CN102307575B

CN102307575B - 含醋氯芬酸的控释口服药制剂及其制造方法

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Publication number: CN102307575B
Application number: CN2009801560737A
Authority: CN
Inventors: 李凡珍; 崔然雄; 闵炳九; 安承镐
Original assignee: Korea United Pharm Inc
Current assignee: Korea United Pharm Inc
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2029-04-29
Also published as: KR101050076B1; EP2393486A1; WO2010090371A1; RU2011132480A; RU2493843C2; CN102307575A; KR20100089532A; EP2393486A4

Abstract

本发明公开了单层和双层片剂，所述片剂以受控方式释放醋氯芬酸从而实现接近直线的理想的药物释放。此外，该片剂可通过控制pH而促进药物在胃中的吸收，含有具有稳定性改善的醋氯芬酸，并同时具有速释性和缓释性。具体而言，提供了醋氯芬酸缓释片剂，所述片剂由速释层和缓释层构成，所述速释层含有醋氯芬酸、水溶性添加剂、pH控制剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，所述缓释层含有醋氯芬酸、控释聚合物、油溶性表面活性剂、填充剂和润滑剂，其中，所述pH控制剂为碳酸氢钠，所述控释聚合物为羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物。

Description

含醋氯芬酸的控释口服药制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种制备具有缓释性和速释性的含醋氯芬酸的单层片剂和双层片剂的方法，更具体而言，涉及一种通过下述方式制备缓释和速释的片剂的方法：在缓释部分使用聚合化合物和油溶性表面活性剂制备颗粒，和在速释部分使用醋氯芬酸粉末、崩解剂和pH控制剂形成速释层。本发明的单层和双层片剂以受控方式释放醋氯芬酸，从而实现接近直线的理想的药物释放，这些片剂通过控制pH促进了胃中的药物吸收，含有稳定性改善的醋氯芬酸并同时具有速释性和缓释性。

背景技术

由以下结构式表示的已知化合物醋氯芬酸(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酸基乙酸)是苯乙酸类抗炎镇痛药物，其对于包括类风湿性关节炎、骨关节病和强直性脊柱炎在内的慢性关节疾病和牙痛、术后疼痛或产后疼痛显示了优异的功效。该药物显示优异的疗效在于：其容易透入存在于关节等处的炎性组织，由此与其他抗炎镇痛药物(包括萘普生和二氯芬酸)相比表现出了优异的抑制前列腺素产生的作用。另一方面，该药物显示了较弱的对于胃粘膜中正常前列腺素产生的抑制，因此对于胃肠问题具有较小的影响，这使其适合长期应用。特别是，该药物的特征在于，其抑制引起关节软骨破坏的白介素-1的产生，并促进关节软骨中发现的糖胺聚糖的产生，由此可防止类风湿性关节炎和骨关节病等恶化。

醋氯芬酸(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯基乙酸基乙酸)的特征在于，其可容易地溶解在有机溶剂中，而在水中溶解性较差。当口服时，醋氯芬酸在胃肠道内被迅速吸收，并以高浓度分布于肾、膀胱、肝和甲状腺等处，但以低浓度分布于眼、脑和脂肪组织等处。口服时，醋氯芬酸显示了短于30分钟的起效时间，到达最高血药浓度的时间(T_max)为约1.5小时～2.5小时，持续时间为约12小时。口服时，在达到最高血药浓度的时间(T_max)处，有46％～75％的所服药物作为醋氯芬酸存在，并在T_max后被广泛代谢。在此情况下，主要代谢物是也显示活性的4-羟基醋氯芬酸，已知的是也观察到4-羟基二氯芬酸和吲哚衍生物为其他代谢物。已经知道，口服时，约66.8％的所服醋氯芬酸在尿中排泄，18％在粪便中排泄，并且醋氯芬酸具有约4小时的消除半衰期。

醋氯芬酸具有以下临床特点。(1)醋氯芬酸抑制引起关节软骨破坏的白介素-1的产生并促进关节软骨中发现的糖胺聚糖的产生，因而适于防止类风湿性关节炎和骨关节病。(2)醋氯芬酸对于胃粘膜中正常前列腺素产生具有较低的作用，因而可最小化胃肠问题。(3)醋氯芬酸以高浓度透入如关节等炎性位置，因而具有抑制病灶中前列腺素产生的强大的效果。

为提高难溶性药物的溶出和生物利用率，已经开发了用于提高难溶性药物的溶解或溶出度的各种配制手段。例如，使用了包括微粉化法、胶束法、固态分散法、喷雾干燥法、包合络合物法和利用水溶性聚合物或表面活性剂的增溶法在内的各种手段，但是药物溶解度的提高并不总是取决于所采用的方法，并且所述手段的商业化应用在制备方法、商业可行性和效率方面受到了严重的限制。

此外，当将难溶性药物配制成作为药用制剂的片剂时，片剂需要几个过程，其中，片剂必须首先在口服时崩解，而且与赋形剂混合的药物仅在其溶解于消化液或体液之后才被吸收。此外，如果如醋氯芬酸等难溶于水的药物被配制为片剂，则该片剂通常具有引起低体内吸收速率和低生物利用率的缓慢的药物溶出度。因此，与施用如液体制剂或软胶囊等预溶药物相比，片剂的起效时间必然得到延迟。

然而，当药物被配制为软胶囊或液相时，药物的稳定性降低，而当药物被配制为片剂时，存在药物的稳定性得到提高的优点。

目前，醋氯芬酸以片剂和增溶的软胶囊的方式开发和销售。但是，尽管鉴于肌肉与骨骼疼痛的患者的特点而必须长期服用醋氯芬酸，但尚未开发出每日一次剂量的制剂。因此，对于长期服用醋氯芬酸制剂的患者的药物治疗指导和依从十分不便。因此，本发明改进了醋氯芬酸的每日两次剂量制剂的问题，并且在对于肌肉与骨骼疼痛的患者的药物治疗和疗效方面具有优势。

此外，本发明人还对能够提高醋氯芬酸片剂的溶出性和对抗pH变化的稳定性的各种组合物进行了研究，结果发现，难溶性药物醋氯芬酸、油溶性表面活性剂和控释聚合物的使用显示了优异的醋氯芬酸溶出度和产品稳定性，由此完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是以每日一次的剂型提供醋氯芬酸的控释制剂。本发明的制剂以每日一次的200mg活性成分的剂量使用，在初始阶段以对疼痛缓解有效的浓度释放活性成分，然后长期以缓释的方式释放药物，使得药效可持续24小时。此外，该制剂将活性药物浓度保持在恒定水平，以提高对于肌肉与骨骼疼痛的患者的药物疗效并简化药物治疗，由此提高了患者的药物治疗依从性。

本发明提供了醋氯芬酸的单层和双层缓释片剂，其解决了配制为片剂时醋氯芬酸具有低溶出度的性质的问题，具有优异的溶出度和对pH的稳定性，并同时具有速释性和缓释性。

技术方案

根据本发明的适当的实施方式，提供了一种醋氯芬酸缓释片剂，所述片剂由速释层和缓释层构成，所述速释层含有醋氯芬酸、水溶性添加剂、pH控制剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，所述缓释层含有醋氯芬酸、控释聚合物、油溶性表面活性剂、填充剂和润滑剂，其中，所述pH控制剂为碳酸氢钠，所述控释聚合物为羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物。

根据本发明的另一个适当的实施方式，羟基丙基甲基纤维素与卡波姆的混合重量比优选为10∶1～20∶1。

根据本发明的又一适当的实施方式，相对于醋氯芬酸缓释片剂的总重，所包含的碳酸氢钠的量优选为0.25重量％～1重量％。

根据本发明的再一实施方式，水溶性添加剂优选为泊洛沙姆。

根据本发明的另一适当的实施方式，相对于醋氯芬酸缓释片剂的总重，所包含的水溶性添加剂的量优选为0.75重量％～3重量％。

有益效果

醋氯芬酸是难溶性药物，因而其缺点在于在不存在添加剂的情况下难以与控释聚合物混合。为克服此缺点，在本发明中，使用了油溶性表面活性剂来促进醋氯芬酸与控释聚合物(羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物)的混合和控制片剂的指定部分的溶出度。

具体实施方式

本发明的控释醋氯芬酸制剂通过包括以下步骤的方法制备：使用适当的缓释基材或添加对醋氯芬酸赋予控释性的油溶性表面活性剂制备醋氯芬酸的缓释颗粒；和制备只有醋氯芬酸的或醋氯芬酸、pH控制剂和崩解剂混合物的速释颗粒，将该颗粒与其他赋形剂混合，并将混合物配制为单层片剂或双层片剂。

本发明的醋氯芬酸缓释片剂的特征在于，其具有速释层和缓释层的双重结构，因此在口服初始阶段具有速释性，并在活性药物的速释后具有缓释性。

本发明的醋氯芬酸缓释片剂的速释层含有醋氯芬酸、水溶性添加剂、pH控制剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。

醋氯芬酸的速释层不仅可以显示提高初始溶出度从而增强初始缓解疼痛效果的作用，还可显示将pH转化至弱碱性范围从而提高药物稳定性的作用。

醋氯芬酸药物在酸性pH范围内是不稳定的，不容易在胃内吸收。为克服这种现象，在本发明中，使用碳酸氢钠作为速释层中的pH控制剂。

为制备能以每日一次剂型施用的醋氯芬酸缓释片剂，速释部分中作为pH控制剂的碳酸氢钠相对于醋氯芬酸缓释片剂总重的重量比为0.25重量％～1重量％，优选为0.5重量％～1重量％。如果碳酸氢钠的重量比低于0.25重量％，则在酸性pH范围内稳定药物的作用将会降低，如果超过1重量％，则药物的初始释放速率将会降低。

包含在本发明的醋氯芬酸缓释片剂的速释层中的水溶性添加剂可以是选自由NaH₂PO₄、KH₂PO₄、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶、树胶、糖类、纤维素及其衍生物、聚氧化乙烯及其衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚丙烯酸甲酯和无机材料组成的组中的一种、或者两种以上的混合物。优选的是，可以使用泊洛沙姆，但本发明的范围不限于此。

水溶性添加剂起到在口服制剂的制备中额外地提高吸水性从而提高药物的初始释放速率和增强药物在胃中的吸收的作用。

相对于醋氯芬酸缓释片剂的总重，水溶性添加剂的重量比为0.75重量％～3重量％，优选为1重量％～2.5重量％。如果水溶性添加剂的重量比低于0.75重量％，则药物的初始释放速率将会降低；如果其超过3重量％，则药物的释放速率将会过度提高。

包含在醋氯芬酸缓释片剂的速释层中的崩解剂用于吸收水分从而促进醋氯芬酸的初始崩解和醋氯芬酸的溶出。可在本发明的制剂中作为本发明的崩解剂的实例包括交联纤维素钠(croscamellose sodium)、羧甲淀粉钠、预糊化淀粉(淀粉1500或Primojel)、微晶纤维素、交聚维酮(crospovidone)、交联聚维酮(cross-linked povidone)和市售聚乙烯吡咯烷酮(PVP、聚维酮)、低取代的羟基丙基纤维素、褐藻酸、羧甲基纤维素、钙盐和钠盐、煅制二氧化硅(胶体二氧化硅)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、粉状纤维素、淀粉和海藻酸钠。

优选的是，崩解剂可以是选自由交联纤维素钠、羧甲淀粉钠、预糊化淀粉、微晶纤维素、交聚维酮和市售聚乙烯基吡咯烷酮组成的组中的一种、或者两种以上的混合物。更优选的是，崩解剂可以是交聚维酮、羧甲淀粉钠或微晶纤维素。特别是，使用两种以上崩解剂的混合物最为有效。

本发明的醋氯芬酸缓释片剂的速释层含有填充剂。用在本发明中的填充剂可以是选自由微晶纤维素、轻质无水硅酸、预糊化淀粉和乳糖组成的组中的一种、或者两种以上的混合物。

本发明的醋氯芬酸缓释片剂的速释层含有润滑剂。

润滑剂用于改善口服制剂的成型性，其实例包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅(SiO₂)、胶体二氧化硅(以Aerosil的商品名销售的锻制二氧化硅)和滑石。

相对于醋氯芬酸缓释片剂的总重，所包含的润滑剂的量可以为0.25重量％～2.5重量％。如果润滑剂的用量低于0.25重量％，则在片剂化中可能存在与流动性有关的问题，如果其用量高于2.5重量％，则在片剂化中可能存在与硬度降低有关的问题。优选的是，本发明中所使用的润滑剂可以是硬脂酸镁或胶体二氧化硅。

醋氯芬酸缓释层的缓释层包含醋氯芬酸、控释聚合物、油溶性表面活性剂、填充剂和润滑剂。

缓释层提供了每日一次剂型的醋氯芬酸缓释制剂。本发明的制剂以每日一次200mg活性成分的剂量使用，并以持续的方式长期释放药物，因而药效可以持续24小时。此外，该制剂将活性药物浓度保持在恒定水平，以提高对于肌肉与骨骼疼痛的患者的药物疗效并简化药物治疗，由此提高了患者的药物治疗依从性。

醋氯芬酸是难溶性药物，因而具有的缺点是在不存在添加剂的情况下难以与控释聚合物混合。为克服此缺点，在本发明中，使用了油溶性表面活性剂来促进醋氯芬酸与控释聚合物(羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物)的混合和控制片剂的指定部分的溶出度。

作为控释聚合物，可以使用任何聚合物，只要其为药用可接受的聚合物即可。其可以是选自由纤维素衍生物(包括羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、氢丙基甲基纤维素(hydropropylmethylcellulose)和羧甲基纤维素钠)、氧化丙烯及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(分子量：90，以Povidone K-90的商品名销售)，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯的聚合物(以Eudragit的商品名销售)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯衍生物(通常为卡波姆)、单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆组成的组中的一种、或者两种以上的混合物。优选的是，控释聚合物可以是选自由羟基丙基甲基纤维素、卡波姆、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇组成的组中的一种/或者两种以上的混合物。

当使用普通控释聚合物时，药物的溶出度将不恒定，另外，大部分活性成分将在施用的初始阶段释放。因此，普通控释聚合物将不能提供缓释片剂。

为解决此问题，在本发明中，使用羟基丙基甲基纤维素作为控释聚合物，并使用卡波姆作为控释辅助聚合物。

在使用羟基丙基甲基纤维素的情况下，已知存在具有各种粘度的产品，而醋氯芬酸缓释片剂的溶出度可以通过控制羟基丙基甲基纤维素的粘度来控制。包含在本发明的醋氯芬酸缓释片剂中的羟基丙基甲基纤维素可以是高粘度羟基丙基甲基纤维素，并具有60,000cps～140,000cps、优选80,000cps～120,000cps的粘度。如果粘度低于60,000cps，则需要大量的羟基丙基甲基纤维素来提高片剂的尺寸，如果粘度超过140,000cps，则难以与药物均匀混合。

含有药理活性成分的缓释片剂在溶出时显示了溶胀。在此情况下，如果控释聚合物基体不够牢固，则基体的一部分会被侵蚀从而使片剂崩解，这将导致迅速的药物释放，由此引起患者头痛或溢血(suffusion)。为解决此问题，在本发明中，使用羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物作为控释聚合物。当将卡波姆与羟基丙基甲基纤维素一起用作药物控释聚合物时，其具有使缓释片剂中的基体牢固的作用，可在溶胀时保持片剂的形状并保持片剂的基体，以防止片剂受到侵蚀，由此保持恒定的溶出度。

用于制备能以每日一次剂型施用的醋氯芬酸缓释片剂的羟基丙基甲基纤维素与卡波姆的重量比优选为10∶1～20∶1。如果重量比低于10∶1，则片剂中基体的形成将很困难，因而降低了延迟药物释放的作用，如果其超过20∶1，则在碱性pH条件下药物溶出度将会降低，控释聚合物之间难以均匀混合。

包含在本发明的醋氯芬酸缓释片剂的缓释层中的油溶性表面活性剂可以是选自由十二烷基硫酸钠及其衍生物、泊洛沙姆及其衍生物、中链甘油三酯(MCT)、Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、Transcutol(二乙二醇单乙基醚)、Labrafil(油酸聚乙二醇甘油酯)、Labrafac(辛酸癸酸甘油三酯)、泊洛沙姆、各种聚山梨醇酯[例如，聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯(以下简称为“Tween 20”)、聚氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸酯(以下简称“Tween 40”)、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯(以下简称“Tween 60”)和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯(以下简称“Tween 80”)]、山梨聚糖酯[例如，山梨聚糖单月桂酸酯(以下简称为“Span 20”)、山梨聚糖单棕榈酸酯(以下简称为“Span 40”)、山梨聚糖单硬脂酸酯(以下简称为“Span 60”)、山梨聚糖单油酸酯(以下简称为“Span 80”)、山梨聚糖三月桂酸酯(以下简称为“Span 25”)、山梨聚糖三油酸酯(以下简称为“Span 85”)和山梨聚糖三硬脂酸(以下简称为“Span 65”)]、Cremophor(聚氧乙烯蓖麻油)、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰两性基二乙酸二钠和锻制二氧化硅(胶体二氧化硅)组成的组中的一种、或者两种以上的混合物。鉴于与其他组分的协调，油溶性表面优选为胶体二氧化硅，并且其含量为醋氯芬酸缓释片剂的总重的1重量％～3重量％。

如果油溶性表面活性剂的使用量脱离片剂总重的1重量％～3重量％的范围，则在片剂化过程中可能出现粘着和分层现象，并在片剂形成中出现问题。

醋氯芬酸缓释片剂的缓释层含有填充剂和润滑剂，它们与速释层中所含有的填充剂和润滑剂相同。

本发明的控释口服制剂可以是片剂、压缩片剂、颗粒或含有颗粒的胶囊的形式。口服片剂可以利用市售片剂化机来配制，压缩片剂也可以使用常规压制机器来配制。颗粒可以利用常规制粒机来配制，含有颗粒的胶囊也可以通过将颗粒填充在市售空胶囊中而配制。所述配制是已知的，因而可以容易地为本领域技术人员所实施。

本发明的制备口服制剂的方法包括以下步骤：(1)将需要缓释的作为药理活性成分的醋氯芬酸与作为粘合剂的聚合物基材混合；(2)向步骤(1)的混合物中添加液体溶剂以制备湿的缓释颗粒；(3)研磨该缓释颗粒和(4)将需要速释的作为药理活性成分的醋氯芬酸与水溶性添加剂和崩解剂混合。步骤(3)和(4)的颗粒可以被形成为片剂或压缩片剂，或者填充在常规空胶囊中以制备胶囊制剂。作为步骤(2)中的液体溶剂，可优选使用选自由水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇组成的组中的液体溶剂及其中两种以上的混合物，但本发明的范围不限于此。液体溶剂的使用可以促进颗粒的形成。如果溶剂仅仅是水或者水和乙醇的混合溶剂，则相对于步骤(1)中获得的混合物的总重，其使用量为5重量％～40重量％、优选10重量％～20重量％。如果所使用的液体溶剂的量低于5重量％，则粘合剂溶液将不能充分分配在颗粒中，这样会在片剂化引起与硬度有关的问题，而如果超过40重量％，则粘合剂溶液将被过度使用，引起颗粒的干燥时间增加和醋氯芬酸的溶出延迟等问题。

此外，使用普通片剂化机，可以将步骤(3)和(4)的颗粒直接压制为片剂。特别是，根据本发明，单一混合物可以通过简单片剂化形成片剂，并可以利用双层片剂机和常规混合、研磨及片剂化机轻而易举地进行配制。因此，不需要额外的设备成本，可以以高生产率、容易地制备制剂。

当利用双层片剂机使用颗粒对速释层和缓释层分开地进行片剂化时，本发明的效果可以更可靠地获得，但是本发明的范围不限于此。

下面将参考实施例和比较例更加详细地描述本发明。但是，本发明的范围并不限于这些实施例。

实施例1～4

在速释层中，根据下表1中所示的组分和含量，将醋氯芬酸、乳糖、微晶纤维素、碳酸氢钠、泊洛沙姆、交聚维酮和硬脂酸镁相互混合，由此制备速释颗粒。

在缓释层中，将醋氯芬酸、乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，以提高药物的流动性。将该混合物在粉末混合器中与羟基丙基甲基纤维素(HPMC，100,000cps)与作为聚合物基材的卡波姆均匀混合，然后喷洒乙醇，由此制备湿颗粒。各组分的量如下表1中所示。通常，使用10ml乙醇来制备100个片剂。必要时，可以将少量聚合物基材溶解在水或者水和醇的混合溶剂中并将其用于使粉末成粒。

将所制备的颗粒在温度为60℃的烘箱中充分干燥，然后均匀研磨。为通过后混形成制剂，向所研磨的材料中添加作为润滑剂的硬脂酸镁。将所获得的材料使用旋转片剂化机压缩为具有速释性和缓释性的双层片剂。

表1

[表1]

比较例1～4

在比较例1～4中，制备仅包含缓释层而不包含速释层的片剂。在缓释层中，将醋氯芬酸、乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，以提高药物的流动性。然后，在粉末混合器中将作为聚合物基材的羟基丙基甲基纤维素(HPMC，100,000 cps)和聚维酮与该混合物均匀混合，并对所获得的混合物喷洒乙醇，由此制备湿颗粒。各组分的量如下表2中所示。

通常，使用10ml乙醇来制备100个片剂。必要时，可以将少量聚合物基材溶解在水或者水和醇的混合溶剂中并将其用于使粉末成粒。

将所制备的颗粒在温度为60℃的烘箱中充分干燥，然后均匀研磨。为通过后混形成制剂，向所研磨的材料中添加作为润滑剂的硬脂酸镁。使用旋转片剂化机将所获得的材料压缩为仅含有缓释层的片剂。

表2

[表2]

比较例5

在比较例5中，制备仅包含缓释层而不包含速释层的片剂。在缓释层中，将醋氯芬酸、乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，以提高药物的流动性。然后，在粉末混合器中将作为聚合物基材的羟基丙基甲基纤维素(HPMC，100,000cps)与该混合物均匀混合，并对所获得的混合物喷洒乙醇，由此制备湿颗粒。各组分的量如下表3中所示。

表3

[表3]

比较例6

在比较例6中，制备仅包含缓释层而不包含速释层的片剂。在缓释层中，将醋氯芬酸、乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，以提高药物的流动性。然后，在粉末混合器中将作为聚合物基材的卡波姆与该混合物均匀混合，并对所获得的混合物喷洒乙醇，由此制备湿颗粒。各组分的量如下表4中所示。

表4

[表4]

溶出测试1

根据韩国药典中描述的溶出测试法对实施例和比较例中制备的醋氯芬酸缓释片剂进行溶出测试。使用磷酸盐缓冲液(pH 6.8的人造胃液)作为溶出介质，利用桨法在370.5℃的温度下以50rpm的桨转速于900ml该溶出介质中进行溶出测试。在15、30、60、90、120、240、360、480、600和720分钟时，取出5ml样品并添加等量的溶出介质。分析中，将在溶出测试中获得的样品通过0.45μm的膜过滤器过滤，并使用HPLC对醋氯芬酸定量。样品分析在以下条件下进行。波长：254nm流动相：使用0.1％磷酸将其控制为pH 2.5的0.16％的磷酸二氢钠∶甲醇＝34∶66柱：十八烷基甲硅烷基化柱。溶出测试的结果如下表5和6中所示。

表5

[表5]

表6

[表6]

溶出测试2

对实施例1～4中制备的醋氯芬酸缓释片剂进行溶出测试。此外，将市售片剂作为比较例7并进行溶出测试。作为溶出介质，使用韩国药典的溶出测试法中所描述的人造胃液水溶液(pH 1.2)和人造肠液水溶液(pH 6.8)。利用桨法在370.5℃的温度下以50rpm的桨转速于900ml溶出介质中进行溶出测试。样品收集时间基于施用后各片剂在胃中的滞留时间，对已经在pH 1.2下进行2小时溶出测试的样品随后在pH 6.8下进行溶出测试。收集5ml样品并添加等量的溶出介质。将在溶出测试中获得的样品通过0.45μm的膜过滤器过滤，并使用HPLC对醋氯芬酸定量。样品分析在以下条件下进行。波长：254nm流动相：使用0.1％磷酸将其控制为pH 2.5的0.16％的磷酸二氢钠∶甲醇＝34∶66柱：十八烷基甲硅烷基化柱。测试结果如下表7中所示。

表7

[表7]

Claims

1.一种醋氯芬酸缓释片剂，所述片剂由速释层和缓释层构成，所述速释层含有醋氯芬酸、水溶性添加剂、pH控制剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，所述缓释层含有醋氯芬酸、控释聚合物、油溶性表面活性剂、填充剂和润滑剂，

其中，所述pH控制剂为碳酸氢钠，并且所述控释聚合物为羟基丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物，

所述羟基丙基甲基纤维素与卡波姆的混合重量比为10:1～20:1，

相对于所述醋氯芬酸缓释片剂的总重，所述碳酸氢钠的含量为0.25重量%～1重量%，

所述水溶性添加剂为泊洛沙姆，

相对于所述醋氯芬酸缓释片剂的总重，所述水溶性添加剂的含量为0.75重量%～3重量%。