CN101129358B - 莫吉司坦缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种莫吉司坦缓释骨架片的制备方法。本发明莫吉司坦缓释片的具体处方组成(g/g)：莫吉司坦20％～60％，骨架材料10％～70％，稀释剂0～50％，粘合剂适量，润滑剂适量。制备方法：将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或将原辅料制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片剂。

Description

莫吉司坦缓释片及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分莫吉司坦的缓释骨架片及其制备方法。

技术背景：

由于社会的老龄化以及环境污染的加剧，呼吸系统疾病的发病率不断上升。咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状，一般情况下，咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽排出呼吸道内的痰液或异物，保持呼吸道的清洁和通畅，从而防止感染形成。但是如果咳嗽剧烈持续，不仅病人痛苦，而且易产生其他并发症，因此需要选择适当的镇咳药来缓解咳嗽。从目前临床镇咳药药理作用机制来看，主要为中枢性和外周性两类。直接抑制延缓咳嗽中枢发挥镇咳作用的药物称为中枢性镇咳药，抑制咳嗽反射弧中感受器，传入神经，以及效应器中某一环节而起到止咳作用的药物称为外周性镇咳药，亦称为末梢性镇咳药。

莫吉司坦是国外近年开发上市的一种外周非麻醉性镇咳药物，能减轻不同刺激引起的豚鼠气道炎症。在一组随机双盲安慰剂对照的临床研究中，用于有咳嗽症状的呼吸系统疾病患者，本品能使咳嗽减少42％，而安慰剂仅能减少14％，两者相比，差异显著，且不见本品严重不良反应的报道。临床研究还显示，本品1日3次，每次100mg是安全的，其作用与可待因1日3次，每次15～30mg相似。

莫吉司坦化学名称为：(±)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-β-氧代-3-噻唑烷丙酸乙酯，结构式如下：

莫吉司坦在甲醇、乙醇、丙酮和三氯甲烷中易溶，在水中极微溶解，在温水中略溶。

药理学研究证实，在等摩尔剂量时莫吉司坦对映体的镇咳效果与消旋体相同。毒理学(急性毒性、重复给药毒性和遗传毒性)评价表明，两种对映体和消旋体的毒性作用相同。由于两种对映体在药理和/或毒理行为方面相同，并不优于消旋体，因此支持消旋体的使用。

目前国外开发了莫吉司坦200mg片剂和2％混悬液，国内也有100mg片剂和50mg干混悬剂正在开发，但这些制剂均为普通剂型或速释剂型。药代动力学研究表明，口服后莫吉司坦在人体内半衰期(t_1/2)不足1小时，这需要每天都要频繁给药至少3～4次才能维持有效血药浓度，顺应性较差。专利US5674533公开了一种莫吉司坦缓释混悬液的制备方法，是采用了粉末包衣技术控制药物释放，日服2次可较平稳的维持有效血药浓度达24小时，而每6小时服用1次的普通制剂其血药浓度却出现了较大的“峰”和“谷”。缓释混悬液制备工艺比较复杂，尤其粉末包衣技术难度大，设备要求高，不利于国内工业化大生产，因此考虑研制莫吉司坦缓释片。

莫吉司坦缓释片剂有如下优点：

①缓释片比普通制剂减少了服药次数，莫吉司坦缓释片每天服用2次，而普通制剂每天需要服用至少3～4次。

②缓释片使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的副作用。

③普通制剂晚上服药后，到早上时间间隔长，清晨时血药浓度会很低，因而药效不能平稳发挥，而每日服用2次缓释片则能维持平稳的血药浓度达24小时。

发明内容：

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种止咳效果更加持久，毒副作用更低，服药次数少，患者顺应性好的以骨架材料控制药物释放的莫吉司坦缓释片剂。

本发明的另一目的是提供一种莫吉司坦缓释骨架片的制备方法。

本发明的莫吉司坦缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂组成。

本发明莫吉司坦缓释片的处方组成及其制备方法如下：

1、处方组成(g/g)：

莫吉司坦        20％～60％

骨架材料        10％～70％

稀释剂          0～50％

粘合剂          适量

润滑剂          适量

2、制备方法：

本发明莫吉司坦缓释片的制备方法包括：将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或将原辅料制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。

本发明莫吉司坦缓释片的辅料如下：

亲水凝胶骨架材料包括甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲壳素及其衍生物、海藻酸钙(钠)等；溶蚀性骨架材料包括蜡质、脂肪酸及其酯类等物质，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬质醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、氢化植物油、蓖麻蜡、甘油山嵛酸酯等；不溶性骨架材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素等；还可以是其它可以形成骨架的材料包括丙烯酸类聚合物，如卡波姆、丙烯酸树脂等；也可以是其它具有延缓药物释放作用的物质，如瓜尔胶、果胶、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等；各种骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型缓释片。

稀释剂包括微晶纤维素、各类淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一种或几种的混合，优选乳糖；稀释剂也包括可调节释药速度的物质如致孔剂等，如果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂等。

粘合剂包括水或醇、水和醇的混合溶液、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素等；

润滑剂为硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等。

本发明莫吉司坦缓释片，药物可以持续释放6小时以上，有效血药浓度可以维持12小时。

按照本发明制得的莫吉司坦缓释片，在水、pH6.8和7.2缓冲液(按照中国药典方法配制)或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中具有以下药物释放特性：

具体实施方式

以下实施例均按1000片投料，每日剂量300mg，日服2次，则规格定为150mg。当然，已有研究表明，莫吉司坦每日剂量可达800mg，因此也可以开发200mg、300mg、400mg或其它规格的缓释片，实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。

实施例1  莫吉司坦亲水凝胶骨架片

亲水凝胶骨架片释药速率表现为先快后慢，口服后片剂表面药物大量溶出，使血药浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放用于维持治疗浓度，不需要另加速释部分。

处方：

莫吉司坦        150g

HPMC K15M       65g

乳糖            120g

95％乙醇        适量

硬脂酸镁        3g

滑石粉          3g

制备工艺：取莫吉司坦原料药，粉碎并过200目筛，与HPMC K15M和乳糖混合均匀，用95％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。

释放度实验，取本品，以中国药典2005年版二部附录XC第一法装置，照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定样品的释放度。以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1h、4h和8h时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取莫吉司坦对照品约10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在275nm波长处分别测定吸收度，计算出每片的释放度。结果如下：

实施例2  莫吉司坦溶蚀性骨架片

溶蚀性骨架片是由于固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道与蚀解控制药物释放。

处方：

莫吉司坦        150g

巴西棕榈蜡      40g

硬脂醇          50g

聚维酮          45g

硬脂酸镁        3g

滑石粉          3g

制备工艺：取莫吉司坦原料药，粉碎并过200目筛。将聚维酮作为致孔剂加入到熔融的十八醇和巴西棕榈蜡中，再加入药物搅拌均匀，凝固后制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。

释放度测定方法同实施例1，结果如下：

实施例3莫吉司坦混合型骨架片

处方：

莫吉司坦        150g

HPMC K15M       40g

硬质醇          30g

乳糖            100g

硬脂酸镁        3g

滑石粉          3g

制备工艺：取莫吉司坦原料药，粉碎并过200目筛，与乳糖、HPMC K15M、硬质醇(研细过80目筛)、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，全粉末直接压片。

释放度测定方法同实施例1，结果如下：

实施例4

处方：

莫吉司坦        150g

卡波姆          30g

预胶化淀粉      80g

乳糖            60g

硬脂酸镁        3g

滑石粉          3g

制备工艺采用全粉末直接压片。

释放度测定方法同实施例1，结果如下：

Claims (4)

1.一种含活性药物成分莫吉司坦的亲水凝胶型缓释骨架片，其特征在于按1000片投料计，其处方组成如下：

莫吉司坦                    150g

羟丙甲基纤维素用MC K15M     65g

乳糖                        120g

95％乙醇                    适量

硬脂酸镁                    3g

滑石粉                      3g。

2.一种含活性药物成分莫吉司坦的溶蚀型缓释骨架片，其特征在于按1000片投料计其处方组成如下：

莫吉司坦                    150g

巴西棕榈蜡                  40g

硬脂醇                      50g

聚维酮                      45g

硬脂酸镁                    3g

滑石粉                      3g。

3.一种含活性药物成分莫吉司坦的混合型缓释骨架片，其特征在于按片投料计其处方组成如下：

莫吉司坦                    150g

羟丙甲基纤维素HPMC K15M     40g

硬脂醇                      30g

乳糖                        100g

硬脂酸镁                    3g

滑石粉                    3g。

4.一种含活性药物成分莫吉司坦的缓释骨架片，其特征在于按1000片投料计其处方组成如下：

莫吉司坦                  150g

卡波姆                    30g

预胶化淀粉                80g

乳糖                      60g

硬脂酸镁                  3g

滑石粉                    3g。