TWI523842B - 托伐普坦固體分散體及其製備方法 - Google Patents

Description

托伐普坦固體分散體及其製備方法

本發明屬化學製藥領域，具體涉及一種包含交聯聚乙烯吡咯烷酮的托伐普坦固體分散體。

托伐普坦(tolvaptan)血管加壓素受體拮抗劑，化學名稱為7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫吡喃-1H-苯並氮雜卓，結構式如下：

美國食品藥品管理局批准日本大塚製藥公司生產的托伐普坦(tolvaptan，血管加壓素V2受體拮抗劑)的新藥上市申請，在心衰竭模型中，托伐普坦只表現出排水利尿作用，顯著降低心臟前負荷，而對後負荷和腎功能無影響。許多治療心衰和低鈉血症的臨床試驗，證明托伐普坦在容量負荷過度的心衰竭患者，能有效減少液體滯留，並改善低鈉。托伐普坦能有效緩解心功能衰竭患者的肺充血症狀和體征，還能減輕體重，保護腎功能，沒有嚴重的不良反應。已經證實托伐普坦相關化合物對治療以下疾病是有用的：高容或等容性低鈉血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合症。

托伐普坦為白色晶體或結晶粉末，在水中幾乎不溶，因而，當水不溶性的托伐普坦經口給藥時，它的生物利用度不可避免地是低的。

為了克服此問題，日本專利公開號JP11021241A公開了一種托伐普坦固體製劑組合物的製備方法，該方法包括以下步驟：將托伐普坦和羥丙基纖維素按照一定比例溶解於有機溶媒中，依照噴霧乾燥方法將有機溶劑除去以獲得托伐普坦固體分散體組合物，並添加其他藥用輔料製成固體製劑。

本發明人出乎意料的發現，藉由將托伐普坦與包含交聯聚乙烯吡咯烷酮(即交聯聚維酮)的載體所製備的托伐普坦固體分散體，表現出了比現有技術包含羥丙基纖維素的托伐普坦製劑更高的活性成分的溶解性和穩定性；也更加方便製備成普通固體製劑，進一步研究還發現在交聯聚乙烯吡咯烷酮的基礎上添加其他水溶性聚合物可以使藥物的溶出效率進一步提高。

本發明的一個目的是提供一種比常規托伐普坦製劑表現更高水溶性和生物利用度的托伐普坦固體分散體，以及其製備方法。

本發明的另一個目的是提供一種經口給藥的，包含托伐普坦固體分散體的藥物組合物。

根據本發明的一個方面，提供了一種包含有非晶型的活性成分托伐普坦或其鹽、交聯聚乙烯吡咯烷酮的固體分散體。較好的實施方式是使活性成分托伐普坦或其鹽與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比控制在1：0.05至20；較佳重量比為1：0.1至10，較佳是2：1。

本發明的固體分散體可以只由活性成分和交聯聚乙烯吡咯烷酮組成。進一步的，本發明的固體分散體也可進一步加入水溶性聚合物。本發明藉由加入一種或多種的水溶性聚合物，以進一步改善固體分散體物理性質。該水溶性聚合物為固體分散體中常用的水溶性聚合物，可以選自但不限於下述聚合物：烷基纖維素，例如甲基纖維素；羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；羧烷基纖維素的鹼金屬，例如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；羧烷基纖維素酯；果膠，例如羧甲基支鏈澱粉鈉；甲殼質衍生物，例如脫乙酞殼多糖；多糖，例如藻酸、它的鹼金屬和銨鹽、角叉菜膠(caragenan)、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、瓜耳膠和黃原酸膠；聚甲基丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇縮乙醛和二乙基胺基醋酸酯；糖型表面活性劑，例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單/二硬脂酸酯和蔗糖單棕擱酸酯；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；聚環氧烷，例如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷；或環氧乙烷-環氧丙烷共聚物。

在以上提及的水溶性聚合物中，烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素或它們的鹼金屬鹽、聚乙烯吡咯烷酮是較佳的，並且羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮是更較佳的。其中較好的實施方式是將水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比在1：5至20，較佳1：8至15，最較佳1：10。

藉由研究發現，由於水溶性聚合物能進一步改善固體分散體的性質，因此其中進一步加入的水溶性聚合物的量沒有特殊限定，本領域技術人員可以根據生產實際進行選擇得到，實際研究中發現水溶性聚合物相對於交聯聚乙烯吡咯烷酮的用量達到1：5至20時表現出的提高效果具有資料上的統計意義，較佳1：8至15，最較佳1：10。

另外，在本發明的實施例中描述的組合物可以被參考為對本發明效果的較佳例證。本發明比較好的固體分散體實施方式是含有以下成分和比例的固體分散體：

其中所述水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，效果最好的是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素的實施方式。

對於含有水溶性聚合物的技術方案而言，固體分散體可不再含有其他成分，即僅有活性成分、交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物組成。

在本發明的非晶形的托伐普坦固體分散體的製備中，可單獨採用交聯聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮的組合作為載體。具體操作時，可按照以下步驟進行操作：

(1)將托伐普坦或其鹽溶解在有機溶劑中；

(2)對於不含水溶性聚合物的固體分散體來說，將交聯聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散在有機溶劑中；對於含水溶性聚合物的固體分散體來說，可直接將交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物同時溶解或分散在有機溶劑中形成一個溶液，也可分別將交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物溶解或分散在兩種有機溶劑中形成兩種溶液，根據藥物或固體分散體載體的溶解或分散的需要，有機溶劑中可含有水；

(3)將上述藥物和固體分散體載體的幾種溶液混合，除去有機溶劑，得到固體分散體混合物。

將有機溶劑除去得到固體分散體的方法可根據本領域的常規操作方法操作，例如蒸發法、噴霧乾燥法或流化床乾燥法，對於本發明而言較佳使用噴霧乾燥法。

本發明中將藥物或固體分散體載體溶解的有機溶劑可以使用可溶解上述物質或比較容易分散的溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類；丙酮、丁酮等酮類；二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴類及它們的混合溶媒等。同時，根據需要也可加水。例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。在這些有機溶媒中，低級醇類和鹵化烴類的混合溶媒，從溶解性及蒸餾除去等方面來說比較理想，具體包括甲醇或乙醇和二氯甲烷的混合液。在具體實施時比較好的實施方式是：使用乙醇與二氯甲烷的混合物溶解托伐普坦或其鹽；使用乙醇與二氯甲烷的混合物或乙醇溶解交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物。

本發明的非晶形的托伐普坦固體分散體粒徑範圍為0.01至400μm，較佳0.1至300μm，更較佳1至200μm。

本發明的非晶形的托伐普坦固體分散體沒有在它的DSC掃描中顯示任何的吸熱峰，也沒有在它的粉末X-射線衍射譜中顯示結晶折射峰，表明本發明分散體中所包含的托伐普坦是穩定的非晶形式。

另外，本發明提供了一種包含與藥用載體、賦形劑和添加劑一起的固體分散體，用於經口給藥的藥物組合物。該藥物組合物可以根據任何的常規方法而以散劑、顆粒、片劑、軟或硬膠囊、丸劑或包衣製劑的形式來配製。例如，可以將以粉末或粒狀形式的固體分散體與潤滑劑或其他的藥物添加劑一起填充進入到硬膠囊中，或者與壓片用藥物添加劑一起製成片劑形式，然後視需要地根據任何的常規方法包衣，以獲得包衣製劑。

本發明製劑可以以單獨劑量或分開劑量經口給藥。

在本發明中，在製備包含固體分散體的經口給藥的組合物的過程中，可以視需要地加入一種或更多種的藥用賦形劑，以改善固體分散體的流動性和其他的物理性質。該藥用賦形劑可以選乳糖、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉、麥芽糖糊精、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸氫鈣和微晶纖維素組成的組合。此外，在本發明中可以採用潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂和滑石粉。

結合以下圖式，本發明的以上和其他的目的和特徵將會變得顯而易見。

給出以下實施例，但並不以任何方式限制本發明的範圍。

實施例1

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯聚吡咯烷酮加入乙醇中，分散均勻，然後將托伐普坦溶液和交聯聚維酮分散液混合，進行噴霧乾燥得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈在1μm至400μm，平均粒徑為52μm。

實施例2

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將2g交聯聚乙烯聚吡咯烷酮加入乙醇中，分散均勻，然後將托伐普坦溶液和交聯聚維酮分散液混合，進行噴霧乾燥得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈在1μm至400μm，平均粒徑為52μm。

實施例3

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將200g交聯聚維酮加入乙醇中，分散均勻，然後將托伐普坦溶液和交聯聚維酮分散液混合，進行噴霧乾燥得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈在1μm至400μm，平均粒徑為52μm。

實施例4

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將1g聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例5

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將1g羥丙基甲基纖維素加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例6

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將1g羥乙基纖維素加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例7

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將1g羧甲基纖維素鈉加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例8

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將1g甲基纖維素加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例9

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將2g蔗糖酯加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

實施例10

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將0.5g聚乙烯醇加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，將10g交聯聚乙烯吡咯烷酮加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中並且均勻分散，然後將托伐普坦溶液和其他添加劑分散液混合，進行噴霧乾燥，得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1μm至100μm，平均粒徑25μm。

比較例1

將10g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，直接進行噴霧乾燥，得托伐普坦無定型粉末，其粒徑分佈0.01μm至200μm，平均粒徑28μm。

比較例2

將20g托伐普坦加入到二氯甲烷和乙醇的混合物中，並且攪拌直至該溶液變為澄清，然後，往裏加入10g的羥丙基纖維素並且均勻分散，並且進行噴霧乾燥得托伐普坦固體分散體，其粒徑分佈1至400μm，平均粒徑56μm。

溶出試驗

將實施例1至10、比較例、對照樣品(結晶原料粒徑分佈為1至400μm，平均粒徑83μm)的各粉末，分別稱取適量(相當於托伐普坦100mg)，加入溶出儀中，0.2%(W/V)十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶劑，槳板法，轉速：100轉/分鐘，進行溶出試驗。分別於5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘取樣作為供試溶液，測定，計算溶出度。

溶出度(%)的計算方式為，將一定量托伐普坦溶解於甲醇後，移取5ml至100ml量瓶中，以0.2%(W/V)十二烷基硫酸鈉水溶液稀釋製成濃度為20μg/ml的溶液作為標準溶液，在波長269mm和330mm波長處測定標準溶液和供試溶液中的吸光度。通過得到的吸光度差的比得到溶出率。

結果如下表1所示：

根據上述實驗結果可以看出：

(1)使用交聯聚乙烯吡咯烷酮作為托伐普坦固體分散體的載體可以顯著提高藥物的釋放特性，對於現有技術中使用羥丙基纖維素作為固體分散體載體來說，效果提高顯著。藥物和交聯聚乙烯吡咯烷酮之間的比例可以在很大範圍內進行選擇，在1：0.1至10的範圍內都具有較好的釋放特性，在約1：0.5時效果最好。

(2)在以交聯聚乙烯吡咯烷酮作為托伐普坦固體分散體的載體的基礎上，可以添加其他水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮同時作為固體分散體載體。經比較發現，由於水溶性聚合物能進一步改善固體分散體的性質，因此其中進一步加入的水溶性聚合物的量沒有特殊限定，水溶性聚合物相對於交聯聚乙烯吡咯烷酮的用量達到1：5至20時表現出的提高效果具有資料上的統計意義，1：10效果最好。這些水溶性聚合物中，效果最好的是羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基纖維素和甲基纖維素次之。

實施例11

實施例1得固體分散體　18g

乳糖　24g

玉米澱粉　6g

微晶纖維素　6g

5%羥丙纖維素溶液　適量

交聯聚維酮　3g

硬脂酸鎂　0.3g

將固體分散體原料過40目篩、輔料過80目篩後，按處方量稱取原輔料，混合均勻，用5%羥丙纖維素溶液適量製粒，於50℃左右通風乾燥，乾顆粒用20目篩整粒，外加交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，填裝膠囊。

實施例12

實施例3得固體分散體　58g

乳糖　15g

微晶纖維素　5g

5%羥丙纖維素溶液　適量

交聯羧甲基纖維素　3g

硬脂酸鎂　0.3g

歐巴代包衣　1.8g

將固體分散體原料過40目篩、輔料過80目篩後，按處方量稱取原輔料，混合均勻，用5%羥丙纖維素溶液適量製粒，於50℃左右通風乾燥，乾顆粒用20目篩整粒，外加交聯羧甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣即得。

實施例13

實施例2得固體分散體　95g

乳糖　10g

預膠化澱粉　2g

微晶纖維素　2g

5%聚維酮溶液　適量

低取代羥丙纖維素　5g

硬脂酸鎂　0.3g

將固體分散體原料過40目篩、輔料過80目篩後，按處方量稱取原輔料，混合均勻，用5%聚維酮溶液適量製粒，於50℃左右通風乾燥，乾顆粒用20目篩整粒，外加低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

第1圖為實施例1粉末X-射線衍射的譜圖。

第2圖為實施例1至10、比較例1至2的體外釋放曲線。

第3圖為原料藥、實施例4、比較例2的體內生物利用度曲線。

該代表圖無元件符號及其所代表之意義。

Claims (20)

1. 一種固體分散體，其特徵在於：包含有非晶型的活性成分托伐普坦或其鹽及交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中該活性成分托伐普坦或其鹽與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.1至20。
2. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中該活性成分與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.1至10。
3. 如申請專利範圍第2項所述的固體分散體，其中該活性成分與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比為2：1。
4. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的固體分散體，其中該固體分散體由活性成分與交聯聚乙烯吡咯烷酮組成。
5. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的固體分散體，其中該固體分散體中還含有水溶性聚合物。
6. 如申請專利範圍第5項所述的固體分散體，其中該固體分散體由活性成分、交聯聚乙烯吡咯烷酮及水溶性聚合物組成。
7. 如申請專利範圍第5項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物選自一種或多種：烷基纖維素、羥烷基纖維素或它們的鹼金屬鹽、羥烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、澱粉、果膠、甲殼質衍生物、多糖、蔗糖酯、聚乙烯吡咯烷酮。
8. 如申請專利範圍第7項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物選自一種或多種：烷基纖維素、羥烷基纖維 素、羧烷基纖維素或它們的鹼金屬鹽、聚乙烯吡咯烷酮。
9. 如申請專利範圍第8項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物選自一種或多種：羥丙基纖維素固體分散體或聚乙烯吡咯烷酮。
10. 如申請專利範圍第7至9項中任意一項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：5至20。
11. 如申請專利範圍第10項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比1：8至15。
12. 如申請專利範圍第10項所述的固體分散體，其中該水溶性聚合物與交聯聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：10。
13. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，該固體分散體含有的托伐普坦：交聯聚乙烯吡咯烷酮：水溶性聚合物的重量比為2：1：0.1，其中所述水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素。
14. 如申請專利範圍第13項所述的固體分散體，該固體分散體由托伐普坦、交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物組成。
15. 一種製備申請專利範圍第1至14項中任意一項所述的固體分散體的方法，其特徵在於包括以下步驟：1)將托伐普坦或其鹽溶解在有機溶劑中；2)將交聯聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散在有機溶劑中，或將交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物溶解或分 散在有機溶劑中，或將交聯聚乙烯吡咯烷酮和水溶性聚合物分別溶解或分散在有機溶劑中，根據溶解或分散的需要，該有機溶劑中視需要地含有水；3)將上述幾種溶液混合，除去有機溶劑，得到固體分散體混合物。
16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該除去有機溶劑的方法選自蒸發法、噴霧乾燥法或流化床乾燥法。
17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中該除去有機溶劑的方法為噴霧乾燥法。
18. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中步驟1)或2)中的該有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳。
19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中步驟1)中的該有機溶劑是乙醇與二氯甲烷的混合物；和/或步驟2)中的該有機溶劑是乙醇與二氯甲烷的混合物或乙醇。
20. 一種包含申請專利範圍第1至14項中任意一項所述的固體分散體的藥物組合物。