KR20080109463A - 페노피브레이트 함유 신규 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 페노피브레이트와 가용화제로서 카르복시메칠셀룰로오즈(carboxymethylcellulose) 또는 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈(Low-substituted hydroxypropylcellulose)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

페노피브레이트, 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시메칠셀룰로오즈

Description

페노피브레이트 함유 신규 조성물 {A new pharmaceutical composition comprising fenofibrate as active ingredient}

도1은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 함유율에 따른 페노피브레이트 정제의 용출프로파일에 관한 것이다.

도2는 카르복시메칠셀룰로오즈 함유율에 따른 페노피브레이트 정제의 용출프로파일에 관한 것이다.

도3은 선행기술제제와 본 발명의 조성물의 용출프로파일을 비교한 것이다.

본 발명은 페노피브레이트를 활성성분으로 함유하는 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다.

페노피브레이트(fenofibrate)는 성인의 내인성 고지질혈증 (hyperlipidemias), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemias), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemias)의 치료에 추천되고 있다.

페노피브레이트는 물에 녹지 않는 난용성이기 때문에 생체흡수가 제한되는 활성성분이다. 이의 용해도 또는 용해속도를 증가시키면 소화흡수가 보다 좋아진다.

페노피브레이트의 용해속도를 증가시키기 위해 활성성분의 입자 크기를 줄이는 방법, 수용성 담체를 첨가하는 방법, 또한 계면활성제를 첨가하여 공동으로 미분화하는 방법 등의 많은 시도가 행해져 왔다.

유럽특허 제 256,933은 페노피브레이트의 생체이용율을 증가시키기 위하여 50㎛ 미만으로 미분화된 활성물질에 폴리비닐피롤리돈을 바인더로 사용한 과립을 제시하고 있다. 이러한 과립은 유기용매를 사용하는 방법에 의해서 얻어진다.

유럽특허 제 330,532 호 및 국제 출원공개공보 제 WO 9,831,361 호는 페노피브레이트의 용해성을 증가시기 위해 페노피브레이트와 계면활성제가 포함된 친수성중합체를 부착시키는 방법을 제시하고 있다.

그러나, 상기 제조법은 제조공정이 복잡하여 시간과 비용이 많이 소모될 뿐만 아니라. 제조공정에서 사용되는 가용화제인 라우릴황산나트륨은 위장관 점막을 자극하는 단점을 갖고 있다. 또한 사용된 친수성 중합체인 폴리비닐피롤리돈 양이 전체중량의 20~60%나 된다. 뿐만 아니라 그 밖의 첨가제도 과량으로 포함된다. 이는 최종제품의 크기를 크게 하고 이 때문에 환자에게 투여 시 어려움이 있다. 근래에 캡슐제가 제형이 변경되어 필름코팅정으로 시판되고 있으나 이 또한 사용되는 부형제의 양이 주성분의 350% 이상으로, 복용 시 어려움이 있다.

본 발명은 페노피브레이트 함유 정제를 제조함에 있어서 계면활성제나 유기용매를 사용하지 않고, 적은 양의 기능성 부형제만을 사용하여 뛰어난 가용화 효과를 나타내는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는 페노피브레이트에 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 또는 카르복시메칠셀룰로오즈를 사용하여 일반적인 제조공정만으로 용출율이 월등히 개선된 약제학적 제제를 만들 수 있음을 발견하였다.

상기 약제학적 제제를 제조함에 있어서 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈의 하이드록시프로폭실 함량(hydroxypropoxyl content)는 5~16 %가 적당하며, 특히 페노피브레이트와 같은 소수성(Hydrophobic)인 약물의 경우에는 10~13%인 것이 더욱 바람직하다.

카르복시메칠셀룰로오즈류의 종류를 구체적으로 살펴보면, 카르복시메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨을 들 수 있으며, 이들 카르복시메틸셀룰로오즈류 중에서도, 카르복시메틸셀룰로오즈가 가장 바람직하다.

페노피브레이트, 가용화제로서 셀룰로오즈 유도체를 포함하고, 페노피브레이트 / 셀룰로오즈 유도체의 질량 비율이 1/0.1~ 1/10.0 의 비율이 적당하다. 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈와 카르복시메칠셀룰로오즈 사용양은 페노피브레이트에 대하여 중량비로 30 ~ 200% 가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 80~150%이다.

본 발명의 약제학적 제제에는 본 발명의 효과에 지장이 없는 한, 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가제를 사용할 수 있다.

부형제로서는 예를 들면, 락토오즈, 전분, 옥수수 전분, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 결정 셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 정제 백당, 당알코올류, 경질무수 규산, 규산칼슘, 산화티탄, 침강 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 부형제는 1 종 또는 그 이상을 사용할 수 있다.

결합제로서는 예를 들면, 젤라틴, 아라비아 검 분말, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, (메타크릴산코폴리머 등의) 아크릴산 유도체, 셀락, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오즈, 아세트산프탈산셀룰로오즈, 부분 알파화 전분등을 들 수 있다. 이들 결합제는 l종 또는 그 이상을 사용할 수 있다.

붕해제로서는 예를 들면, 크로스카르멜로오즈 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸스타치 나트륨, 감자 전분, 옥수수 전분, 알파화 전분 등을 들 수 있다. 이들 붕해제는 1종 또는 그 이상을 사용할 수 있다.

활택제로서는 예를 들면, 탈크, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 자당지방산 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 이들 활택제는 l종 또는 그 이상을 사용할 수 있다.

본 발명은 하기의 일반적인 습식제조 방법으로 제조한다. 구체적으로 본 발명의 경구용 제제는 페노피브레이트, 가용화제, 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합한 후 소량의 액상용매를 가하고 다시 혼합하여 습식과립을 제조하고, 습식과립을 건조 후 정립하고 활택제 및 결합제를 후 첨가하여 타정하여 제조할 수 있다. 바람직하게 상기 액상용매는 물 또는 에탄올을 사용하며 가장 바람직하게 물을 사용한다. 용매는 정제 중량의 20~40%를 사용하되, 바람직하게는 25~35%를 사용한다. 본 발명의 습식제조 공정으로 정제 뿐만 아니라 캡슐제, 과립제, 액제 등의 제형도 가능하다.

실시예 1

페노피브레이트 160mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 30mg, 미결정셀룰로오즈 30mg, 유당 75mg, 전분글리콜산나트륨 30mg, 부분알파화전분 35mg 을 균일하게 혼합한 후 물을 분무하여 습식과립을 조제한다. 조제된 과립은 45도 오븐에서 건조한 후 고르게 정립하고, 후 혼합으로 스테아린산마그네슘을 10mg 첨가한 후 타정하여 샘플을 준비하였다.

실시예 2

실시예 1에서 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 90mg을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 조제, 타정하여 준비하였다.

실시예 3

저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 160mg을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 조제, 타정하여 준비하였다.

실험예 1

저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 함유율에 따른 페노피브레이트 정제의 용출프로파일 비교:

용출조건은 대한약전에 따라 75rpm의 날회전속도에서 2% 폴리소르베이트80을 첨가한 물에서 30분간 진행하였다. 샘플채취시간은 5,10,15,30분이며, HPLC를 통해 분석하였다. 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.

상기결과를 통해 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 함유율이 높을수록 용출율 또한 높게 나타나는 것을 볼 수 있다.

실시예 4

카르복시메칠셀룰로오즈 함유율에 따른 페노피브레이트 정제의 용출프로파일 비교

페노피브레이트 160mg, 카르복시메칠셀룰로오즈 30mg, 미결정셀룰로오즈 30mg, 유당 75mg, 전분글리콜산나트륨 30mg, 부분알파화전분 35mg 을 균일하게 혼합한 후 물을 분무하여 습식과립을 조제한다. 조제된 과립은 45도 오븐에서 건조한 후 고르게 정립하고, 스테아린산마그네슘을 10mg 첨가한 후 타정하여 샘플을 준비하였다.

실시예 5

실시예 4에서 카르복시메칠셀룰로오즈 90mg을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 조제, 타정하여 준비하였다.

실시예 6

실시예 4에서 카르복시메칠셀룰로오즈 160mg을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 조제, 타정하여 준비하였다.

실험예 2

카르복시메칠셀룰로오즈 함유율에 따른 페노피브레이트 정제의 용출프로파일 비교

용출조건은 대한약전에 따라 75rpm의 날회전속도에서 2% 폴리소르베이트80을 첨가 한 물에서 30분간 진행하였다. 샘플채취시간은 5,10,15,30분이며, HPLC를 통해 분석하였다. 그 결과를 다음의 표 2에 나타내었다.

표2에서 알 수 있듯이 카르복시메칠셀룰로오즈의 함유율이 높을수록 용출율이 높아지는 것을 볼 수 있다.

실험예 3

선행기술제제와 본 발명의 조성물의 용출프로파일비교

선행기술제제 (유효성분 160mg, 1정 총중량 : 722.0 mg)

실시예 3 조성물 (유효성분 160mg, 1정 중량 : 500.0 mg)

실시예 6 조성물 (유효성분 160mg, 1정 중량 : 500.0 mg)

용출조건은 대한약전에 따라 75rpm의 날회전속도에서 2% 폴리소르베이트80을 첨가한 물에서 30분간 진행하였다. 샘플채취시간은 5,10,15,30분이며, HPLC를 통해 분석하였다. 그 결과를 다음의 표 3에 나타내었다.

표3에서 알 수 있듯이 선행기술제제에 비해 본 발명의 약제학적 조성물의 용출율이 초기 용출율은 20~30%, 최종 용출율은 10%나 개선되었다.

본 발명의 약제학적 제제는 선행기술 제제에 비해 간소화된 제조 공정과 함께, 부형제의 용량을 최소화 하여 중량은 적으면서도 (약 30%축소) 제제로부터의 용출속도 및 용출율은 월등히 뛰어나다.

따라서, 본 발명에 의한 약제학적 제제는 약물의 이용률을 크게 개선함과 동시에 제제의 소형화에 따라 환자들에게 약물 복용상의 편의를 함께 제공함으로써 질환치료의 효율을 높일 수 있다.

Claims (5)

1. 활성성분으로 페노피브레이트, 가용화제로서 셀룰로오즈 유도체를 포함하고, 페노피브레이트 / 셀룰로오즈 유도체의 질량 비율이 1/0.1~ 1/10.0 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오즈 유도체가 저치환도히드록스프로필셀룰로오즈(LHPC) 또는 카르복시메칠셀룰로오즈(CMC) 인 약제학적 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 저치환도히드록스프로필셀룰로오즈(LHPC)의 하이드록시프로폭시 함량(hydroxypropoxyl content)이 5~16%인 약제학적 조성물
4. 제 1항 또는 2항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 카르복시메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨에서 선택된 셀룰로오스 유도체인 약학적 조성물.
5. 제 1항 내지 제 3항의 조성물을 정제, 캡슐제, 과립제 또는 액제의 제제로 제형화한 페노피브레이트 함유 약제학적 조성물.

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