JP2024505630A - 医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬製剤および医薬製剤の製造方法に関する。特に、本発明は、化合物Iおよび希釈剤を含む医薬製剤および医薬製剤の製造方法に関する。

Description

本発明は、医薬製剤および医薬製剤の製造方法に関する。特に、本発明は、化合物Iおよび希釈剤を含む医薬製剤および医薬製剤の製造方法に関する。
本発明の医薬製剤は、がん、たとえば、胆道がんなどのWntシグナル伝達経路によって媒介される病気を治療すること、または抗がん治療の効果を高めることに使用することができる。
記載された発明は、Wnt媒介シグナル伝達を阻害するために提案された医薬製剤を提供する。これには、腫瘍周囲の組織におけるパラクリンシグナル伝達と、がん細胞におけるオートクリンおよびパラクリンシグナル伝達が含まれる。
Wnt遺伝子は、大きく、かつ高度に保存された分泌成長因子のファミリーをコードする。正常な発生中、Wntファミリー遺伝子の転写は、時間的および空間的に厳密に制御される。現在までに、ヒトでは19個のWntタンパク質が発見されている。Wntタンパク質は、すべて38～43kDaのシステインに富んだ糖タンパク質である。Wntは、発生中、細胞の運命、遊走、増殖および死を制御する際にさまざまな役割を果たす。成人では、Wntの役割は、さまざまながんに関係する異常なシグナル伝達による組織恒常性の維持に関連していると考えられている。
Wntタンパク質は、効果的なタンパク質の輸送と分泌に不可欠であることがいくつかの変異実験で示されている、翻訳後修飾を受ける(Tang、et al. (2012) Dev. Biol 364、32-41、Takada、R. et al (2006) Dev. Cell 11、791-801)。Wntタンパク質のパルミトイル化はいくつかの保存されたアミノ酸(C77、S209)で起こり、小胞体のO-アセチルトランスフェラーゼであるポーキュパイン(porcupine)によって行われる。ポーキュパインの変異は、Wnt経路シグナル伝達の障害を介して、局所的な真皮形成不全を含む発生障害の原因であることが示されている(Grzeschik、et al. (2007) Nat. Genet、39 pp.833-835)。Wntリガンドシグナル伝達のポーキュパインへの依存性、および Wnt 経路シグナル伝達とがんを関連付ける一連の証拠により、ポーキュパインは潜在的な抗がん標的として同定されている。
WO2016/055786は、wingless-type MMTV Integration Site (Wnt)リガンドの分泌および経路の下流活性化を防止する新規小分子ポーキュパイン阻害剤(PORCN)に関する。開示された化合物は、インビトロおよびインビボの両方で、関連するリングフィンガープロテイン43(RNF43)変異がんモデルにおいて活性を有することが示されており、インビボでの治療マージンが実証されている。RNF43変異は、胃がんと膵臓がんの両方で発生することが知られている。さらに、前臨床的証拠は、胆道がん患者は高いWntリガンド駆動力によりPORCN阻害に敏感であることを示唆する。
本発明は、WO2016/055786の特定の化合物(本明細書では化合物Iと称する)の製剤に関する。
これまで、化合物Iの医薬製剤は、5.0mg、10.0mg、20.0mgおよび40.0mgの有効成分含量で原薬を含有する固体ブレンド製剤として調製されており、原薬はそのような製剤用の従来の賦形剤と混合されていた。しかしながら、その後、より低い有効成分含量が必要であることが判明した。特に、1カプセル当たり0.5mgと1.0mgの投与量が必要である。従来の製造アプローチを使用して、固体ブレンド製剤のより低い有効成分含量で必要なカプセルの均一性と内容物の均一性を達成することは困難である。
本発明の特定の実施形態の目的は、有効用量の化合物Iを含む医薬製剤を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、低用量、たとえば、特定の臨床研究で記載されている有効成分含量よりも低い有効成分含量の化合物Iを含む医薬製剤を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、化合物Iを含む医薬製剤を製造する方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、低用量で均一な化合物Iを含む医薬製剤を製造する方法を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、たとえば、欧州薬局方のセクション2.9.40などの、関連する薬局方に記載されている投与単位の均一性(含有量の均一性) の要件に準拠する、バッチ内で、低用量で均一である化合物Iを含む医薬製剤を製造する方法を提供することである。本発明の特定の実施形態の目的は、HPLC分析により測定したラベルクレームの90～110%の範囲の活性薬剤含量を実証する、平均および個々の用量単位の両方において、低用量での化合物Iと比較して、カプセル間で一貫した有効成分含量を有する化合物Iを含む医薬製剤を製造する方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、低用量で均一である化合物Iを含む安定な医薬製剤を製造する方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態は、上記の目的の一部またはすべてを満たす。
開示の簡単な概要
本発明の第1の態様によれば、半固体希釈剤に分散した、以下の化合物I：
Figure 2024505630000002
 化合物I
を含む半固体医薬製剤が提供される。
化合物Iを半固体希釈剤と組み合わせることにより、発明者らは製剤中のAPI(原薬)の所望の均一性を達成できることを発見した。得られた製剤はカプセルに封入することができる。たとえば、ゼラチンカプセルを使用してもよい。次に、カプセルは、必要な患者に投与されうる。
半固体希釈剤は、ポリアルキレングリコール、たとえば、ポリエチレングリコールが、親油性または疎水性の分子実体に結合する両親媒性物質でありうる。ポリエチレングリコール鎖は、3～70個のアルキレングリコール(たとえば、エチレングリコール)単位を含み得る。これらの希釈剤を使用して形成された半固体製剤は、安定した製剤を実現するのに特に有益である。
半固体希釈剤の融点は、40℃～55℃、たとえば、42℃～51℃の範囲にあり得る。半固体希釈剤の理論上のHLB(親水性親油性バランス、すなわち、成分が親水性または親油性である程度)は、10～20、たとえば、12～17の範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、半固体製剤は、Gelucire(登録商標)成分を含む。Gelucire(登録商標)という名称に続いて、一式の2つの数字が記載される：最初の値(たとえば、44)は摂氏で融点を示し、2番目の値(たとえば、14)は理論上のHLB(親水性親油性バランス)、すなわち、成分が親水性または親油性である程度を示す。Gelucire(登録商標)成分の融点は、40℃～55℃の範囲、たとえば、42℃～51℃、たとえば、44℃、48℃または50℃であり得る。理論上のHLBは、1から20の範囲、たとえば、12～17、たとえば、01、13、14または16であり得る。
いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、ポリエチレングリコール、たとえば、PEG(たとえば、PEG1000またはより高いMwのバリアント)、水溶性界面活性剤、たとえば、Gelucire(登録商標)48/16、水分散性界面活性剤、たとえば、Gelucire(登録商標)44/14またはGelucire(登録商標)50/13、またはハードファット、たとえば、Gelucire(登録商標)43/01、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩(TPGS)、ポリオキシル35ヒマシ油、たとえば、Kolliphor EL、ポリオキシル40ヒマシ油、たとえば、Kolliphor RH40、Solutol HS15(12-モノヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、ステアリン酸グリセリル(Imwitor 900)、Capmul MCMなどのカプリン酸/カプリル酸グリセリルエステルを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、水溶性界面活性剤、水分散性界面活性剤、ハードファット、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、中鎖トリグリセリド、ポリオキシル35ヒマシ油を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩およびラウロイルマクロゴール-32グリセリドを含む群から選択される。したがって、いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩である。したがって、いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、PEG化脂質、たとえば、Gelucire(登録商標)44/14(ラウロイルマクロゴール-32グリセリド)である。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤は、Gelucire(登録商標)48/16、(マクロゴール-32ステアレート)、Gelucire(登録商標)50/13(ステアロイルマクロゴール-32グリセリド)またはGelucire(登録商標)43/01(ハードファット)である。Gelucire(登録商標)48/16は、ポリエチレングリコールモノステアレート(タイプI)NFであり、パルミチン酸(C16)とステアリン酸(C18)のPEG-32(MW1500)エステルからなる。それは、周囲温度では固体である。Gelucire(登録商標)44/14は、ラウロイルポリオキシル/マクロゴール32グリセリドNF/EPであり、少量のモノ、ジ、トリグリセリドと、主にラウリン酸(C12)のPEG-32(MW 1500)モノエステルおよびジエステルからなる。Gelucire(登録商標)50/13は、ステアロイルポリオキシル/マクロゴール32 グリセリド NF/EP であり、モノ、ジ、トリグリセリドと、パルミチン酸(C16)とステアリン酸(C18)のPEG-32(MW 1500)モノエステルおよびジエステルからなる。Gelucire(登録商標)43/01は、脂肪酸(C8～C18)のモノ、ジ、トリグリセリド エステルで構成されており、トリエステル部分が主である。
化合物Iは、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、およびポリエチレングリコールグリセリドであるGelucire(登録商標)44/14と特に適合性がある。
いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、抗酸化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)から選択され得る。
いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロクサマー、および他の界面活性剤を含む群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、ポリマー剤、たとえば、化合物Iの沈殿を阻害することができるポリマー剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリマー剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、およびコポビドンを含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、0.1%w/w～約10%w/wの量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、0.5%w/w～約5%w/wの量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.5%w/w、約1%w/w、約1.5%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約3%w/w、約3.5%w/w、約4%w/w、約4.5%w/wまたは約5%w/wの量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、0.5 %w/w～約3 %w/wの量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、1.5%w/w～約2.5%w/wの量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、1%w/w～約2%w/wの量で化合物Iを含む。
いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.05mg～約5mgの総用量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.25mg～約2.5mgの総用量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.25mg～約1.5mgの総用量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、約1.0mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mgまたは約2.5mgの総用量で化合物Iを含む。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、約0.5mg～約1mgの総用量で化合物Iを含む。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は以下を含む：0.5%w/w～3%w/wの量で存在する化合物I；97%w/w～99.5%w/wの量のビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は以下を含む：1%w/w～2%w/wの量で存在する化合物I；98%w/wから99%w/wの量のビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩。
いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、カプセルに封入される。いくつかの実施形態では、カプセルは、ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、HPMCなどの植物由来のカプセルである。いくつかの実施形態では、半固体医薬製剤は、乳白色ゼラチンカプセル(ゼラチンおよび二酸化チタン)などのゼラチンカプセルに封入される。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、総用量で約0.5mg～2mgの化合物Iと約48.0mg～約49.5mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、ゼラチンカプセルに封入された、総用量で約0.5mg～2mgの化合物Iと約48mg～約49.5mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、総用量で約0.75mg～1.25mgの化合物Iと約48.75mg～約49.25mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、ゼラチンカプセルに封入された、総用量で約0.75mg～1.25mgの化合物Iと約48.75mg～約49.25mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、総用量で約0.25mg～約0.75mgの化合物Iと約49.25mg～約49.75mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、ゼラチンカプセルに封入された、総用量で約0.25mg～約0.75mgの化合物Iと約49.25mg～約49.75mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、総用量で約1mgの化合物Iと約49mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、ゼラチンカプセルに封入された、総用量で約1mgの化合物Iと約49mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。
1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、総用量で約0.5mgの化合物Iと約49.5mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。1つの実施形態では、半固体医薬製剤は、ゼラチンカプセルに封入された、総用量で約0.5mgの化合物Iと約49.5mgのビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む。
本発明の半固体医薬製剤は、医療用途に使用することができる。
本発明の半固体医薬製剤は、がんの治療に使用することができる。
本発明はまた、がんを治療する方法を提供し、この方法は、治療を必要とする対象に、治療上許容される量の第1の態様の半固体製剤を投与することを含む。
がんは、肉腫、黒色腫、皮膚がん、血液腫瘍、リンパ腫、がん腫、腺腫および白血病から選択され得る。本発明の化合物によって治療され得る特定のがん、肉腫、黒色腫、皮膚がん、血液腫瘍、リンパ腫、がん腫、および白血病は、食道扁平上皮がん、胃がん、神経膠芽腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、ホルモン抵抗性前立腺がん、前立腺がん、転移性乳がん、乳がん、転移性膵臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胆管がんなどの胆道がん、胸腺がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がんおよび頭頸部がんから選択され得る。
がんは固形腫瘍である可能性があり得る。がんは、胃がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胸腺がん、および胆管がんなどの胆道がんから選択され得る。がんは、結腸直腸がん、胸腺がん、および胆管がんなどの胆道がんから選択され得る。がんは、結腸直腸がん、膵臓がん、および胆管がんなどの胆道がんから選択され得る。がんは、胆管がんなどの胆道がんであり得る。がんは、胸腺がんであり得る。がんは、結腸直腸がんであり得る。がんは、膵臓がんであり得る。
本発明の半固体医薬製剤は、Porcnによって調節される疾患の治療用であり得る。
本発明はまた、Porcnによって調節される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、治療を必要とする対象に、治療上許容される量の第1の態様の半固体製剤を投与することを含む。
Porcnによって調節される疾患は、がんであり得る。
Porcnによって調整される疾患は、皮膚線維症、特発性肺線維症、腎間質線維症、肝線維症、タンパク尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎に伴う嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病網膜症および未熟児網膜症から選択され得る。
本発明の半固体医薬製剤は、皮膚線維症、特発性肺線維症、腎間質線維症、肝線維症、タンパク尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎に伴う嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病網膜症および未熟児網膜症から選択される疾患の治療に使用され得る。
本発明はまた、皮膚線維症、特発性肺線維症、腎間質線維症、肝線維症、タンパク尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎に伴う嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病網膜症および未熟児網膜症から選択される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、治療上許容される量の第1の態様の半固体製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明の第2の態様によれば、半固体医薬製剤を製造する方法が提供され、この方法は以下のステップを含む：
(i)半固体の希釈剤を溶融するステップ；
(ii)化合物Iを溶融半固体希釈剤中に分散させて溶融ブレンドを形成するステップ；
(iii)溶融ブレンドをカプセルシェルに充填するステップ。
いくつかの実施形態では、第2の態様の方法は、第1の態様および関連する実施形態の半固体医薬製剤を提供するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、ステップ(ii)は、化合物Iを半固体希釈剤に溶解することを含む。いくつかの実施形態において、ステップ(ii)は、化合物Iをステップ(i)の溶融半固体希釈剤と混合することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、化合物Iを希釈剤に溶解するステップの前に、化合物Iを篩に通して塊を除去する工程をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、化合物Iおよび溶融希釈剤は、適切なミキサーを使用して連続的に混合され、均一な溶液が生成される。
カプセル充填は、溶融半固体製剤の使用に適した従来のカプセル充填方法および装置を使用して行うことができる。カプセルは、一定量の製剤を空のカプセルシェルに分配するさまざまな方法を使用して充填することができる。これには、容積式ピペットを使用した手動充填方法または自動カプセル充填機を使用する方法が含まれ得る。例示的な充填工程では、カプセルの本体とキャップが分離され、本体はカプセルホルダーを使用して固定される。手動で充填する場合は、ピペットを使用して既知の体積と重量の製剤を測定し、カプセル本体に分注する。充填完了後、キャップを戻してカプセル本体に手動で固定する。自動化システムを使用する充填の場合は、手動充填と同等の機能を達成する市販の機械を使用する。
いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約30℃～約90℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約40℃～約80℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約40℃、45℃、50℃、55℃ 、60℃ 、65℃、70℃、75℃または約80℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約45℃～約80℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約50℃～約60℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、半固体希釈剤の溶融は、約55℃の温度で行われる。
詳細な記載
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通じて、「含む」および「含有する」という用語およびそれらの変形は、「含むがこれらに限定されない」を意味し、他の部分、添加物、成分、整数またはステップを、排除することを意図するものではない(および排除するものではない)。本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通じて、文脈上別段の要求がない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上別段の要求がない限り、明細書は単数性だけでなく複数性も考慮しているものとして理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して説明される特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、本明細書に記載される他のあらゆる側面、実施形態または実施例と矛盾しない限り、それらに適用可能であると理解されるべきである。本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む)で開示されるすべての特徴、および／またはそのように開示される方法または工程のすべてのステップは、任意の組み合わせで組み合わせることができるが、かかる特徴および/またはステップの少なくとも一部相互に排他的である組み合わせは除外される。本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規なもの、任意の新規な組み合わせ、または開示された任意の方法または工程のステップの任意の新規なもの、任意の新規な組み合わせにまで及ぶ。
「半固体」という用語は、室温で液体と固体の両方の特性を有する物質、すなわち、固体と液体の中間の粘性と剛性を有する物質を示す。より低い温度では、物質は固体の特性を示し得る。より高い温度では、物質は液体の性質を示し得る。「半固体」という用語は、室温ではワックスであるが、高温では軟化および/または溶融するワックス状固体を示し得る。
「安定した」という用語は、化学的安定性と物理的安定性の両方を示す。「安定した」という用語は、約20℃～約40℃および約50% RH～約80% RHで一定期間(たとえば、6か月)にわたる化合物または組成物の化学的および/または物理的安定性を示し得る。たとえば、化合物または組成物は、24時間の期間にわたって化学的および/または物理的に安定であり得る。化合物または組成物は、最長6か月の期間にわたって化学的および/または物理的に安定であり得る。化合物または組成物は、12か月の期間にわたって化学的および/または物理的に安定であり得る。化合物または組成物は、最長12か月の期間にわたって化学的および/または物理的に安定であり得る。化合物または組成物は、最長24か月または最長36か月の期間にわたって化学的および/または物理的に安定であり得る。この組成物は、40℃/75% RHで6か月間は物理的および化学的に安定であり得る。この組成物は、25℃/60% RHで24か月間は物理的および化学的に安定であり得る。
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたは本明細書より前に提出され、本明細書とともに公衆の閲覧に公開されているすべての論文および文書に向けられており、そのようなすべての論文および文書の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
実施例1
化合物Iは、WO2016/055786の一般スキームに概説されている手順に従って製造することができる。あるいは、化合物Iは、WO2016/055786の実施例9に概説されている手順に従って製造することができる。
実験的安定性/賦形剤適合性試験を実施し、1ヶ月以上の期間にわたって、25℃/60% RHおよび40℃/75% RHで、プロトタイプ製剤において、化合物IがビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩およびゼラチンカプセルシェルと適合性があることを実証した。化合物Iの顕著な分解は観察されなかったため、化合物I、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩およびゼラチンカプセルシェルの組み合わせが、化合物Iを含むカプセルでの使用のために選択された。品質保持期間の確立を裏付けるために選択された配合物の安定性評価が実施例２に報告されている。小規模製造可能性試験では、製剤を必要な充填重量まで一貫してゼラチンカプセルに充填し、許容可能なアッセイと用量単位の均一性(内容均一性)を提供することができることも示した。化合物Iの均一な溶液は、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩(TPGS)のより形成され、これにより低有効成分含量で達成されるべき含有量の良好な均一性が可能になる。
実施例2
化合物Iの0.5mgおよび1mgカプセルは、それぞれ1%w/wおよび2%w/wの濃度の原薬のブレンドから製造され、賦形剤と混合される。500gのバッチサイズの化合物Iカプセルブレンドのバッチ配合を、2つの異なるカプセル有効成分含有量について表1に示す。化合物Iカプセルブレンドのバッチサイズは、日割りで調整される成分の臨床プログラムのニーズをサポートするために、必要に応じて調整することができる。
表1：化合物Iカプセルブレンドのバッチ配合
Figure 2024505630000003
 * 製剤に含まれる化合物Iの量は、純度、水、および溶媒によって補正することができる。同じ総ブレンド重量を維持するために、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩の濃度も調整される。
方法の説明
化合物Iのカプセルは、表1に記載のバッチ配合に従って原薬と賦形剤の混合物から、適正製造基準に従った従来の混合およびカプセル充填工程を使用して製造される。ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩は、製品温度45℃以上80℃以下で溶融する。化合物Iを、必要に応じて適切なサイズの篩を通過させ(プレスクリーン)て、塊がある場合に除去し、その後、溶融したビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩に添加する。両方の成分を、適切なミキサーを使用して連続的に混合して、目視で確認される均一な溶液を生成する。適切な量の溶融ブレンドがゼラチンカプセルシェルに正確に移され、目標のカプセル充填重量が達成される(表2を参照)。この実施例では、充填は手動で行われており、カプセル本体とキャップを手動で分離し、カプセルホルダーを使用して本体を固定する。ピペットを使用して既知の体積と重量の溶融製剤をカプセルに注入し、その後、キャップと本体を手動で結合する。溶融ブレンドは、カプセル充填工程中、上記のように配合物を溶融状態に維持するのに適した温度で連続的に混合される。
表2：化合物I医薬品の成分
Figure 2024505630000004
化合物Iの製造工程および管理
Figure 2024505630000005
サンプルは次の方法に従って試験される：0.5mgおよび1.0mgカプセル中の化合物Iの試験に使用される分析手順の概要を以下に示す。
a)外観(AM003)：化合物Iカプセルの目視検査により、物理的欠陥のないサイズ#3の乳白色カプセルが明らかになる。b)UPLCによる同一性、含有量均一性、アッセイおよび類縁物質(AM402)：UHPLC逆相法は、化合物Iカプセルのアッセイ/類縁物質、含有量均一性および同定試験に使用され、0.5mgおよび1.0mgカプセルの試験に適している。クロマトグラフィー条件の詳細を表3に示す。
表3：該化合物のUHPLC保持時間
Figure 2024505630000006
作業標準(システム適合性標準)は、アッセイ用に2つ、希釈液中0.1mg/mLで調製され、含有量均一性用に希釈液中0.02 mg/mLで調製される。感度標準液は、使用標準液を0.1%と0.05%に希釈して調製される。含有量均一性サンプルの調製：すべての用量の有効成分濃度の作業サンプル溶液を0.02mg/mLで調製する。アッセイ/類縁物質サンプルの調製：すべての用量の有効成分濃度の作業サンプル溶液を0.1 mg/mLで2つずつ調製する。
化合物Iの0.5mgおよび1.0mgカプセルのバッチ分析データを表4に示す。
表4：化合物Iの0.5mgおよび1.0mgカプセルのバッチ分析データ
Figure 2024505630000007
 表2に記載されている医薬品は、40℃/75% RHでは6か月間、25℃/60% RHでは24か月間、物理的および化学的に安定であることが示されている。
表2に記載されている医薬品は、成人の進行性固形腫瘍(たとえば、結腸直腸がん、胆道がん、胸腺がん)を対象とした第I相臨床研究で患者に投与されている。薬物動態研究により、表2に記載されている医薬品が良好な吸収と薬物の適切な曝露を促進することが示された。さらに、潜在的なWntリガンド依存性の胆管腫瘍、結腸直腸腫瘍、および胸腺腫瘍を有する一部の患者において予備的な臨床有効性が観察された。
実施例3
化合物Iの4つのバッチ、0.5mgおよび1.0mgのカプセルのそれぞれ2つずつが、品質保持期間のさらなる延長を可能にする品質保持期間の決定をサポートするための加速、中間的および長期の保存評価において設定されている。
表5：品質保存期間決定
Figure 2024505630000008
 サンプルを実施例2の方法に従って試験した。サンプルは、表6の明細に従ってアッセイおよびサンプルを実施例２の方法に従って試験した。サンプルは、表6の明細に従ってアッセイおよび類縁物質についてテストされる。
表6：化合物Iのカプセルの品質保持期間
Figure 2024505630000009
表7：0.5mg化合物Iカプセルの安定性データ(加速40℃/75%RH)
Figure 2024505630000010
表8：0.5mg化合物Iカプセルの安定性データ(中間的 30℃/65%RH)
Figure 2024505630000011
表9：0.5mg化合物Iカプセルの安定性データ(長期 25℃/60%RH)
Figure 2024505630000012
表10：1.0mg化合物Iカプセルの安定性データ(加速40℃/75%RH)
Figure 2024505630000013
表11：1.0mg化合物Iカプセルの安定性データ(中間的 30℃/65%RH)
Figure 2024505630000014
表12：1.0mg化合物Iカプセルの安定性データ(長期 25℃/60%RH)
Figure 2024505630000015
表13：0.5mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(加速40℃/75%RH)
Figure 2024505630000016
表14：0.5mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(中間的 30℃/65%RH)
Figure 2024505630000017
表15：0.5mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(長期 25℃/60%RH)
Figure 2024505630000018
表16：1.0mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(加速40℃/75%RH)
Figure 2024505630000019
表17：1.0mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(中間的 30℃/65%RH)
Figure 2024505630000020
表18：1.0mg化合物IGMP臨床カプセルの安定性データ(長期 25℃/60%RH)
Figure 2024505630000021
実施例4
下記表19は、TPGS + AOについての良好な安定性と比較した、PEG1500 +/- 抗酸化剤(AO)およびGelucire 44/14についての化学的不安定性(類縁物質の経時増加)を示す。
表19：化学的不安定性
Figure 2024505630000022

Claims (29)

  1. 半固体希釈剤に分散した、以下の化合物I：
    Figure 2024505630000023
     化合物I
    を含む半固体医薬製剤。
  2. 半固体希釈剤が、ポリエチレングリコール、水溶性界面活性剤、水分散性界面活性剤、ハードファット、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ステアリン酸グリセリル、カプリン酸/カプリル酸グリセリルエステルおよび中鎖トリグリセリドを含む群から選択される、請求項１に記載の半固体医薬製剤。
  3. 半固体希釈剤が、PEG、PEG1000、Gelucire(登録商標)48/16、Gelucire(登録商標)44/14、Gelucire(登録商標)50/13、Gelucire(登録商標)43/01、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、Kolliphor ELなどのポリオキシル35ヒマシ油、Kolliphor RH40などのポリオキシル40ヒマシ油、Solutol HS15(12-モノヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、ステアリン酸グリセリル(Imwitor 900)、Capmul MCMなどのカプリン酸/カプリル酸グリセリルエステルを含む群から選択される、請求項２に記載の半固体医薬製剤。
  4. 希釈剤が、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩である、前記請求項のいずれかに記載の半固体医薬製剤。
  5. 化合物Iが、約0.1%w/w～約10%w/wの量で存在する、前記請求項のいずれかに記載の半固体医薬製剤。
  6. 化合物Iが、約0.5%w/w～約5%w/wの量で存在する、前記請求項に記載の半固体医薬製剤。
  7. 化合物Iが、約0.5%w/w～約3%w/wの量で存在する、前記請求項に記載の半固体医薬製剤。
  8. 化合物Iが、約0.05mg～約5mgの量で存在する、前記請求項に記載の半固体医薬製剤。
  9. 化合物Iが、約0.25mg～約2.5mgの量で存在する、前記請求項に記載の半固体医薬製剤。
  10. 化合物Iが、約0.5mg～約1mgの量で存在する、前記請求項に記載の半固体医薬製剤。
  11. 医薬製剤が、
    0.5%w/w～3%w/wの量で存在する化合物I；および
    97%w/w～99.5%w/wの量のビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩を含む、前記請求項のいずれかに記載の半固体医薬製剤。
  12. 半固体医薬製剤が、ゼラチンカプセルに封入される、前記請求項のいずれかに記載の半固体医薬製剤。
  13. 半固体医薬製剤を製造する方法であって、以下のステップ：
    (i)半固体の希釈剤を溶融するステップ；
    (ii)化合物Iを溶融半固体希釈剤中に分散させて溶融ブレンドを形成するステップ；
    (iii)溶融ブレンドをカプセルシェルに充填するステップ；
    を含む方法。
  14. 分散させることが、化合物Iを溶融半固体希釈剤に溶解することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. カプセルが、ゼラチンカプセルである、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  16. ステップ(i)が、約45℃～約80℃の温度で行われる、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  17. 半固体希釈剤が、ポリエチレングリコール、水溶性界面活性剤、水分散性界面活性剤、ハードファット、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ステアリン酸グリセリル、カプリン酸/カプリル酸グリセリルエステルおよび中鎖トリグリセリドを含む群から選択される、請求項１３～１６のいずれかに記載の方法。
  18. 半固体希釈剤が、PEG、PEG1000、Gelucire(登録商標)48/16、Gelucire(登録商標)44/14、Gelucire(登録商標)50/13、Gelucire(登録商標)43/01、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩、Kolliphor ELなどのポリオキシル35ヒマシ油、Kolliphor RH40などのポリオキシル40ヒマシ油、Solutol HS15(12-モノヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル)、ステアリン酸グリセリル(Imwitor 900)、Capmul MCMなどのカプリン酸/カプリル酸グリセリルエステルを含む群から選択される、請求項１３～１６のいずれかに記載の方法。
  19. 半固体希釈剤が、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩およびGelucire(登録商標)44/14から選択される、請求項１３～１６のいずれかに記載の方法。
  20. 化合物Iが、0.1%w/w～10%w/wの量で存在する、請求項１３～１９のいずれかに記載の方法。
  21. 化合物Iが、0.5%w/w～3%w/wの量で存在する、請求項２０に記載の方法。
  22. 化合物Iが、1%w/w～2%w/wの量で存在する、請求項２０に記載の方法。
  23. 化合物Iが、約0.05mg～約5mgの量で存在する、請求項１３～２２のいずれかに記載の方法。
  24. 化合物Iが、約0.25mg～約2.5mgの量で存在する、請求項２３に記載の方法。
  25. ステップ(i)が、約45℃～約80℃の温度で行われ、半固体希釈剤が、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸塩であり；および化合物Iが、0.5%w/w～3%w/wの量で溶解する、請求項１３～１５のいずれかに記載の方法。
  26. 薬剤としての使用のための、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬製剤。
  27. がんの治療における使用のための、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬製剤。
  28. がんが、固形腫瘍である、請求項２７に記載の医薬製剤。
  29. がんが、胃がん、胸腺がん、膵臓がん、および胆道がんから選択される、請求項２７に記載の使用のための医薬製剤。
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