CN1543359A - 可生物利用的口服剂型醋氯芬酸组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可生物利用的口服剂型醋氯芬酸的组合物及其制备方法。更具体地，所述组合物含有水溶性的醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基，以及表面活性剂。本发明的组合物可以配制成压缩的微粒、颗粒、片剂、胶囊或半固体制剂，由于提高了药物在胃肠道内的溶出度而显著提高了本发明制剂的生物利用度，并且通过简单的工艺降低了生产成本。

Description

可生物利用的口服剂型醋氯芬酸组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于口服给药的含有醋氯芬酸(aceclofenac)的药物制剂，具体地说，涉及含有水溶性差的醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆(carbamer)和泊洛沙姆(poloxamer)的聚合物基以及表面活性剂的口服制剂。此外，本发明还涉及此种口服制剂的制备方法。
背景技术
由下列通式1所代表的醋氯芬酸是非甾族的抗炎药物(NSAID)，包括WO99/62865和WO99/55660以及期刊《药物(Drugs)》第52(1)卷，113-124(1996)在内的公开出版物详细披露了其制备方法和功效。
通式1
Figure A0281341700071
但是，在向人体给药时，水溶性差的醋氯芬酸在消化液中具有低的溶解度和溶出速率以及对其的吸收被延迟，因此降低了其生物利用度。因此，人们尝试了各种努力来提高含有醋氯芬酸的水溶性差的药物的溶解度和溶出速率。
WO90/06746公开了一种通过使含有脂溶性药物、乳化剂、水溶性碳水化合物和蒸馏水的蒸馏水包油的乳剂脱水制备的脱水的蒸馏水包油的乳剂。但是，此项专利涉及脂溶性药物，没有说明醋氯芬酸是否适合该方法。此外，由于含有20-29重量％的蒸馏水，因此不能实现完全脱水，在存放过程中，脱水的蒸馏水包油的乳剂组合物的稳定性存在问题。
日本JP H08-157362A公开了一种含有脂溶性物质的粉末制剂，通过在含有水溶性聚合物的水溶液中乳化脂溶性化合物，然后喷雾干燥所获得的乳化溶液制备所述制剂。但是，在此种方法中，使用过量的蒸馏水并且没有提到将此种方法用于醋氯芬酸。
本发明人所公开的WO00/00179提供了水溶性差的药物的固体分散制剂，通过在油、脂肪酸或其混合物中溶解或分散水溶性差的药物，在水溶性聚合物基中混合所述溶液或分散液并干燥混合物而制备所述固体分散制剂。在该专利说明书中，公开了各种水溶性差的药物，包括醋氯芬酸和洛伐他汀(lovastatin)聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为水溶性聚合物基的实施例。在该发明的一个实施例中，提供了含有醋氯芬酸的固体分散制剂，在水溶性聚合物基中仅使用PEG。在含有醋氯芬酸的固体分散制剂中，其溶解度和溶出度没有明确的提高。而且，也没有提到使用PVP制备的药物制剂的功效和稳定性。
对于本发明，发明人对能够提高醋氯芬酸的溶出度并因此提高其生物利用度的各种组合物进行了深入和彻底的研究，并发现当新型口服药物制剂含有水溶性差的醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基以及表面活性剂时，醋氯芬酸的溶出能力和生物利用度得到提高。而且，本发明还公开了通过在聚合物基中使用PVP制备的固体粉末制剂，在药学上进一步处理的固体制剂，如压缩的微粒、颗粒、片剂或胶囊以及能够充入软胶囊的半固体制剂是本发明药物制剂中的有效制剂。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供含有醋氯芬酸的口服药物制剂，所述药物制剂改进了醋氯芬酸在胃肠道内的溶出度并提高了其生物利用度，因此降低了给药量。
本发明的另一个目的是提供含有醋氯芬酸、聚合物基和表面活性剂的口服药物制剂。
本发明的再一个目的是提供含有醋氯芬酸的口服药物制剂，通过使用PVP作为醋氯芬酸的聚合物基提高其在胃肠道内的溶出速率和生物利用度。
本发明的又一个目的是提供制备此类药物制剂的方法。
附图的简要说明
图1是在口服给药本发明含有70mg醋氯芬酸的胶囊制剂和一种可购买的含有100mg醋氯芬酸的制剂(Airtal，Daewoong制药有限公司，韩国)后，醋氯芬酸在血液中的浓度随时间变化的曲线图。
本发明的最佳实施方式
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种含有水溶性差的醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基以及表面活性剂的口服药物制剂。更具体地，本发明涉及口服给药的固体制剂，其是通过喷雾干燥或共沉淀(溶解干燥(dissolvedrying))含有醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基以及表面活性剂的溶液来制备的。此外，本发明涉及通过简单混合，然后研磨含有醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基以及表面活性剂的混合物而制备粘性半固体制剂。
用于本发明药物制剂的聚合物基选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆，最优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP也被称作科利当(kollidon)、plasone或聚维酮(povidone)，是一种由线性1-乙烯基-2-吡咯烷酮组成的合成聚合物，其平均分子量是2,500至3,000,000。PVP通常用作药物添加剂，起到粘合剂、包衣原料、提高溶出度的原料、崩解剂或乳化剂的作用，特别用于分散或稳定药物或提高其在半固体制剂中的粘度。PVP是水不溶性的并且没有确切的熔点，但在高于150℃的温度时软化。通常将此种水溶性差的药物制成固体分散的制剂，通过在有机溶剂中溶解药物然后分散制备所述制剂，从而提高其溶解度和溶出速率。
具有极性和非极性基团的用于本发明药物制剂的表面活性剂具有亲水、亲脂或亲水-亲脂平衡的性质。亲水-亲脂平衡性由HLB代表，在选择各种表面活性剂中，HLB被用作主要的标准。表面活性剂起到降低蒸馏水和油之间表面张力的作用，因此通常用作乳化剂、表面吸附剂、湿润剂和分散剂以及在浓度高于临界胶团浓度(CMC)时用作辅助溶解剂，因此广泛用于提高水溶性差的药物的溶解性和生物利用度。用于本发明的表面活性剂的例子包括但不限于十二烷基硫酸钠及其衍生物、泊洛沙姆及其衍生物、中链甘油三酯(MCT)、癸酸甘油酯、乙氧基二乙二醇、labrafil、labrafac、聚山梨醇酯(polysorbate)，示例性的例子如，聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)和聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯(吐温80)、山梨聚糖酯(sorbitan ester)，示例性的例子如，山梨糖醇单月桂酸酯(斯潘(span)20)、山梨糖醇单棕榈酸酯(斯潘40)、山梨糖醇单硬脂酸酯(斯潘60)、山梨糖醇单油酸酯(斯潘80)、山梨糖醇三月桂酸酯(斯潘25)、山梨糖醇三油酸酯(斯潘85)和山梨糖醇三硬脂酸酯(斯潘65)、聚氧乙烯化蓖麻油(cremophor)、PEG-60氢化的蓖麻油、PEG-40氢化的蓖麻油、十二烷基谷氨酸钠和椰油二性二醋酸二钠(disodiumcocoamphodiacetate)。优选的表面活性剂是阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠及其衍生物，非离子表面活性剂，如吐温20、40、60或80和山梨聚糖酯，如斯潘20、40、60、80、25、85或65，其中最优选十二烷基硫酸钠和吐温80。
本发明的口服药物制剂还包括水溶性的聚合物基，例如，白明胶、树胶、碳水化合物、纤维素及其衍生物、聚环氧乙烷及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸及其衍生物，如卡波姆、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸酯和无机化合物。此外，本发明的口服药物制剂还包括其他能够形成半固体制剂，如典型的软膏剂或栓剂的其他聚合物基，例如甘油基单硬脂酸酯、可可脂、月桂酸甘油酯、whitepsol和亲水软膏基或吸收剂软膏基，以及水溶性聚合物基，例如，白明胶、树胶、碳水化合物、纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸及其衍生物，如卡波姆、聚甲基丙烯酸酯和泊洛沙姆。所述聚合物基包含在半固体制剂中。
此外，本发明的口服药物制剂还含有不对药物的功效产生消极影响的各种药用物质。本发明所使用的物质的例子包括脂肪酸或脂肪酸醇，在给药后，所述脂肪酸或脂肪酸醇通过与蒸馏水的分散和乳化增加醋氯芬酸在胃肠道内的溶解度和吸收，从而提高其溶解度和生物利用度，帮助溶出或分散醋氯芬酸并用作乳化剂的油脂，防止口服制剂氧化的抗氧化剂，帮助快速释放药物的崩解剂，改进模塑级的润滑剂和提高药物制剂的发泡性的发泡剂。
用于本发明药物制剂的脂肪酸或脂肪酸醇的例子包括但不限于油酸、硬脂醇、十四酸、亚油酸或月桂酸、癸酸、辛酸和己酸。更优选油酸。
用于本发明药物制剂的油脂的例子包括但不限于甘油三辛酸/癸酸酯、α-没药醇、生育酚乙酸酯(tocopheryl acetate)、脂质体、磷酯，如磷脂酰胆碱、苹果酸二C12-13烷基酯、椰油辛酸/癸酸酯、辛酸十六烷基酯、氢化蓖麻油和其他可药用的油。
用于本发明药物制剂的抗氧化剂的例子包括但不限于丁基化的羟基甲苯(BHT)、亚硫酸氢钠、α-生育酚、维生素C、β-胡罗卜素、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚乙酸酯、富马酸、nalic acid、丁甲基化的羟基苯甲醚、没食子酸丙酯和抗坏血酸钠。此类抗氧化剂的含量占药物制剂量的0.0001至10％。
用于本发明药物制剂的崩解剂的例子包括但不限于内交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、淀粉羟基乙酸钠(Primojel)、微晶纤维素(Avicel)、crospovidone(polyplasdone)、其他可购买到的PVP、低取代的羟丙基纤维素、褐藻酸、羧甲基纤维素(CMC)的钙盐和钠盐、胶态二氧化硅、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、粉末纤维素、淀粉和藻酸钠。加入在口服固体粉末制剂中的崩解剂可以诸如压缩的微粒、颗粒、片剂和胶囊等配制制剂的形式加入。
用于本发明的药物制剂、用于改进制剂改良的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁或无定形煅制二氧化硅(Cab-O-sil)、滑石和其他可药用的润滑剂。
用于本发明药物制剂的发泡剂的例子包括但不限于NaHCO3和Na2CO3。
通过制备方法控制本发明药物制剂中含有的醋氯芬酸、聚合物基(PVP作为代表例)和表面活性剂的组合。例如，当使用喷雾干燥或共沉淀方法制备时，口服制剂含有56-84重量份的醋氯芬酸、112-168重量份的聚合物基和56-168重量份的表面活性剂。更优选地，尤其当使用溶解干燥方法制备时，药物组合物含有56-84重量份的醋氯芬酸、112-168重量份的聚合物基、112-308重量份的聚合物基、56-84重量份的十二烷基硫酸钠、15-20重量份的吐温80、15-20重量份的脂肪酸或脂肪酸醇(优选油酸)以及0.15-0.20重量份的抗氧化剂(优选丁基化的羟基甲苯)。
当口服给药时，本发明的口服药物制剂比可购买到的制剂(Airtal，Daewoong制药有限公司，韩国)的生物利用度提高2-4倍。也就是说，含有少量(30-80mg)醋氯芬酸的药物制剂具有相当于含有100mg醋氯芬酸的传统制剂(Airtal)的功效。考虑到经济和稳定性，可选择口服药物制剂中所含有的醋氯芬酸的含量，优选30-150mg(每日1次，控释)，优选30-80mg，更优选甚至40-70mg。
当使用喷雾干燥或共沉淀方法制备时，本发明的药物制剂具有优良的溶出能力和生物利用度，通过在亲水溶液或亲水溶剂和蒸馏水的混合物中溶解醋氯芬酸、聚合物基(例如，PVP)和表面活性剂，然后喷雾干燥或溶解干燥所获得的溶液获得所述优良的溶出能力和生物利用度。在此所使用的术语“亲水溶剂”指与蒸馏水混合的溶剂，术语“亲水溶液”指通过在亲水溶剂中溶解溶质所制备的溶液。示例性的亲水溶剂是丙酮、乙醇、四氢呋喃、丙醇和丁醇，但不限于此，并应考虑到溶解溶质的能力和对人体的毒性进行适当的选择。优选的亲水溶剂是体积比为0.52∶0.52∶0.251的丙酮、乙醇和蒸馏水的混合物，更优选其体积比为1∶1∶0.5。丙酮、乙醇和蒸馏水混合物的用量是每1g药物10-100ml，优选在使用喷雾干燥方法时1,530ml，使用共沉淀时26ml，并且在本发明中，为了方便，在使用喷雾干燥和共沉淀方法时，混合物的用量分别是25ml和5ml。
通过进行本领域常见的干燥处理可以将含有醋氯芬酸、PVP和表面活性剂的溶液配制成固体粉末。例如，在喷雾干燥或自然干燥，在共沉淀方法中蒸发或加热至约50℃后，通过使用本领域中常见的喷雾干燥器和流化喷雾器获得固体粉末。可以研磨所获得的固体粉末然后配制成压缩微粒、微球、颗粒或片剂或者与润滑剂混合，然后充入胶囊中。
此外，可以通过熔融混合或简单混合制备本发明的药物制剂。这样，粘性的半固体制剂含有56-84重量份的醋氯芬酸、10-168重量份的聚合物基(例如，PVP)和56-168重量份的表面活性剂。优选本发明的药物制剂含有56-84重量份的醋氯芬酸、10-168重量份的聚合物基(例如，PVP)、56-84重量份的十二烷基硫酸钠、50-160重量份的吐温80、50-160重量份的脂肪酸或脂肪酸醇(优选油酸)和1.5-2.0重量份的抗氧化剂(优选丁基化的羟基甲苯)。
可以通过制备油膏或栓剂、半微乳剂或半乳剂的典型方法制备含有醋氯芬酸、聚合物基(例如，PVP)和表面活性剂的粘性半固体制剂，并且可以将所获得的粘性半固体制剂填充入软胶囊。
本发明的药物制剂可以制成不同的剂型，包括压缩的微粒、颗粒、片剂和胶囊。例如，可以使用本领域的普通技术人员已知的药学方法将通过喷雾干燥或共沉淀方法获得的固体粉末配制成压缩的微粒、颗粒、片剂和胶囊。例如，可以将通过喷雾干燥或共沉淀方法获得的固体粉末制剂与可药用的润滑剂和崩解剂混合，然后压片获得片剂。此外，通过喷雾干燥或共沉淀方法获得的固体粉末制剂与润滑剂混合后可以充入胶囊中。粘性半固体制剂也可以充入胶囊，优选软胶囊中。
按照本发明的实施例，含有醋氯芬酸、聚合物基(例如，PVP)、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠或吐温80)和脂肪酸或脂肪酸醇(例如，油酸)的本发明口服药物制剂在人工模拟的胃液中的溶出速率和生物利用度提高，所述溶出速率和生物利用度高于醋氯芬酸粉末和可购买的药物制剂。此外，当向大鼠和人类给药时，所述药物制剂具有显著提高的溶出速率。而且，在额外含有脂肪酸或脂肪酸醇、油、抗氧化剂、崩解剂和/或发泡剂时，所述药物制剂的溶出速率和生物利用度的提高更大。
下文将结合实施例更详细地说明本发明。但是，下列实施例仅为了说明本发明，本发明不限于这些实施例。因此，对本发明进行各种变化和改变而不偏离本发明的精神和范围对本领域的普通技术人员而言是显然的。
实施例1
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入0.2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解直至透明。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例2
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例3
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入4g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例4
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸和0.25g吐温80，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例5
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1.5g醋氯芬酸和0.25g吐温80，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例6
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解2g醋氯芬酸和0.25g吐温80，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例7
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸和0.25g吐温80，然后向其中加入1g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例8
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸和0.25g吐温80，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例9
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80和0.25g油酸，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例10
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和0.25g PEG 60氢化的蓖麻油(NikkolHCO-60)，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例11
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和0.25g硬脂酸甘油酯/PEG 100硬脂酸酯(Arlacel 165)，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例12
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和0.025mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例13
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和0.25mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例14
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和2.5mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例15
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g中链甘油三酯(MCT)和2.5mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g PVP并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例16
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和2.5mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g乙基纤维素并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例17
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和2.5mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g羟丙基甲基纤维素(HPMC)并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例18
在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中溶解1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸和2.5mg丁基化的羟基甲苯，然后向其中加入2g甲基纤维素并完全溶解，获得透明溶液。向溶液中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解获得透明溶液。使用下文实验实施例1所描述的步骤喷雾所获得的反应混合物然后干燥，获得固体粉末制剂。
实施例19
将作为润滑剂的2％胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)或2％硬脂酸镁与实施例1至18制备的固体粉末均匀混合，将相当于70mg醋氯芬酸药物的量加入空的硬明胶胶囊中，获得固体胶囊。
实施例20
将作为崩解剂的10％微晶纤维素(Avicel)和作为润滑剂的2％硬脂酸镁与实施例1至18制备的固体粉末均匀混合，在旋转压床(12stations，Korea Hydraulic Machinery Co.，Ltd，Korea)上将相当于70mg的药物的量325mg压片，制备片剂。
实施例21
研磨实施例20制备的片剂，然后用40-60目筛网过筛，获得粒径均匀的微粒。将相当于70mg药物的量填入空的硬明胶胶囊中，获得固体胶囊。
实施例22
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加0.5g PVP并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例23
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加入0.5g羟丙基甲基纤维素并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例24
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加入0.5g羧甲基纤维素钠并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例25
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加入0.25g甘油单硬脂酰酯并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例26
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加入0.25g卡波姆并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例27
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中缓慢加入2.0g在约4℃熔融的泊洛沙姆并均匀混合。按照与下文实验实施例2所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
实施例28
将在实施例22至27中制备的粘性半固体制剂以相当于70mg药物的量充入软胶囊中，制备半固体胶囊。
实施例29
将1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸、1g十二烷基硫酸钠和2g PVP和1.25ml蒸馏水一起溶解在5ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中，在约50℃加热。按照与下文实验实施例3所述的相同方法使用所述混合物制备固体粉末。
实施例30
将1g醋氯芬酸、0.25g吐温80、0.25g油酸、1g十二烷基硫酸钠、2.5mg丁基化的羟基甲苯和2g PVP和1.25ml蒸馏水一起溶解在5ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中，在约50℃加热。按照与下文实验实施例3所述的相同方法使用所述混合物制备固体粉末。
实施例31
将在实施例29和30中制备的固体粉末制剂与作为润滑剂的2％胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)或硬脂酸镁均匀混合，把相当于70mg药物的量填充入空硬明胶胶囊中，制备固体胶囊。
实施例32
将在实施例29和30中制备的固体粉末制剂与作为崩解剂的10％微晶纤维素(Avicel)和作为润滑剂的2％硬脂酸镁均匀混合，用旋转式压机(12 station，Korea Hydraulic Machinery Co.，Ltd，Korea)将含有70mg药物的量325mg压片，制备片剂。
实施例33
研磨在实施例32中制备的片剂，然后使用40-60目的筛网过筛，获得具有均匀尺寸的微粒。将相当于70mg药物的量填充入空硬明胶胶囊中，制备固体胶囊。
实施例34
研磨1g醋氯芬酸、2g吐温80、2g油酸、25mg丁基化的羟基甲苯和1g十二烷基硫酸钠并充分混合，然后向其中加入1g在减压和加热条件下，在约60-80℃熔融的聚乙二醇6000并均匀混合，然后冷却至室温。按照与下文实验实施例3所述的相同方法制备粘性半固体制剂。
比较例1：可购买到的片剂Airtal
将可购买到的含有100mg醋氯芬酸的片剂Airtal用作比较样品。
比较例2：可购买到的片剂Airtal的粉末
精细研磨含有100mg醋氯芬酸的Airtal，然后制备成固体粉末制剂。
比较例3：通过喷雾干燥制备的含有药物和PVP的固体粉末制剂
将1g醋氯芬酸溶解在25ml体积比为1∶1∶0.5的丙酮、乙醇和水的混合物中，然后向其中加入1g PVP并完全溶解直至透明。按照与下文实验实施例1所述的相同方法将所获得的溶液喷雾干燥，制备固体粉末制剂。
比较例4：通过喷雾干燥制备的含有药物和表面活性剂的固体粉末制剂
将1g醋氯芬酸溶解在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中，然后向其中加入0.5g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解直至透明。按照与下文实验实施例1所述的相同方法将所获得的溶液喷雾干燥，制备固体粉末制剂。
比较例5：通过喷雾干燥制备的含有药物和表面活性剂的固体粉末制剂
将1g醋氯芬酸溶解在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中，然后向其中加入1g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解直至透明。按照与下文实验实施例1所述的相同方法将所获得的溶液喷雾干燥，制备固体粉末制剂。
比较例6：通过喷雾干燥制备的含有药物和表面活性剂的固体粉末制剂
将1g醋氯芬酸溶解在20ml体积比为1∶1的丙酮和乙醇的混合物中，然后向其中加入2g十二烷基硫酸钠和5ml蒸馏水，完全溶解直至透明。按照与下文实验实施例1所述的相同方法将所获得的溶液喷雾干燥，制备固体粉末制剂。
实验实施例1：通过喷雾干燥制备含有醋氯芬酸的固体粉末制剂
将在上述实施例中形成的含有醋氯芬酸、油、脂肪酸和表面活性剂的混合物溶解或分散在25ml蒸馏水、丙酮或丙酮和乙醇的混合物中。使用喷雾干燥器(Me Hyun Engineering Co.，Ltd.Korea)，在约10分钟至1小时的预热时间、约5-20ml/min的喷雾干燥速率、70-150℃的喷雾温度和30-60赫兹旋转喷嘴枪的条件下喷雾所述混合物，或者使用流化床喷雾器(Nero Aeromatic)，在2-8ml/min的传送速率和40-90℃喷雾温度的条件下喷雾所述混合物，制备大量固体粉末。使用二种喷雾器所制备的固体粉末在配方、密度和溶出速率方面没有差别，这将在下文的实验实施例4和5中证明。
实验实施例2：通过混合制备含有醋氯芬酸的半固体制剂
研磨在实施例中制成的含有醋氯芬酸、脂肪酸、表面活性剂和添加剂(例如，抗氧化剂)的混合物并均匀混合。将所述混合物与在减压和加热条件下熔融的聚合物基(例如，PEG)、在混合状态下能够分散的聚合物基(例如，PVP、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油单硬脂酰酯和卡波姆)或在约4℃熔融的聚合物基(例如，泊洛沙姆)再次均匀混合，然后在室温配制成粘性半固体制剂。
实验实施例3：通过共沉淀(溶解干燥)制备的含有醋氯芬酸的固体粉末制剂
将在上文所述实施例中制成的含有醋氯芬酸、油、脂肪酸、表面活性剂和聚合物基的混合物溶解或分散在5ml丙酮或丙酮和乙醇的混合物中。加热后补充少量蒸馏水，自然或在约50℃干燥混合物。研磨所获得的粉末并使用60目的筛网过筛，获得具有均匀尺寸的固体粉末。
实验实施例4：测定药物制剂中所含有的醋氯芬酸的含量
将含有醋氯芬酸的药物制剂完全溶解在500ml含有50体积％的磷酸缓冲溶液(pH 6.8)的乙醇溶液中，当制剂还含有低溶解度的物质时，震荡10分钟。以15,000rpm的速率离心分离所获得的溶液2分钟，然后用0.45μm膜过滤器过滤。在适当稀释1ml滤液后，使用HPLC定量样品中的醋氯芬酸。在醋氯芬酸的分析中，色谱柱是C18 ODS柱(4.6×150mm，5μm)，吸收峰在282nm波长处，流动相是MeOH∶0.02MKH2PO4(65∶35)的混合物，流动速率是1ml/min。注射20μl样品。通过醋氯芬酸和内标(对羟基苯甲酸乙酯(ethyl paraben))的宽度比完成醋氯芬酸的定量。
实验实施例5：药物制剂中含有的醋氯芬酸的溶出速率的测量
按照《韩国药典(第七版)》(Korea Pharmacopeia，7th revision)指南中所公开的溶出度测试方法分析药物制剂中所含有的醋氯芬酸的溶出速率。使用NaCl-HCl缓冲溶液(pH 1.4±0.1)作为人工胃液，按照使用目的，补入0.3体积％的吐温80。使用0.02M磷酸缓冲溶液(pH6.8±0.1)作为人工肠液。按照搅拌法，在50rpm的搅拌速率和37±0.5℃的溶出温度，使用500ml溶出溶液进行溶出。在0、2、5、10、15、30、60和90分钟采集样品0.5ml，在每个时刻向测试溶液中补充等量的溶出溶液。以15,000rpm的速率离心分离所采集的样品2分钟并使用0.45μm的膜过滤器过滤。使用HPLC对醋氯芬酸进行定量。在分析醋氯芬酸的溶出速率的过程中，色谱柱是C18 ODS柱(4.6×150mm，5μm)，吸收峰在282nm波长处，流动相是MeOH∶0.02MKH2PO4(65∶35)的混合物，流动速率是1ml/min。注射20μl样品。通过醋氯芬酸和内标(对羟基苯甲酸乙酯)的宽度比完成醋氯芬酸的定量。按照实验5测量在实施例中所制备的固体粉末制剂中含有的醋氯芬酸的溶出速率(％)。实验实施例4中所获得的醋氯芬酸的含量作为100％，以百分比的形式给出在实施例中所制备的固体粉末制剂中含有的醋氯芬酸的溶出速率。测量固体粉末制剂中含有的醋氯芬酸在人工胃液中的溶出浓度(μg/ml)和溶出速率(％)，结果示于下表1至3。
表1
固体粉末制剂中含有的醋氯芬酸在纯人工胃液中的溶出浓度(μg/ml)和溶出速率(％)
  时间(分钟)制剂   15   30   45   60   90
  醋氯芬酸   0.075(0.04)   0.063(0.03)   0.088(0.05)   0.090(0.05)   0.236(0.12)
  实施例1(喷雾干燥)   21.497(9.43)   20.903(9.16)   20.203(8.86)   21.469(9.45)   11.430(5.00)
  实施例2(喷雾干燥)   65.435(36.81)   45.719(25.72)   37.644(21.18)   32.186(18.11)   29.847(16.79)
  实施例3(喷雾干燥)   17.069(9.87)   9.746(5.64)   6.627(3.83)   7.269(4.20)   3.659(2.12)
  实施例4(喷雾干燥)   80.337(40.17)   54.328(27.16)   39.141(19.57)   25.268(12.63)   21.510(10.76)
  比较例1(喷雾干燥)   3.388(1.69)   1.500(0.75)   1.610(0.81)   1.319(0.66)   1.181(0.59)
  比较例3(喷雾干燥)   3.825(1.91)   4.603(2.30)   4.986(2.49)   4.851(2.43)   5.08192.54)
  比较例4(喷雾干燥)   42.549(21.27)   25.947(12.97)   18.619(9.31)   14.047(7.02)   12.754(6.38)
  比较例5(喷雾干燥)   14.368(7.93)   8.900(4.92)   6.353(3.51)   6.190(3.42)   4.246(2.34)
  比较例6(喷雾干燥)   16.377(8.52)   14.602(7.60)   9.765(5.08)   8.252(4.29)   5.198(2.70)
在不含0.3％吐温80的人工胃液中，发现在实施例中制备的固体粉末制剂具有高于醋氯芬酸粉末、在比较例3中制备的固体粉末或可购买的制剂的溶出速率，而所有药物制剂的溶出速率均随时间而急剧降低。
表2
固体粉末制剂中含有的醋氯芬酸在含有0.3％吐温80的人工胃液中的溶出浓度(μg/ml)和溶出速率(％)
  时间(分钟)制剂   15   30   60   90   120
  实施例4(喷雾干燥)   201.84(100.90   204.25(102.10   203.44(101.77)   203.55(101.7)   204.81(102.4)
  实施例5(喷雾干燥)   154.75(77.3)   156.89(78.4)   158.78(79.3)   157.85(78.93)   156.71(78.3)
  实施例6(喷雾干燥)   124.84(62.4)   136.01(68.0)   135.90(67.9)   131.51(65.7)   135.80(67.9)
在实施例4中制备的固体粉末表现出接近100％的非常高的溶出速率，而没有出现沉淀，表明溶出溶液的组成对评估溶出速率是重要的。但是，如实施例5和6所获得的固体粉末制剂的结果所示，随着药物浓度的升高，醋氯芬酸的溶出速率略微降低。
表3
口服给药的药物制剂中含有的醋氯芬酸在纯人工胃液中的溶出浓度(μg/ml)和溶出速率(％)
  时间(分钟)制剂     2     5     10     15     30     60     90     120
  实施例7(喷雾干燥)     48.1(24.0)     63.8(31.9)     52.1(26.0)     51.8(25.9)     52.1(26.0)     49.9(24.9)     41.6(20.8)     36.5(18.2)
  实施例8(喷雾干燥)     70.8(35.4)     68.6(34.3)     61.2(30.6)     58.09(29.0)     56.9(28.4)     50.7(25.3)     51.8(25.9)     36.9(18.4)
  实施例9，实施例12-14(喷雾干燥)     199.6(99.7)     199.7(99.8)     191.36(65.6)     188.8(94.4)     183.5(91.7)     178.9(89.4)     176.5(88.2)     174.2(87.1)
  实施例10(喷雾干燥)     175.0(87.5)     183.2(91.5)     192.70(96.3)     186.6(93.34)     182.3(91.19)     159.7(79.89)     174.4(87.2)     165.4(82.7)
  实施例11(喷雾干燥)     145.9(72.9)     172.2(86.0)     193.62(96.8)     192.9(96.4)     201.9(100.9)     201.8(100.9)     201.2(100.6)     201.5(100.8)
  实施例16(喷雾干燥)     88.3(44.2)     117.3(58.7)     121.7(60.8)     126.6(63.3)     128.1(64.1)     131.7(65.9)     136.6(68.3)     136.6(68.3)
  实施例17(喷雾干燥)     146.5(73.3)     154.4(77.7)     155.8(77.9)     159.0(79.5)     162.0(81.0)     160.5(80.1)     162.2(81.1)     161.5(80.7)
  实施例18(喷雾干燥)     133.7(66.7)     136.5(68.3)     136.6(68.3)     137.7(68.9)     142.6(71.3)     145.7(72.9)     143.7(71.8)     143.1(72.2)
  实施例25(半固体)     98.0(49.0)     100.0(50.0)     102.2(61.1)     104.6(52.3)     108.6(54.3)     110.3(55.2)     109.0(54.5)     110.0(55.0)
  实施例27(半固体)     108.8(54.4)     109.0(54.5)     110.0(55.0)     112.5(56.3)     114.0(57.0)     115.0(57.5)     116.2(58.1)     116.0(58.0)
  实施例30(共沉淀)     196.8(98.4)     197.7(98.8)     194.6(97.3)     190.8(95.4)     192.0(96.0)     190.4(95.2)     189.5(94.8)     188.0(94.0)
即使在不含0.3％吐温80的人工胃液中，在实施例9至14中制备的固体粉末制剂也表现出接近100％的非常高的溶出速率，所述制剂是通过向聚合物基中加入表面活性剂、油酸、脂肪酸或脂肪酸醇等并使用喷雾干燥技术制得的。此外，抗氧化剂，丁基化的羟基甲苯作为稳定剂未对溶出速率产生消极影响。另一方面，在实施例16至18中使用PVP和其他聚合物基(乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)，用喷雾干燥的方法所制备的制剂的溶出速率比在实施例9、12-14所制备的制剂低，但比醋氯芬酸粉末和可购买到的制剂的溶出速率高。
另一方面，还发现在实施例25和27中使用各种聚合物基制备的粘性半固体制剂的溶出速率低于通过喷雾干燥或共沉淀方法制备的固体粉末制剂，但高于醋氯芬酸粉末和可购买到的制剂，因此可以制备药物制剂的各种剂型。
此外，按照共沉淀方法在实施例30中制备的固体粉末的溶出速率远远高于粘性半固体制剂、可购买到的制剂和醋氯芬酸粉末，而具有类似于通过喷雾干燥制备的固体粉末的溶出速率。
实验实施例6：对于醋氯芬酸制剂和可购买到的制剂，在小鼠血液中所含的醋氯芬酸的浓度
从韩国国家健康研究院(Korea National Institute of Health)购买的体重为250-310g的雄性小白鼠(Sprague-Dawley)适应新环境约1-2周后，将其用于实验实施例。在实验前停止饲喂1天并用乙醚麻醉，在小鼠的左大腿动脉插管，以插入与含有50IU/ml肝素的注射器相连的管子。约2小时，小鼠从麻醉状态苏醒后，使用口服给药探头，以每千克体重20mg醋氯芬酸的量向小鼠给药本发明固体粉末制剂或可购买到的制剂的悬浮液，然后在给药后0、15、30、45、60、90、120、180和240分钟从左大腿动脉采集血样。以3500rpm离心分离采集的血样10分钟，分离血浆并在-20℃保存至分析。通过HPLC分析确定醋氯芬酸在血液中的浓度。将300μl血液注入微导管中，然后向导管中加入50μl含有内标物的溶液和600μl乙腈。使混合物涡旋2分钟，然后以15,000rpm的速率离心分离2分钟。分离上清液并将60μl的上清液注入HPLC。在醋氯芬酸溶出速率的分析中，色谱柱是C18 ODS柱(4.6×150mm，5μm)，吸收峰在282nm波长处，流动相是MeOH∶0.02MKH2PO4(65∶35)的混合物，以及流动速率是1ml/min。注射20μl样品。通过醋氯芬酸和内标物(对羟基苯甲酸乙酯)的宽度比完成醋氯芬酸的定量。测量了本发明的口服制剂和可购买到的制剂中含有的醋氯芬酸的血浆浓度，结果示于下文的表4中。
表4
口服给药醋氯芬酸制剂和可购买到的制剂后，醋氯芬酸在小鼠体内随时间变化的血浆浓度(μg/ml)
    时间(分钟)制剂 15   30   45   60   90   120   180
    实施例4(喷雾干燥) 4.178   4.501   3.787   2.467   1.057   0.528   0.121
    实施例9(喷雾干燥) 8.231   3.978   2.920   1.715   0.869   0.664   0.405
    实施例11(喷雾干燥) 2.567   3.044   2.388   1.528   0.803   0.469   0.313
    实施例22(半固体) 3.671   4.211   3.242   1.528   0.752   0.475   0.148
    实施例30(共沉淀) 8.523   4.201   2.910   1.567   0.656   0.469   0.101
    比较例2(可购买到的制剂) 5.973   3.268   1.815   1.120   0.448   0.242   0
当向小鼠给药实施例9中喷雾干燥方法或实施例30中共沉淀方法分别制备的口服制剂时，发现醋氯芬酸在小鼠血液中的浓度远远高于可购买到的制剂或本发明的其他口服制剂。但是，尽管具有优良的溶出能力，在实施例11中制备的口服制剂比实施例9制备的制剂的生物利用度低。另一方面，对于在实施例22中制备的粘性半固体制剂，观察到其生物利用度略低于在实施例9中制备的制剂，而远远高于醋氯芬酸粉末。
实验实施例7：对于醋氯芬酸制剂和可购买到的制剂，在人体内所含的醋氯芬酸的血浆浓度
向6个年龄在20-40之间的健康禁食成年男性给药含有醋氯芬酸的药物制剂和300ml水。在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、5、8和12小时，使用导管从他们的手臂采集10ml血液，并置于真空采血管内，然后加入肝素防止血液凝结。3个小时后让自愿者饮用少量的水，以及在10小时后允许自愿者进食Gimbap，韩国的一种海藻米饭卷食物。在给药后8小时和10小时，分别向他们提供饮料和一碗拌有蔬菜的熟米饭。在实验过程中，禁止饮用酒精饮料或咖啡饮料并且活动仅限于阅读和睡眠。将所采集的血液以3500rpm的速率离心分离10分钟，并使用不含铁的导管在-20℃存放分离的血浆直至分析。为了决定醋氯芬酸在人血液中的浓度，按照下文所述进行HPLC分析。将300μl的血液加入微导管中然后向导管中加入50μl内标物和600μl乙腈，涡旋2分钟，然后以15,000rpm的速率离心分离2分钟。将60μl的上清液施加到HPLC。在醋氯芬酸溶出速率的分析中，色谱柱是C18 ODS柱(4.6×150mm，5μm)，吸收峰在282nm波长处，流动相是MeOH∶0.02MKH2PO4(65∶35)的混合物，流动速率是1ml/min。注射样品的量是20μl。通过醋氯芬酸和内标物(对羟基苯甲酸乙酯)的宽度比完成醋氯芬酸的定量。
在口服给药含有70mg醋氯芬酸的胶囊制剂和含有100mg醋氯芬酸的可购买到的制剂以后，研究了人体内醋氯芬酸随时间变化的血浆浓度，结果示于下表5。
表5：在口服给药含有70mg醋氯芬酸的胶囊制剂和含有100mg醋氯芬酸的可购买到的制剂以后，人体内醋氯芬酸随时间变化的血浆浓度(μg/ml)
  时间(分钟)制剂   30   60   90   120   180   300   480   720
  实施例9   1.387   8.003   6.938   4.989   1.985   0.596   0.297   0.179
  比较例1(Airtal)   2.098   4.858   7.991   5.746   2.231   0.949   0.426   0.328
下表6示出了获自醋氯芬酸浓度的药代动力学参数。观察到含有70mg醋氯芬酸的胶囊制剂和含有100mg醋氯芬酸的可购买到的制剂的生物等效性在±20％的范围内。
表6：药代动力学参数的比较
Cmax(μg/ml)   Tmax(小时) AUC(μg.min/ml)
实施例9 9.05±1.74   1.25±0.42   17.77±4.05
比较例1(Airtal) 9.10±1.64   1.21±0.46   18.85±4.31
实验实施例8：含有醋氯芬酸的胶囊制剂稳定性的测试
将在实施例14中制备的含有70mg醋氯芬酸的胶囊与干燥剂一起放入塑料瓶中，然后不使用其他辅助装置盖上瓶盖。将瓶置于40℃和75％的湿度条件下。为了评估醋氯芬酸的稳定性，在测试开始时，以及1个月、4个月和6个月后，分别按照与实施例4和5相同的方法研究醋氯芬酸在胶囊中的含量和溶出速率。
研究了在实施例14中制备的含有70mg醋氯芬酸的胶囊中醋氯芬酸的含量，结果示于下表7中。如表7所示，发现所制备的胶囊具有优良的稳定性。
表7：胶囊制剂中醋氯芬酸的含量随时间的变化
时间(日)     0   1个月   4个月   6个月
含量(％)     100.6   100.5   100.8   98.4
在塑料瓶中存储后，分析实施例14制备的胶囊制剂中含有的醋氯芬酸的溶出速率，结果示于下表8中。
表8：胶囊制剂中醋氯芬酸的溶出速率随时间的变化
  储存(天)时间(分钟)     0天     1个月     4个月     6个月
    0     0     0     0     0
    2     0     0     0     0
    5     0.32     0.55     0.17     0.35
    10     1.39     6.05     1.44     3.92
    15     10.13     20.47     3.56     16.41
    30     73.38     84.37     62.46     76.41
    60     82.23     85.96     84.33     81.45
    90     78.16     75.10     79.87     81.30
    120     69.74     74.09     72.66     74.77
如表8所示，在40℃和75％湿度条件下存储后，没有发现胶囊制剂中的醋氯芬酸的溶出速率随时间发生显著变化，表明在实施例14中制备的含有醋氯芬酸的固体胶囊是高度稳定的。在早期溶出模式的轻微变化源自胶囊本身不同的破裂时间，而不是粉末成分的影响。由于醋氯芬酸在血液中的水平类似于可购买到的制剂的水平，本发明口服给药的药物制剂可以用于代替常规的含有醋氯芬酸的药物制剂。
工业实用性
如上文的描述，本发明的口服制剂在胃肠道中具有优良的溶解度，因此提高了溶出速率和生物利用度以及在胃肠道中的快速分散和溶出性能。此外，当口服给药的量远远少于常规制剂时，本发明的口服制剂是治疗上有效的，因此降低了胃肠道不适。

Claims (32)

1.一种含有醋氯芬酸、聚合物基和表面活性剂的口服药物制剂。
2.一种含有醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基，以及表面活性剂的口服药物制剂。
3.权利要求1所述的药物制剂，其中的制剂配制成固体粉末、压缩的微粒、颗粒或片剂、胶囊或半固体剂型。
4.权利要求1所述的药物制剂，其中通过喷雾干燥或溶解干燥(共沉淀)含有醋氯芬酸、聚合物基和表面活性剂的溶液来制备所述制剂。
5.权利要求2所述的药物制剂，还含有一种或多种选自聚乙二醇、白明胶、树胶、碳水化合物、纤维素及其衍生物、聚环氧乙烷及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸及其衍生物、聚甲基丙烯酸及其衍生物、泊洛沙姆、无机化合物、其他包括用于半固体制剂的可可脂、月桂酸甘油酯、whitepsol的聚合物基、亲水油膏基和吸收剂油膏基的聚合物基。
6.权利要求2所述的药物制剂，其中的聚合物基是PVP。
7.权利要求1所述的药物制剂，其中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物、泊洛沙姆及其衍生物、labrafil、labrafac、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、聚氧乙烯化蓖麻油、中链甘油三酸酯(MCT)、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、十二烷基谷氨酸钠、椰油两性二醋酸二钠及其混合物。
8.权利要求7所述的药物制剂，其中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯及其混合物。
9.权利要求7所述的药物制剂，其中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80及其混合物。
10.权利要求1所述的药物制剂，还含有一种或多种选自脂肪酸、脂肪酸醇、油脂、抗氧化剂、崩解剂和发泡剂的组分。
11.权利要求10所述的药物制剂，其中的脂肪酸或脂肪酸醇选自油酸、硬脂醇、十四酸、亚油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸及其混合物。
12.权利要求11所述的药物制剂，其中的脂肪酸或脂肪酸醇是油酸。
13.权利要求10所述的药物制剂，其中的油脂选自甘油三辛酸/己酸酯、α-没药醇、乙酸生育酚酯、脂质体、包括磷脂酰胆碱的磷酯、苹果酸二C12-13烷基酯、椰油辛酸/癸酸酯、辛酸十六烷基酯和氢化蓖麻油。
14.权利要求10所述的药物制剂，其中的抗氧化剂选自丁基化的羟基甲苯、亚硫酸氢钠、α-生育酚、维生素C、β-胡罗卜素、抗坏血酸棕榈酸酯、醋酸生育酚、富马酸、nalic acid、丁甲基化的羟基苯甲醚、没食子酸丙酯和抗坏血酸钠。
15.权利要求10所述的药物制剂，其中的崩解剂选自内交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、crospovidone、低取代的羟丙基纤维素、褐藻酸、羧甲基纤维素的钙盐和钠盐、胶态二氧化硅、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、粉末纤维素、淀粉和藻酸钠。
16.权利要求10所述的药物制剂，其中的发泡剂选自NaHCO3和Na2CO3。
17.权利要求1所述的药物制剂，其中的组合物含有56至84重量份的醋氯芬酸、112至168重量份的聚合物基(例如，PVP)和56至168重量份的表面活性剂。
18.权利要求1所述的药物制剂，其中的组合物含有56至84重量份的醋氯芬酸、112至168重量份的聚合物基(例如，PVP)、56至84重量份的十二烷基硫酸钠、15至20重量份的吐温80、15至20重量份的脂肪酸或脂肪酸醇以及0.15至0.20重量份的抗氧化剂。
19.权利要求1所述的药物制剂，其中的组合物含有30至150mg的醋氯芬酸。
20.权利要求19所述的药物制剂，其中的组合物含有30至80mg的醋氯芬酸。
21.权利要求20所述的药物制剂，其中的组合物被配制成含有40至70mg醋氯芬酸的胶囊。
22.权利要求1所述的药物制剂，其中通过在亲水溶剂或亲水溶剂和水的混合物中溶解醋氯芬酸、聚合物基和表面活性剂，然后干燥溶液将所述组合物配制成药物剂型。
23.权利要求22所述的药物制剂，其中的亲水溶剂选自丙酮、乙醇及其混合物。
24.权利要求1所述的药物制剂，其中通过在亲水溶剂或亲水溶剂与水混合形成的溶液中溶解醋氯芬酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和表面活性剂，干燥溶液和研磨，并且配制成压缩的微粒、颗粒、胶囊或片剂而将所述组合物配制成药物剂型。
25.权利要求24所述的药物制剂，其中的亲水溶剂选自丙酮、乙醇及其混合物。
26.一种权利要求1所述的药物制剂的制备方法，所述方法包括下列步骤：在亲水溶剂或亲水溶剂与水混合的溶液中溶解含有醋氯芬酸，选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基，以及表面活性剂的混合物，并通过干燥所述溶液获得固体粉末制剂。
27.权利要求26所述的方法，其中的混合物还含有一种或多种选自脂肪酸或脂肪酸醇、油脂、抗氧化剂、崩解剂和发泡剂的组分。
28.权利要求26所述的方法，其中的亲水溶剂选自丙酮、乙醇及其混合物。
29.权利要求26所述的方法，其中所述方法还包括研磨固体粉末制剂以及配制成压缩的微粒、颗粒、胶囊或片剂的步骤。
30.一种权利要求1所述的口服半固体制剂的制备方法，所述方法包括下列步骤：研磨和充分混合醋氯芬酸和表面活性剂的混合物，向其中加入选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甘油单硬脂酰酯、卡波姆和泊洛沙姆的聚合物基，以及配制成粘性形式。
31.权利要求30所述的方法，其中的混合物还含有脂肪酸或脂肪酸醇，以及抗氧化剂。
32.权利要求31所述的方法，其中的混合物含有56至84重量份的醋氯芬酸、10至168重量份的聚合物基、56-84重量份的十二烷基硫酸钠、50至160重量份的吐温80、50至160重量份的脂肪酸或脂肪酸醇和1.5至2.0重量份的抗氧化剂。
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