JP2013530189A - トルバプタン固形分散剤及びその製造方法 - Google Patents

トルバプタン固形分散剤及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

トルバプタン固形分散剤及びその製造方法が開示される。この固形分散剤は、トルバプタン及び架橋結合ポリビニルピロリドンを含有し、重量比は、1：0.05〜20であり、好ましくは1：0.1〜10であり、より好ましくは2：1である。この固形分散剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースなどの水溶性高分子を含有してもよい。トルバプタン：架橋結合ポリビニルピロリドン：水溶性高分子の重量比は、好ましくは2：1：0.1である。この固形分散剤は、優れた熱力学的安定性と溶解性を示す。この医薬組成物は、溶出速度と生物学的利用率が改善された。
【選択図】なし

Description

本発明は化学薬学の分野に属する。本発明は、架橋結合ポリビニルピロリドンを含有するトルバプタン固形分散剤を開示する。
下記一般式により表されるトルバプタン、7−クロロ−5−ヒドロキシ−1−［2−メチル−4−（2−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピンは、バソプレシン拮抗薬として使用される。
Figure 2013530189
米国食品医薬品局は、大塚製薬株式会社が製造するトルバプタン（バソプレシン受容体2拮抗薬）の販売を承認した。心不全モデルにおいて、トルバプタンのみが駆水利尿効果を示し、心臓前負荷を顕著に減少させるが、心臓後負荷や腎不全には影響がない。心不全や低ナトリウム血症を治療する数多くの臨床試験により、トルバプタンは水分貯留を減少させ、血清ナトリウム濃度を増加させることが証明された。またトルバプタンは、肺鬱血症状を取り除き、体重を減量し、さらに腎機能を保護するが、重篤な副作用はない。トルバプタンは、鬱血性心不全、肝硬変及び抗利尿ホルモン不適合症候群（SIADH）に合併する、臨床的に重大な循環血液量過多症や細胞外液量が正常な低ナトリウム血症の治療に、特に有用であることが証明された。
白色結晶又は結晶性粉末であるトルバプタンは、水に極めてわずかに溶ける。このため、経口投与した場合、トルバプタンの生物学的利用率は低くならざるを得ない。
この問題を解決するため、特開平１１−２１２４１号公報（特許文献１）には、下記工程を含むトルバプタン固形製剤組成物の製造方法が開示されている：すなわち、トルバプタン及びヒドロキシプロピルセルロースを有機溶媒中に一定の割合で溶解させ、有機溶媒を噴霧乾燥法で除去して、トルバプタン固形分散組成物を得る。これに他の製薬学的に許容される賦形剤を加え、最終的な固形製剤を得る。
特開平１１−２１２４１号公報
本発明者らは、トルバプタン及び架橋結合ポリビニルピロリドンを含有する担体を混合することにより得られるトルバプタン固形分散剤は、当技術分野のヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤より、有効成分が優れた溶解性と安定性を示すことを予期せず見いだした。さらに、製造がより簡便である。また本発明者らは、現処方に他の水溶性高分子を添加することにより、溶出速度がさらに改善されることを見いだした。
本発明の目的は、従来の製剤より溶解性と生物学的利用率が改善された、新規なトルバプタン固形分散剤及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、経口投与されるトルバプタン固形分散剤を含有する製薬学的組成物を提供することにある。
本発明の一実施態様において、有効成分として非晶質のトルバプタン又はその塩及び架橋結合ポリビニルピロリドンを含有する固形分散剤が提供される。トルバプタン又はその塩とポリビニルピロリドンとの重量比は、1：0.05〜20の範囲にあり、好ましくは1：0.1〜10の範囲にあり、より好ましくは2：1である。
本発明の固形分散剤は、有効成分及び架橋結合ポリビニルピロリドンのみからなる。さらに、本固形分散剤の物性を改善するため、一種以上の水溶性高分子を加えることができる。この水溶性高分子は、当技術分野で使用される一般的な可溶性高分子であり、下記に限定されないがこれらのものを含む群より選ばれる：
メチルセルロースなどのアルキルセルロース；
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；
ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；
カルメロースなどのカルボキシアルキルセルロース；
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースアルカリ金属塩；
カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルアルキルセルロース；
カルボキシアルキルセルロースエステル；
カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなどのペクチン；
キトサンなどのキチン誘導体；
アルギン酸及びそのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカントガム、寒天、アカシア、グァーガム、キサンタンガムなどの多糖；
ポリメタクリル酸及びその塩；
ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリル酸塩共重合体、アミノアルキルメタクリル酸塩共重合体；
ポリビニルアセタール及びジエチルアミノアセテート；
ジステアリン酸スクロース、モノ／ジステアリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロースなどの糖界面活性剤；
ポリビニルアルコール；
ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体；
ポリエチレン・オキシド及びポリプロピレン・オキシドなどのポリアルキレン・オキシド；及び、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体。
上記の水溶性高分子のうち、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース又はそのアルカリ金属塩、及びポリビニルピロリドンが好ましい。好ましい実施態様において、水溶性高分子と架橋結合ポリビニルピロリドンとの重量比は1：5〜20であり、より好ましくは1：8〜15であり、もっとも好ましくは1：10である。
水溶性高分子は固形分散剤の性質を改善することができるので、水溶性高分子の含有量は制限されないことが示された。当業者であれば、実際の製造に準じて含有量を選択することができる。水溶性高分子と架橋結合ポリビニルピロリドンとの比が1：5〜20、より好ましくは1：8〜15、もっとも好ましくは1：10に達した場合に、統計的に改善効果が示されることがわかった。
さらに、実施例に記載された組成物は、本発明の効果を最良の形で示す。本発明の固形分散剤の好ましい実施態様は以下のとおりである：
（成分） （重量比）
トルバプタン 2
架橋結合ポリビニルピロリドン 1
水溶性高分子 0.1
ここで、水溶性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
組成物中に水溶性高分子が含まれる場合、固形分散剤は、有効成分、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子のみからなり、他の成分を含まない。
非晶質トルバプタン固形分散剤の製造において、架橋結合ポリビニルピロリドンは単独で、又は担体として水溶性高分子と組み合わせて使用することができる。実際の製造には以下の工程が含まれる：
（１）トルバプタン又はその塩を有機溶媒中に溶解する；
（２）固形分散剤が水溶性高分子を含まない場合、架橋結合ポリビニルピロリドンを有機溶媒中に溶解又は分散させる；
固形分散剤が水溶性高分子を含む場合、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子を、有機溶媒中に同時に溶解又は分散させて溶液を得るか、又は二種の異なる有機溶媒中に別々に溶解又は分散させて、二種の溶液を得る；
有機溶媒は、薬物又は固形分散剤担体によって、水を含んでいてもよい。
（３）薬物及び固形分散剤担体の溶液は混合し、有機溶媒を除去して固形分散剤組成物を得る。
固形分散剤組成物を得るため、有機溶媒は、蒸発、噴霧乾燥法及び流動床乾燥法などの当技術分野での定法により除去することができる。本発明については、噴霧乾燥法が好ましい。
上記の薬物及び固形分散剤担体を容易に溶解又は分散する有機溶媒であれば、任意の有機溶媒を使用することができる。有機溶媒の例として、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；アセトン、ブタノンなどのケトン；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物が挙げられる。同時に、必要であれば水を添加してもよい。メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、及び四塩化炭素などの中で、溶解性や蒸留の観点より、低級アルコール及びハロゲン化炭化水素の混合物が特に好ましい。ジクロロメタン及びメタノール又はエタノールの混合物が特に好ましい。好ましい実施態様において、トルバプタン又はその塩を溶解するために、エタノール及びジクロロメタンの混合物が使用される。また、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子を溶解するために、エタノール及びジクロロメタンの混合物が使用される。
本発明の非晶質固形分散剤の粒径範囲は0.01〜400 μmであり、好ましくは0.1〜300 μmであり、より好ましくは1〜200 μmである。
本発明のトルバプタン固形分散剤は、DSC曲線において吸熱ピークを示さず、また粉末X線回折パターンにおいて結晶屈折ピークを示さない。このことは、分散剤中に含まれるトルバプタンが安定な非晶質型で存在することを示す。
さらに本発明は、本発明の固形分散剤、及び、当技術分野における経口投与のための製薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤、錠剤、軟又は硬カプセル剤、丸薬及びコート剤などの通常の剤形に調製することができる。例えば、粉末剤又は顆粒剤の形態にある固形分散剤は、潤滑剤又は他の製薬学的添加剤とともに硬カプセルに充填することができ、又は、製薬学的添加剤とともに打錠した後、通常の方法によりコートし、コート剤を得ることができる。
本発明の調製物は、単回又は複数回に分けて経口投与することができる。
本発明において、一種以上の製薬学的賦形剤を経口投与される固形分散剤組成物の調製物に任意に添加することができ、流動性やその他の物理的性質を改善することができる。製薬学的賦形剤は、乳糖、澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、マルトースデキストリン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、並びに、炭酸水素カルシウム及び結晶セルロースの混合物からなる群より選ばれる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどの潤滑剤を添加してもより。
本発明の目的及び特徴は、以下の図により明確となる。図が示すものは以下のとおりである。
実施例１の粉末X線回折パターンを示す図である。 実施例１〜１０及び比較例１〜２のインビトロ溶出プロファイルを示す図である。 原料、実施例４及び比較例２のインビトロ生物学的利用率プロファイルを示す図である。
本発明は下記の実施例により、より具体的に記述されるが、本発明はこれらの実施例にいかなる形でも限定されない。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをエタノールに添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び架橋結合ポリビニルピロリドン分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜400 μmの粒径分布と52 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。2 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをエタノールに添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び架橋結合ポリビニルピロリドン分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜400 μmの粒径分布と52 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。200 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをエタノールに添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び架橋結合ポリビニルピロリドン分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜400 μmの粒径分布と52 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。1 gのポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。1 gのヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。1 gのヒドロキシエチルセルロースをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。1 gのカルボキシメチルセルロースナトリウムをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。1 gのメチルセルロースをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。2 gのスクロースエステルをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。0.5 gのポリビニルアルコールをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。10 gの架橋結合ポリビニルピロリドンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、よく分散させた。トルバプタン溶液及び他の成分の分散液を混合し、噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜100 μmの粒径分布と25 μmの平均粒子径を有した。
比較例１
10 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。この溶液を直接噴霧乾燥して、トルバプタン非晶質粉末を得た。この粉末は、0.01 μm〜200 μmの粒径分布と28 μmの平均粒子径を有した。
比較例２
20 gのトルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合物中に添加し、溶液が透明になるまで撹拌した。次に、この溶液中に10 gのヒドロキシプロピルセルロースを添加し、よく分散させた。この混合物を噴霧乾燥して、トルバプタン固形分散剤を得た。この固形分散剤は、1 μm〜400 μmの粒径分布と56 μmの平均粒子径を有した。
溶出試験
実施例１〜１０及び比較例で調製された粉末並びに対照（1 μm〜400 μmの粒径分布と83 μmの平均粒子径を有する結晶物質）の適量（量は100
mgのトルバプタンに等しい）を溶出試験機に加えた。0.2％（w／v）のドデシル硫酸ナトリウム溶液を溶媒として使用した。溶出試験はパドルブレード法を用い、回転速度100 rpmで実施した。試料は、5分、10分、15分、20分、30分及び45分に採取し、吸光度を測定して、溶出速度を算出した。
溶出速度（％）の決定は、下記のように行った：すなわち、一定量のトルバプタンをメタノールに溶解する；この溶液5 mLを100 mL容積フラスコに移した後、0.2％（w／v）ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で希釈して、20 μg／mLの標準溶液を得る；標準溶液及び試料溶液の吸光度を、波長269 nm及び330 nmで測定する。溶出速度は、標準溶液と対照との吸光度の差と、試料溶液と対照との吸光度の差の比により得た。結果は下記の表１に示す。
Figure 2013530189
結果は下記を示す：
（１）溶出特性は、トルバプタン固形分散剤の担体として架橋結合ポリビニルピロリドンを使用することにより、当技術分野の担体としてヒドロキシプロピルセルロースを使用する固形分散剤に比較して、著しく改善される。薬物と架橋結合ポリビニルピロリドンとの重量比は広い範囲で選ぶことができるが、1：0.1〜10の範囲にある比が好ましく、1：0.5の比が優れている。
（２）トルバプタン固形分散剤の担体として架橋結合ポリビニルピロリドンを使用することを基礎として、他の水溶性高分子を、架橋結合ポリビニルピロリドンと組み合わせて担体として使用することができる。比較により、水溶性高分子は固形分散剤の性質をさらに改善することができるので、水溶性高分子量は制限されないことが見いだされた。水溶性高分子と架橋結合ポリビニルピロリドンとの比が1：5〜20に達した場合に、統計的に改善効果が示され、1：10がより好ましい。すべての水溶性高分子の中で、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンがもっとも好ましい。
実施例１で調製した固形分散剤 18 g
乳糖 24 g
トウモロコシ澱粉 6 g
微結晶性セルロース 6 g
5％ヒドロキシプロピルセルロース溶液 適量
架橋結合ポリビニルピロリドン 3 g
ステアリン酸マグネシウム 0.3 g
固形分散剤は40メッシュ篩で篩過し、賦形剤は80メッシュ篩で篩過した。固形分散剤及び賦形剤はよく混合した。5％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を顆粒化するために使用した後、50℃で通気乾燥させた。乾燥顆粒は20メッシュ篩で篩過した。ここに架橋結合ポリビニルピロリドンとステアリン酸マグネシウムとを加え、よく混合した。混合物はカプセルに充填した。
実施例３で調製した固形分散剤 58 g
乳糖 15 g
微結晶性セルロース 5 g
5％ヒドロキシプロピルセルロース溶液 適量
架橋結合カルメロース 3 g
ステアリン酸マグネシウム 0.3 g
オパドライ 1.8 g
固形分散剤は40メッシュ篩で篩過し、賦形剤は80メッシュ篩で篩過した。固形分散剤及び賦形剤はよく混合した。5％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を顆粒化するために使用した後、50℃で通気乾燥させた。乾燥顆粒は20メッシュ篩で篩過した。ここに架橋結合カルメロースとステアリン酸マグネシウムとを加え、よく混合した。混合物は錠剤にし、コートした。
実施例２で調製した固形分散剤 95 g
乳糖 10 g
アルファ化澱粉 2 g
微結晶性セルロース 2 g
5％ポリビニルピロリドン溶液 適量
低置換ヒドロキシプロピルセルロース 5 g
ステアリン酸マグネシウム 0.3 g
固形分散剤は40メッシュ篩で篩過し、賦形剤は80メッシュ篩で篩過した。固形分散剤及び賦形剤はよく混合した。5％ポリビニルピロリドン溶液を顆粒化するために使用した後、50℃で通気乾燥させた。乾燥顆粒は20メッシュ篩で篩過した。ここに低置換ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムとを加え、よく混合した。混合物は錠剤にした。

Claims (16)

  1. 有効成分として非晶質トルバプタン又はその塩及び架橋結合ポリビニルピロリドンを含有する医薬固形分散剤。
  2. 有効成分であるトルバプタン又はその塩と架橋結合ポリビニルピロリドンとの重量比が1：0.05〜20である、請求項１に記載の医薬固形分散剤。
  3. 有効成分であるトルバプタンと架橋結合ポリビニルピロリドンとの重量比が1：0.1〜10であり、好ましくは2：1である、請求項２に記載の医薬固形分散剤。
  4. 固形分散剤が、有効成分と架橋結合ポリビニルピロリドンからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬固形分散剤。
  5. 固形分散剤が、さらに水溶性高分子を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬固形分散剤。
  6. 固形分散剤が、有効成分、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子からなる、請求項５に記載の医薬固形分散剤。
  7. 水溶性高分子が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はそのアルカリ金属塩、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、多糖、スクロースエステル及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる一種以上である、請求項５又は６に記載の医薬固形分散剤。
  8. 水溶性高分子が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース又はそのアルカリ金属塩、及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる一種以上であり、ヒドロキシプロピルセルロース又は架橋結合ポリビニルピロリドンが好ましい、請求項７に記載の医薬固形分散剤。
  9. 水溶性高分子と架橋結合ポリビニルピロリドンとの重量比が1：5〜20であり、好ましくは1：8〜15であり、より好ましくは1：10である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬固形分散剤。
  10. トルバプタン、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子を2：1：0.1の重量比で含有し、前記水溶性高分子がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロースである、請求項１に記載の医薬固形分散剤。
  11. トルバプタン、架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子からなる、請求項１０に記載の医薬固形分散剤。
  12. 下記工程を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬固形分散剤の製造方法：
    （１）トルバプタン又はその塩を有機溶媒中に溶解する；
    （２）架橋結合ポリビニルピロリドンを有機溶媒中に溶解又は分散させる、若しくは架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子を有機溶媒中に溶解又は分散させる、又は架橋結合ポリビニルピロリドン及び水溶性高分子を別々に溶解又は分散させる；有機溶媒は、溶解及び分散における必要性に応じて水を含んでもよい；
    （３）上記溶液を混合し、有機溶媒を除去して固形分散剤混合物を得る。
  13. 有機溶媒の除去方法が、蒸発、噴霧乾燥法及び流動床乾燥法から選ばれる、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 工程（１）又は工程（２）で使用される有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン及び四塩化炭素からなる群より選ばれる、請求項１２に記載の製造方法。
  15. 工程（１）で使用される有機溶媒がエタノールとジクロロメタンとの混合物であり；及び／又は、工程（２）で使用される有機溶媒がエタノールとジクロロメタンとの混合物又はエタノールである、請求項１４に記載の製造方法。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形分散剤を含有する医薬組成物。
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