販されているラウリル硫酸ナトリウム；
アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ_８−Ｃ_１８アルキル硫酸ナトリウム、例えばＣ_１０−Ｃ_１８アルキル硫酸ナトリウム；
アルキルアリール硫酸ナトリウム、例えばＣ_８−Ｃ_１８アルキルアリール硫酸ナトリウム、例えばＣ_１０−Ｃ_１８アルキルアリール硫酸ナトリウム（アリールは例えばベンジル、フェニルなどである）；
アルキルリン酸ナトリウム、例えばＣ_８−Ｃ_１８アルキルリン酸ナトリウム、例えばＣ_８−Ｃ_１８アルキルリン酸ナトリウム、例えばラウリルリン酸ナトリウム、または例えばHoffmann La Roche Ltd.から商品名ＡＭＰＨＩＳＯＬＫの下に利用できるセチルリン酸カリウム；
例えばＤａｎｉｓｃｏから名ＳＳＬＰ５５ＶＥＧの下に既知であり市販されているとおりの乳酸ステアロイルナトリウム（ナトリウム−Ｏ−乳酸ステアリル）；または
（Ｃ_４−Ｃ_１２）脂肪酸ナトリウム塩、例えばカプリン酸ナトリウム(Fiedler, loc. cit, p. 1176)。

両性型の界面活性剤は下記を含む：
レシチン、例えば例えばＬｉｐｏｉｄから商品名Ｌｉｐｏｉｄ（商標登録）Ｓ７５の下に既知であり市販されているとおりの大豆リン脂質；または、例えばＮａｔｔｅｒｍａｎｎから商品名Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（商標登録）９０(Fiedler, loc. cit, vol. 2, pp. 1315)の下に既知であり市販されているとおりの卵リン脂質。

組成物はさらに担体、例えば水溶性または水不溶性糖類、例えばラクトースまたはマンニトール；例えばＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名Ａｖｉｃｅｌ（商標登録）の下に既知であり市販されているとおりの微結晶セルロースを含み得る；ラクトースおよび微結晶セルロースの混合物、例えば、Ｍｅｇｇｌｅにより製造された７５％のα−ラクトース一水和物および２５％の微結晶セルロースからなるスプレー乾燥化合物(Fiedler loc. cit. p. 1128)であるＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ（商標登録）１００を使用し得る。

組成物はさらに１種またはそれ以上の滑剤を含み得る。滑剤は組成物の総重量に基づいて５重量％まで、例えば２重量％まで、例えば１重量％までの総量で存在し得る。

このような滑剤の例は：ステアリン酸マグネシウム（Ｆａｃｉ）、例えば分子量２００から８００ダルトンを有する安息香酸ナトリウム、モノ脂肪酸グリセリン、例えばモノステアリン酸グリセリン（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ、ＵＫ）、ジベヘン酸グリセリン（例えば、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８^{（商標登録）}、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＦｒａｎｃｅ）、脂肪酸グリセリンパルミトエステル（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ^{（商標登録）}、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＦｒａｎｃｅ）、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水素化綿種油（Ｌｕｂｉｔｒａｂ、ＥｄｗａｒｄＭｅｎｄｅｌｌＣｏＩｎｃ）、トウゴマの実の油（ＣｕｔｉｎａＨＲ、Ｈｅｎｋｅｌ）を含む。

組成物はさらに１種またはそれ以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を含み得る。流動促進剤は例えば２％までの、例えば１％までの量で存在し得る。

例えばFiedler's “Lexikon der Hilfsstoffe”, 5^th Edition (2002), ECV Aulendorfおよび“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe, Sheskey and Weller, Fourth Edition (2003)のような文献（その内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載の賦形剤を、本発明の医薬組成物において使用し得る。都合良くは賦形剤は投与形の４０重量％未満を構成する。

本発明の組成物は活性剤と賦形剤との処理により製造し得る。下記の方法ＡからＨを考慮する。

Ａ．１つの局面において、（１）難水溶性薬剤、ポリマーおよび所望により界面活性剤を含む固体分散剤形の本発明の組成物は、
（ｉ）溶媒または溶媒混合物に薬剤およびポリマーを溶解、懸濁または分散し、
（ｉｉ）存在するとき、界面活性剤を薬剤／ポリマー／溶媒混合物に加え、
（ｉｉｉ）溶媒を蒸発させ、そしてポリマーおよび存在するとき界面活性剤と一緒に薬剤を共沈殿させ、
（ｉｖ）得られた残渣を乾燥させ（例えば減圧下）、製粉し、そして粒子をふるいにかけることにより得ることができる。

（ｉ）の溶媒は単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。本発明の使用のための適当な溶媒は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン；またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンであり得る。好ましくはエタノール：アセトンが約１：１０から約１０：１、例えば１：５から５：１の重量比を有するエタノール／アセトンの溶媒混合物を使用し得る。

Ｂ．別の局面において、（１）難水溶性薬剤、（２）ポリマーおよび（３）界面活性剤を含む固体分散剤形の本発明の組成物は
（ｉ）薬剤および存在するとき界面活性剤を溶媒または溶媒混合物に溶解、懸濁または分散し、そして所望により必要であれば少量の水を加え、
（ｉｉ）ポリマーを薬剤／溶媒または薬剤／界面活性剤／溶媒混合物に加え、
（ｉｉｉ）溶媒を蒸発させ、そして界面活性剤およびポリマーと一緒に薬剤を共沈殿させ、
（ｉｖ）得られた残渣を乾燥させ（例えば減圧下）、製粉し、そして粒子をふるいにかけることにより得ることができる。

Ｃ．別法として、難水溶性薬剤、ポリマーおよび／または界面活性剤を含む本発明の固体分散剤は、流動層のスプレー乾燥を含むスプレー乾燥技術により製造され得る。上記で形成されるとおりの溶液または分散剤を、チャンバー内へ約５０から約１３０℃の吸込温度でノズルを通して分散させる。ノズルを通して溶媒を蒸発させ、微細に分散した粒子を回収する。

Ｄ．本発明のさらに別の態様において、（１）難水溶性薬剤、（２）ポリマーおよび所望により（３）界面活性剤を含む固体分散剤は、（４）流動層の担体上に溶液または分散剤をスプレーすることにより製造できる（すなわちスプレー造粒）。

粒子は一般的に例えば光学顕微鏡により約２ｍｍ、例えば１ｍｍ、例えば０．５ｍｍ未満と測定される平均粒子サイズを有する。

Ｆ．難水溶性薬剤がポリマーマトリクスでカプセル化された、例えばマイクロ粒子形の本発明の組成物は、例えば下記の段階を含む方法にしたがって製造され得る：
（ｉ）下記を含む内部有機相の製造
（ｉａ）有機溶媒または溶媒混合物にポリマーを溶解する。溶媒は単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。本発明の使用のための適当な溶媒は、有機溶媒、ケトン、例えばアセトン；またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンであり得る。好ましくは塩化メチレン：アセトンが約１：１０から約１０：１、例えば１：５から５：１好ましくは１：１の重量比を有する塩化メチレン／アセトンの溶媒混合物を使用し得、
（ｉｂ）ポリマー溶液に難水溶性薬剤を加え、そして所望により、
（ｉｃ）段階（ｉｂ）により得られた溶液に界面活性剤を加える、
（ｉｉ）下記を含む外部水性相の製造
（ｉｉａ）バッファー、例えば酢酸バッファーを製造し、
（ｉｉｂ）水にゼラチンまたはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を溶解し、そして
（ｉｉｃ）段階（ｉｉｂ）により得られた溶液を段階（ｉｉａ）により得られた溶液と混合させ、例えばバッファー中０．５％のゼラチン溶液を得る、
（ｉｉｉ）高せん断力をつくる装置で、例えば静的ミキサーで、例えばギアポンプで２０ｍｌ／分で持ってくる内部有機相を例えばギアポンプで４００ｍｌ／分で持ってくる外部水性相と、例えば約１：１０から約１：４０、好ましくは約１：２０の外部相に対する内部相の割合で混合し、例えば油／水エマルジョンを形成し、そして
（ｉｖ）溶媒蒸発によりマイクロ粒子を硬化させ、賦形剤除去のために洗浄し、そしてマイクロ粒子を回収する。

マイクロ粒子は一般的に例えば走査型光学顕微鏡により約３５０ミクロン未満、例えば約１から約１８０ミクロンと測定される平均粒子サイズを有する。

例えば最終マイクロ粒子粉末の流動性を増加させるために、得られたマイクロ粒子はさらに、担体、例えばラクトースの水性溶液に加え、そして得られた懸濁液の凍結乾燥またはスプレー乾燥により処理され得、例えば流動性を有する粉末を得る。

粉末形、例えば粒子、例えば固体分散剤粒子またはマイクロ粒子の本発明の組成物は、錠剤に圧縮し得る。

粒子、例えば固体分散剤粒子またはマイクロ粒子は、１種またはそれ以上のフローエンハンサー、例えばコロイド状二酸化ケイ素、および／または１種またはそれ以上の上記記載の固体界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと、例えば組成物の総重量に基づいて０．１から２０重量％、例えば１から１０重量％のエンハンサーおよび／または界面活性剤の総量で結合し得る。

組成物において存在するとき、増量剤または増量剤の混合物、崩壊剤または崩壊剤の混合物、滑剤または滑剤の混合物、フローエンハンサーまたはフローエンハンサーの混合物、１種またはそれ以上のさらなる界面活性剤を薬剤／ポリマー／溶媒混合物、薬剤／界面活性剤／溶媒混合物、薬剤／ポリマー／界面活性剤／溶媒混合物、または、好ましくは、錠剤外相に加え得る。

錠剤外相は、例えば適当な平均硬度の錠剤組成物を得るために、例えばスプレー乾燥ラクトース／微結晶セルロース混合物またはα−ラクトース一水和物および微結晶セルロースの混合物、例えばＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ１００を含み得る。

１つの態様において、本発明は、例えば６０から１５０Ｎ、好ましくは８０Ｎから１１０Ｎの平均硬度の錠剤組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、６分未満、例えば４分未満、例えば２分未満の崩壊時間の錠剤を提供する。

さらなる態様において、投与形は、例えば６００ｍｇの投与形に対して１％の濃度で可溶化剤としてドデシル硫酸ナトリウムを使用し、水中で６０ｒｐｍの撹拌速度で３７℃でＵＳＰの装置２（回転式パドル）の使用により行い、そして６個またはそれ以上の例えば１０個の投与形の平均に基づいて、標準インビトロ溶解試験で示されるとおり、１５分以内に難水溶性薬剤、すなわちシクロスポリンＡの６０から７０％またはそれ以上の放出を有する。

最小の放出割合の例は１５分以内（実験開始後）で
ａ）６２％または
ｂ）７０％
である。

最大の放出割合の例は１５分以内（実験開始後）で
ａ）７７％または
ｂ）８１％
である。

本発明にしたがって、有利には高用量の崩壊剤の必要性なしに、最終錠剤の速い崩壊時間および速い溶解時間を可能にする難水溶性薬剤およびポリマーを含む組成物を提供する。本発明の組成物は、改良されたバイオアベイラビリティおよび優れた安定性を示す。例えば、本発明の組成物を含む固体経口投与形は、高度に保護する、したがって高価なブリスターホイルの必要性なしに包装できる。

難溶性薬剤を含む本発明の組成物は、単一でまたは他の難溶性薬剤と一緒に使用し得る。

本発明の医薬組成物すべての有用性は、例えば７５ｋｇの哺乳動物、例えば成体に対して例えば１日あたり２．５−１０００ｍｇ範囲の薬剤を使用して、治療有効の薬剤の血中濃度を得る薬剤投与の既知の指示の標準臨床試験、および標準動物モデルで観察され得る。本組成物により提供された薬剤の増加したバイオアベイラビリティは、例えば当分野で既知のとおりの標準動物試験および臨床試験で観察され得る。

実施例の方法による下記は非制限的である：

実施例１
実施例１および１Ａの組成物は、エタノール／アセトン混合物中にシクロスポリンＡを溶解し、ポリマー、界面活性剤、および担体媒体を加え、均一に分散するまで混合し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を乾燥させ、製粉し、そしてふるいにかけることにより製造する。得られた粒子をさらなる賦形剤と混合し、そして直接、平錠剤に圧縮する。

実施例１Ａと比較して、本発明によれば、同等な錠剤の硬度で低用量の崩壊剤（実施例１）が、さらに１分３０秒以内の崩壊時間と同等な溶解速度をまだ達成することを示す。

Claims

難水溶性薬剤、
室温で固体であるポリマー、および
１０重量％未満の量の崩壊剤（ここで、重量による量は組成物の総重量に基づく）、
を含む固体医薬組成物。
崩壊剤が５重量％未満で存在する（ここで、重量による量は組成物の総重量に基づく）、請求項１に記載の組成物。
崩壊剤が約２．５重量％または２．５重量％未満で存在する（ここで、重量による量は組成物の総重量に基づく）、請求項１または２に記載の組成物。
崩壊剤が天然デンプン、修飾デンプン、デンプン誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー塩および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
ポリマーがセルロース誘導体から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
セルロース誘導体がフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸フタル酸セルロースである、請求項６に記載の組成物。
さらに滑剤を含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
さらに流動促進剤を含む、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
さらに担体を含む、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
担体が糖類または微結晶セルロースである、請求項１０に記載の組成物。
担体がラクトースおよび微結晶セルロースの混合物である、請求項１０または１１に記載の組成物。
組成物が固体分散剤形である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
難溶性薬剤およびセルロース誘導体から選択されるポリマーを含む固体分散剤。
ポリマーがフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の固体分散剤。
１０重量％未満の量の崩壊剤と組み合わせた請求項１４または１５に記載の固体分散剤。
請求項１４または１５に記載の固体分散剤を含む内部相および１０重量％未満の量の崩壊剤を含む外部相を含む固体経口投与形。
請求項１から１３のいずれかに記載の組成物または請求項１７に記載の固体経口投与形および使用するための指示書を含むパッケージ。
（ｉ）溶媒または溶媒混合物に難水溶性薬剤およびポリマーを溶解、懸濁または分散し、
（ｉｉ）所望により薬剤／ポリマー／溶媒混合物に界面活性剤を加え、
（ｉｉｉ）溶媒を蒸発させ、そしてポリマーおよび界面活性剤と一緒に難水溶性薬剤を共沈殿させ、
（ｉｖ）減圧下得られた残渣を乾燥させ、製粉し、そして粒子をふるいにかける
段階を含む請求項１から１８のいずれかに記載の組成物の製造法。
（ｉ）溶媒または溶媒混合物に難水溶性薬剤およびポリマーを溶解、懸濁または分散し、
（ｉｉ）所望によりに薬剤／ポリマー／溶媒混合物に界面活性剤を加え、
（ｉｉｉ）チャンバー内へ約５０から約１３０℃の吸込温度でノズルを通して混合物を分散させ、
（ｉｖ）ノズルを通して溶媒を蒸発させ、そして
（ｖ）分散粒子を回収する
段階を含む請求項１から１９のいずれかに記載の組成物の製造法。
（ｉ）溶媒または溶媒混合物に難水溶性薬剤およびポリマーを溶解、懸濁または分散し、
（ｉｉ）所望により薬剤／ポリマー／溶媒混合物に界面活性剤を加え、
（ｉｉｉ）流動層の担体上に溶液または分散剤を吹きつけ、そして
（ｖｉ）スプレー造粒した粒子を回収する
段階を含む請求項１から２０のいずれかに記載の組成物の製造法。