CN100382800C - 联苯双酯固体分散体、其制备方法及含其的缓释制剂 - Google Patents
联苯双酯固体分散体、其制备方法及含其的缓释制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及联苯双酯固体分散体，及含有联苯双酯固体分散体的缓释制剂，还公开了联苯双酯固体分散体的制备方法。本发明通过将联苯双酯与PVP制备成固体分散体，使药物的生物利用度得到提高，进一步将固体分散体制备成缓释制剂，使药物平稳释放，可以维持12小时的有效血药浓度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及联苯双酯固体分散体，及含有联苯双酯固体分散体的缓释制剂，本发明还公开了联苯双酯固体分散体的制备方法。
背景技术
联苯双酯的英文名是：Bifendate；化学式：C20H18O10，结构式：
为白色结晶性粉末，无臭无味。该药是人工合成五味子的中间产物，是我国首创的保肝药，现在临床主要用于病毒性肝炎和药物性肝损伤引起的转氨酶升高，还有增强肝脏戒毒功能的功效。
联苯双酯不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿，呈完全的脂溶性。由于其不溶于水，目前临床使用的是联苯双酯的普通片，其它剂型如：CN03145971.4公开的联苯双酯的缓释制剂、CN200410070669.4公开的联苯双酯的口腔崩解片，由于联苯双酯不溶于水，因此这些制剂普遍存在生物利用度低的缺点。CN03 146030.5通过将联苯双酯制备成乳剂以提高其生物利用度。
临床需要一种生物利用度高，服用方便，制备简单的联苯双酯制剂。
发明内容
本发明公开了一种制备简单，生物利用度高的联苯双酯的固体制剂，通过将联苯双酯制备成固体分散体解决了联苯双酯难溶于水的难题，使固体口服制剂的生物利用度得到提高。
本发明的联苯双酯固体分散体由联苯双酯和PVP组成。比较优选的PVP的规格为K25和K30的规格，K30做固体分散体的载体对主药的分散性更好些，溶出度提高的更为显著，故更优选K30规格。
发明人在早期的研究中曾用常用的固体载体PEG6000(聚乙二醇6000)与联苯双酯制备成固体分散体，发现当PEG6000与联苯双酯的重量比小于9时，几乎不增溶，而PEG6000与联苯双酯的重量比大于9时虽然有显著增溶效果，但考虑到固体分散体还需加入其它辅料才能制备成各种口服固体剂型，因此，当固体载体的量偏大时，造成所制备的固体分散体重量过高，对后期制剂的含药量会有影响。
在众多的用于固体分散体的固体载体材料中，发明人发现最适合联苯双酯的固体载体是PVP，PVP显示出对联苯双酯非常优异的增溶效果。尤其是当PVP与联苯双酯的重量比大于1时，增溶效果极佳，
联苯双酯药物溶出度
| 时间 | 45min |
| 溶出度 | 35.4％ |
以PVP为载体制备的联苯双酯固体分散体溶出度
| 时间 | 45min |
| 溶出度 | 94.3％ |
综合增溶性及所用固体载体的量，本发明优选的联苯双酯和PVP的重量比为1∶1～20。在此范围内的联苯双酯固体分散体平均溶解度为90.0％～97.0％。
同时，发明人在进一步的实验中发现，随着PVP量的增加，对联苯双酯的增溶效果也呈增加趋势，但并不是呈正比例关系，当PVP与联苯双酯的重量比大于5时，PVP已对联苯双酯有足够的增溶作用，再添加固体载体的量对药物的增溶影响已不大，考虑药物制备中辅料的含量太大会使药物在有效治疗剂量下固体制剂体积太大，影响患者服用，因此，本发明进一步优选联苯双酯和PVP的重量比为1∶1～5。最优选的是联苯双酯和PVP的重量比为1∶3。
本发明的联苯双酯固体分散体可以由以下方法制备得到：将联苯双酯和PVP分别溶于有机溶剂中，再将两种溶剂混合，蒸干溶剂，冷却，真空干燥，其中有机溶剂选自：乙醇、丙酮或氯仿，其中乙醇为PVP溶剂，联苯双酯的溶剂优选丙酮。
通过将联苯双酯制备成固体分散体有效地解决了联苯双酯由于不溶于水导致生物利用度低的不足。本发明的联苯双酯固体分散体可以通过添加药剂学上常用的辅料制备成各种固体制剂，如片剂、胶囊、微丸、口腔崩解片等。
普通释放制剂由于释药速率不均匀，导致了血浓峰谷差值大，在血浓峰值时副作用大，并且患者需一天多次服用。本发明将上述联苯双酯的固体分散体通过添加缓释材料再制备成缓释制剂，这样既使药物生物利用度提高，又使药物平稳释放，更适合临床使用。
本发明的联苯双酯固体分散体缓释制剂含联苯双酯固体分散体及缓释材料，其中联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶0.5～8，最优范围为1∶1～3。所述缓释材料优选自HPMC、海藻酸钠、乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。最优选的缓释材料是HPMC。
其中联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比小于1∶0.5时，缓释效果不明显，溶出度达不到理想的缓释曲线，联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比大于1∶8时，药物的释放过于缓慢，不符合药典对缓释片释放度的要求，下面是以不同比例的HPMC为缓释材料与联苯双酯固体分散体制备成缓释制剂的溶出度数据：
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶0.2时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 64.2％ | 77.5％ | 86.3％ | 89.6％ | 90.4％ | 91.9％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶0.5时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 36.4％ | 54.1％ | 77.4％ | 87.2％ | 89.4％ | 91.4％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶1时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 35.7％ | 50.3％ | 72.5％ | 85.6％ | 88.7％ | 91.6％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶3时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 33.6％ | 46.8％ | 68.4％ | 84.9％ | 87.5％ | 92.6％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶5时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 32.5％ | 47.9％ | 63.2％ | 84.0％ | 86.9％ | 90.7％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶7时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 30.6％ | 43.5％ | 59.6％ | 82.4％ | 85.7％ | 91.2％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶9时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 26.8％ | 38.8％ | 53.4％ | 72.7％ | 81.9％ | 85.2％ |
联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶12时的溶出度
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 24.6％ | 35.7％ | 48.5％ | 70.4％ | 78.2％ | 83.8％ |
由此可见，在联苯双酯固体分散体和缓释材料的重量比为1∶0.5～8范围内，药物基本能达到缓释效果，更优选比例为1∶1～3。
本发明的缓释制剂，还含有其它辅料如稀释剂、润滑剂等，如微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、柠檬酸、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶等。
本发明的联苯双酯固体分散体的缓释制剂不仅药物的水溶性好，生物利用度高，而且药物12小时平稳释放，服用后在胃肠道中缓慢释放持续释药，可以维持12小时的有效血药浓度，减少服药次数，提高病人顺应性。
本发明的缓释制剂制备简单，在确定了联苯双酯固体分散体和缓释材料及其它辅料的基础上，可以用药剂学常规的制备方法制备，包括湿法制粒、干法制粒后压片或灌装于硬胶囊中，也可以直接压片。体外溶出度试验证明，本发明的缓释制剂都能达到缓释效果。
具体实施方式
实施例1
联苯双酯 12mg
PVP(K-30) 36mg
按上述处方，将主药联苯双酯溶解于1ml氯仿，辅料PVP(K-30)溶解于1.5ml乙醇，再将分别溶有主药和辅料的两种溶剂混合，60℃旋转蒸发，溶剂蒸干后迅速冷却，真空抽干，刮下杯壁附着固体并研磨粉碎。
考察联苯双酯固体分散体的溶出特性。
| 时间 | 45min |
| 溶出度 | 93.7％ |
实施例2
联苯双酯 12mg
PVP(K-30) 48mg
按上述处方，将主药联苯双酯溶解于适量丙酮，辅料PVP(K-30)溶解于适量乙醇，再将分别溶有主药和辅料的两种溶剂混合，60℃旋转蒸发，溶剂蒸干后迅速冷却，真空抽干，刮下杯壁附着固体并研磨粉碎。
考察联苯双酯固体分散体的溶出特性。
| 时间 | 45min |
| 溶出度 | 94.3％ |
实施例3
缓释片
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 35g
HPMC(K4M) 75g
乳糖 40g
硬脂酸镁 2g
按上述处方组成精密称取辅料微晶纤维素35g、HPMC 75g、乳糖40g、硬脂酸镁2g、共四种辅料150g，与主药联苯双酯固体分散体48g混合均匀后直接压片，制成1000片，每片重200mg，其中联苯双酯固体分散体48mg，辅料152mg。
考察联苯双酯固体分散体缓释片的溶出特性。
联苯双酯固体分散体缓释片的溶出度测定方法：
中国药典2005版第一法桨法，溶出介质为900ml0.3％Tween80溶液，转速为100r/min，温度37±0.5℃，于2h，4h，6h，8h，10h，12h时间点取样，过滤后滤液以HPLC进行含量测定。HPLC固定相为250mmC18柱，流动相为甲醇-水(80∶20)，柱温35℃，流速1.0ml/min，每次进样20ul。
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 35.7％ | 54.3％ | 72.5％ | 87.6％ | 89.4％ | 91.2％ |
实施例4
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 35g
HPMC(K4M) 150g
乳糖 40g
硬脂酸镁 2g
制备方法同实施例3。
联苯双酯固体分散体缓释片的溶出度：
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 33.4％ | 48.9％ | 69.7％ | 84.6％ | 86.5％ | 88.8％ |
实施例5
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 35g
HPMC(K4M) 300g
乳糖 40g
硬脂酸镁 2g
制备方法同实施例3
溶出度数据：
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 32.1％ | 44.3％ | 65.9％ | 81.5％ | 84.9％ | 87.2％ |
实施例6
实施例2方法制备的联苯双酯固体分散体 60g
微晶纤维素(PH-102) 30g
乳糖 28g
海藻酸钠(HVCR) 30g
海藻酸钠(PGA) 50g
十二烷基硫酸钠 2g
按上述处方组成精密称取辅料微晶纤维素30g、乳糖28g、海藻酸钠(HVCR)30g、海藻酸钠(PGA)50g，十二烷基硫酸钠2g共六种辅料140g，与主药联苯双酯固体分散体60g混合均匀后直接压片，制成1000片，每片片重200mg，其中联苯双酯固体分散体60mg辅料140mg。
考察联苯双酯固体分散体缓释片的溶出特性。
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 45.7％ | 75.8％ | 83.5％ | 87.6％ | 90.8％ | 92.3％ |
实施例7
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 50g
乙基纤维素 140g
乳糖 30g
山梨醇 28g
微粉硅胶 2g
柠檬酸 2g
按上述处方组成精密称取辅料微晶纤维素50g、乙基纤维素140g、乳糖30g、山梨醇28g、微粉硅胶2g和柠檬酸2g共六种辅料252g，与主药联苯双酯固体分散体48g混合均匀后直接压片，制成1000片，每片重300mg，其中联苯双酯固体分散体48mg，辅料252mg。
考察联苯双酯固体分散体缓释片的溶出特性。
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 23.4％ | 37.1％ | 54.9％ | 71.5％ | 76.7％ | 80.2％ |
实施例8
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 30g
乳糖 20g
甘露醇 50g
羧甲基纤维素 250g
滑石粉 2g
按上述处方组成精密称取辅料微晶纤维素30g、乳糖20g、甘露醇50g、羧甲基纤维素250g和滑石粉2g共五种辅料352g，与主药联苯双酯固体分散体48g混合均匀后直接压片，制成1000片，每片重400mg，其中联苯双酯固体分散体48mg，辅料352mg。
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 38.5％ | 64.7％ | 83.4％ | 91.6％ | 93.4％ | 95.2％ |
实施例9
实施例1方法制备的联苯双酯固体分散体 48g
微晶纤维素(PH-102) 30g
预胶化淀粉 50g
甘露醇 28g
乙基纤维素水分散体 340g
十二烷基硫酸钠 2g
柠檬酸 2g
按上述处方组成精密称取辅料微晶纤维素48g、预胶化淀粉50g、甘露醇20g、乙基纤维素水分散体340g、十二烷基硫酸钠2g和柠檬酸2g共六种辅料452g，与主药联苯双酯固体分散体48g混合均匀，加入润滑剂混匀直接压片，制成1000片，每片重500mg，其中联苯双酯固体分散体48mg，辅料452mg。
| 时间 | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h |
| 溶出度 | 20.3％ | 43.1％ | 52.7％ | 73.2％ | 81.9％ | 88.3％ |
Claims (8)
1.一种联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，含有联苯双酯固体分散体及缓释材料，其中联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为1∶0.5～8，联苯双酯固体分散体由联苯双酯和PVP以重量比为1∶1～20形成。
2.权利要求1的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，其中联苯双酯固体分散体由联苯双酯和PVP以重量比为1∶1～5形成。
3.权利要求1的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，其中联苯双酯固体分散体及缓释材料的重量比为为1∶1～3。
4.权利要求1、2或3的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，其中缓释材料选自HPMC、海藻酸钠、乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。
5.权利要求4的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，其中缓释材料是HPMC。
6.权利要求1的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂，还含有微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、柠檬酸、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
7.权利要求1的联苯双酯缓释固体分散体缓释制剂的制备方法，包括：将联苯双酯和PVP分别溶于有机溶剂中，再将两种溶剂混合，蒸干溶剂，冷却，真空干燥，得联苯双酯固体分散体，再加入缓释材料制备成缓释制剂，其中有机溶剂选自：乙醇、丙酮或氯仿。
8.权利要求7的制备方法，其中乙醇为PVP的溶剂，丙酮为联苯双酯的溶剂。
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- 2006-03-07 CN CNB2006100386623A patent/CN100382800C/zh not_active Expired - Fee Related
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080423 Termination date: 20150307 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |