CN116710077A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂和制备药物制剂的方法。具体而言，本发明涉及药物制剂和制备包含化合物I和稀释剂的药物制剂的方法。

Description

药物制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂和制备药物制剂的方法。具体而言，本发明涉及药物制剂和制备包含化合物I和稀释剂的药物制剂的方法。
本发明的药物制剂可用于治疗由Wnt信号传导途径介导的病况，例如癌症，例如胆道癌，或增强抗癌治疗的效果。
所述发明提供了被提议抑制Wnt介导的信号传导的药物制剂。这包括肿瘤周围组织中的旁分泌信号传导和癌细胞中的自分泌和旁分泌信号传导。
背景技术
Wnt基因编码一个庞大且高度保守的分泌型生长因子家族。在正常发育过程中，Wnt家族基因的转录在时间和空间上都受到严格的调控。迄今为止，在人类中已经发现了19种Wnt蛋白。所有Wnt蛋白都是富含半胱氨酸的38至43-kDa糖蛋白。Wnt在发育过程中有一系列的作用，控制细胞命运、迁移、增殖和死亡。在成人中，Wnt的作用被认为与维持组织稳态以及与多种癌症相关的异常信号传导有关。
Wnt蛋白经历翻译后修饰，在几个突变实验中显示对有效的蛋白运输和分泌至关重要(Tang等人(2012)Dev.Biol 364,32-41,Takada,R.等人(2006)Dev.Cell11,791–801)。Wnt蛋白的棕榈酰化发生在几个保守氨基酸(C77，S209)处，并且由内质网中的porcupine(一种O-乙酰转移酶)完成。porcupine中的突变已被证明是发育障碍的原因，包括通过受损的Wnt途径信号传导的局灶性皮肤发育不全(Grzeschik等人(2007)Nat.Genet,39pp.833-835)。Wnt配体信号传导对porcupine的依赖性以及将Wnt途径信号传导与癌症联系起来的一系列证据使得porcupine被确定为潜在的抗癌靶标。
WO 2016/055786涉及porcupine(PORCN)的新型小分子抑制剂，其防止无翅型MMTV整合位点(Wnt)配体的分泌和该途径的下游激活。所公开的化合物已显示在体外和体内的相关环指蛋白43(RNF43)突变癌症模型中具有活性，并且已在体内证明了治疗边界(therapeutic margin)。已知RNF43突变发生在胃癌和胰腺癌中。此外，临床前证据表明，由于高Wnt配体驱动，胆道癌患者将对PORCN抑制敏感。
本发明涉及来自WO2016/055786的特定化合物的制剂，在本文中称为化合物I。
以前，化合物I的药物制剂已被制备成固体混合制剂，含有强度为5.0mg、10.0mg、20.0mg和40.0mg的药物物质，药物物质与这类制剂的常规赋形剂混合。然而，已经发现需要较低的剂量强度。特别是，现在要求每粒胶囊剂量为0.5mg和1.0mg。在固体混合制剂中，在较低剂量强度下，使用常规制造方法很难实现胶囊所需的均匀性和内容物一致性。
本发明某些实施方案的目的是提供包含有效剂量的化合物I的药物制剂。本发明某些实施方案的目的是提供包含低剂量的化合物I的药物制剂，例如比某些临床研究中描述的更低的强度。
本发明某些实施方案的目的是提供制备包含化合物I的药物制剂的方法。
本发明某些实施方案的目的是提供制备包含化合物I的药物制剂的方法，该药物制剂在低剂量下是均匀的。本发明某些实施方案的目的是提供制备包含化合物I的药物制剂的方法，该药物制剂在低剂量下的一个批次中是均匀的，例如其符合相关药典中描述的剂量单位一致性(内容物一致性)的要求，一个实例是欧洲药典的2.9.40节。本发明某些实施方案的目的是提供制备包含化合物I的药物制剂的方法，所述药物制剂在低剂量下在各胶囊之间相对于化合物1具有一致的强度，平均剂量单位和单独剂量单位均显示活性剂含量在标示值的90-110％范围内，如通过HPLC分析所测量的。
本发明某些实施方案的目的是提供制备包含化合物I的稳定药物制剂的方法，该药物制剂在低剂量下是均匀的。
本发明的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种半固体药物制剂，其包含：
化合物I；
分布在半固体稀释剂中。
通过将化合物I与半固体稀释剂混合，本发明人发现有可能在制剂中实现API的所需均匀性。所得制剂可以被封装在胶囊中。例如，可以使用明胶胶囊。然后可以将该胶囊向需要的患者施用。
半固体稀释剂可以是两亲物质，其中聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)与亲脂性或疏水性分子实体缀合。聚乙二醇链可以包含3至70个亚烷基二醇(例如乙二醇)单元。用这些稀释剂形成的半固体制剂特别有利于获得稳定的制剂。
半固体稀释剂的熔点可以在40℃至55℃的范围内，例如42℃至51℃。半固体稀释剂的理论HLB((亲水亲油平衡，即组分的亲水或亲油程度)可以在10至20的范围内，例如12至17。
在一些实施方案中，半固体制剂包含组分。在名称之后，有一组两个数字：第一个(例如44)表示以摄氏度为单位的熔点，第二个(例如14)表示理论HLB(亲水亲油平衡)，即组分的亲水或亲油程度。组分的熔点可在40℃至55℃的范围内，例如42℃至51℃，例如44℃、48℃或50℃。理论HLB可在1至20的范围内，例如12至17，例如01、13、14或16。
在一些实施方案中，半固体稀释剂选自包括以下的组：聚乙二醇如PEG(例如PEG1000或更高Mw的变体)、水溶性表面活性剂如48/16、水分散性表面活性剂如44/14或50/13、或硬脂肪如43/01、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯35蓖麻油如Kolliphor EL、聚氧乙烯40蓖麻油如Kolliphor RH40、Solutol HS15(12-单羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯)、硬脂酸甘油酯(Imwitor 900)、癸酸/辛酸甘油酯如Capmul MCM。在一些实施方案中，半固体稀释剂选自包括以下的组：水溶性表面活性剂、水分散性表面活性剂、硬脂肪、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯35蓖麻油。
在一些实施方案中，半固体稀释剂选自包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的组。因此，在一些实施方案中，半固体稀释剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。因此，在一些实施方案中，半固体稀释剂是聚乙二醇化脂质，例如44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯)。在一些实施方案中，半固体稀释剂是48/16(聚乙二醇-32硬脂酸酯)、50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)或43/01(硬脂肪)。48/16是聚乙二醇单硬脂酸酯(I型)NF，并且由棕榈酸(C16)和硬脂酸(C18)的PEG-32(MW 1500)酯组成。它在环境温度下是固体。44/14是月桂酰聚氧乙烯/聚乙二醇32甘油酯NF/EP，并且由小部分的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯以及大部分的月桂酸(C12)的PEG-32(MW 1500)单酯和二酯组成。50/13是硬脂酰聚氧乙烯/聚乙二醇32甘油酯NF/EP，并且由甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯以及棕榈酸(C16)和硬脂酸(C18)的PEG-32(MW 1500)单酯和二酯组成。43/01由脂肪酸(C8至C18)的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯组成，三酯部分占主要地位。
化合物I与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和44/14(一种聚乙二醇甘油酯)特别相容。
在一些实施方案中，半固体药物制剂进一步包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂可以选自丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。
在一些实施方案中，半固体药物制剂进一步包含选自包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆(poloxamer)和其他表面活性剂的组的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，半固体药物制剂进一步包含聚合物试剂，例如可以抑制化合物I沉淀的聚合物试剂。在一些实施方案中，聚合物试剂选自包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和共聚维酮的组。
在一些实施方案中，半固体药物制剂包含0.1％w/w至约10％w/w的量的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含0.5％w/w至约5％w/w的量的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w的量的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含0.5％w/w至约3％w/w的量的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含1.5％w/w至约2.5％w/w的量的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含1％w/w至约2％w/w的量的化合物I。
在一些实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.05mg至约5mg的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.25mg至约2.5mg的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.25mg至约1.5mg的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2.0mg、约2.25mg或约2.5mg的化合物I。在一些实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.5mg至约1mg的化合物I。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含：以0.5％w/w至3％w/w的量存在的化合物I；和97％w/w至99.5％w/w的量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含：以1％w/w至2％w/w的量存在的化合物I；和98％w/w至99％w/w的量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一些实施方案中，半固体药物制剂被封装在胶囊中。在一些实施方案中，胶囊是明胶胶囊。在一些实施方案中，胶囊是植物来源的胶囊，如HPMC。在一些实施方案中，半固体药物制剂被封装在明胶胶囊中，例如白色不透明明胶胶囊(明胶和二氧化钛)。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.5mg至2mg的化合物I和约48.0mg至约49.5mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含封装在明胶胶囊中的总剂量为约0.5mg至2mg的化合物I和约48mg至约49.5mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.75mg至1.25mg的化合物I和约48.75mg至约49.25mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含封装在明胶胶囊中的总剂量为约0.75mg至1.25mg的化合物I和约48.75mg至约49.25mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.25mg至0.75mg的化合物I和约49.25mg至约49.75mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含封装在明胶胶囊中的总剂量为约0.25mg至约0.75mg的化合物I和约49.25mg至约49.75mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约1mg的化合物I和约49mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含封装在明胶胶囊中的总剂量为约1mg的化合物I和约49mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
在一个实施方案中，半固体药物制剂包含总剂量为约0.5mg的化合物I和约49.5mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，半固体药物制剂包含封装在明胶胶囊中的总剂量为约0.5mg的化合物I和约49.5mg的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明的半固体药物制剂可用于医疗用途。
本发明的半固体药物制剂可用于治疗癌症。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗上可接受量的第一方面的半固体制剂。
癌症可选自肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌、腺瘤和白血病。可用本发明化合物治疗的特定癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌和白血病可选自：食管鳞状细胞癌、胃癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤；视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤(rabdomysarcoma)、维尔姆斯氏瘤、基底细胞癌、非小细胞肺癌、脑瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、转移性胰腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胆道癌(例如胆管癌)、胸腺癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和头颈癌。
癌症可以是实体瘤。癌症可选自胃癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胸腺癌和胆道癌如胆管癌。癌症可选自结肠直肠癌、胸腺癌和胆道癌如胆管癌。癌症可选自结肠直肠癌、胰腺癌和胆道癌如胆管癌。癌症可以是胆道癌，例如胆管癌。癌症可以是胸腺癌。癌症可以是结肠直肠癌。癌症可以是胰腺癌。
本发明的半固体药物制剂可用于治疗受Porcn调节的病况。
本发明还提供了一种治疗受Porcn调节的病况的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗上可接受量的第一方面的半固体制剂。
受Porcn调节的病况可以是癌症。
受Porcn调节的病况可以选自：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森氏病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病。
本发明的半固体药物制剂可用于治疗选自以下的病况：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森氏病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病。
本发明还提供了一种治疗选自以下的病况的方法：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森氏病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗上可接受量的第一方面的半固体制剂。
根据本发明的第二方面，提供了一种制备半固体药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)熔融半固体稀释剂；
(ii)将化合物I分布在熔融的半固体稀释剂中以形成熔融混合物；
(iii)将熔融混合物装入胶囊壳中。
在一些实施方案中，第二方面的方法可用于提供第一方面和相关实施方案的半固体药物制剂。
在一些实施方案中，步骤(ii)包括将化合物I溶解在半固体稀释剂中。在一些实施方案中，步骤(ii)进一步包括将化合物I与步骤(i)中熔融的半固体稀释剂混合。
在一些实施方案中，该方法可以进一步包括在将化合物I溶解在稀释剂中的步骤之前，将化合物I通过筛网以除去任何团块的步骤。
在一些实施方案中，使用合适的混合器将化合物I和熔融的稀释剂连续混合以产生均匀的溶液。
可以使用传统的胶囊填充方法和适用于熔融的半固体制剂的设备进行胶囊填充。可以使用一系列方法填充胶囊，其中将固定体积的制剂分配到空的胶囊壳中。这可能包括使用正向置换移液器(positive displacement pipette)或自动胶囊填充机进行手动填充的方法。在说明性的填充过程中，胶囊的主体和它的盖子是分开的，使用胶囊保持器固定主体。当手动填充时，使用移液器测量已知体积和重量的制剂并将其分配到胶囊主体中。一旦填充完成，用手将盖子放回并固定在胶囊主体上。当使用自动化系统填充时，使用商业上可获得的机器，其实现与手动填充相同的功能。
在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约30℃至约90℃的温度下进行。在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约40℃至约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约45℃至约80℃的温度下进行。在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约50℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，熔融半固体稀释剂的步骤在约55℃的温度下进行。
具体实施方式
在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”及其变体意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求中，单数形式包括复数形式，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑复数形式和单数形式，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或组应理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合进行结合，除了其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或者延伸到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
术语“半固体”是指在室温下同时具有液体和固体性质的物质，即具有介于固体和液体之间的粘度和硬度。在较低的温度下，这种物质可能显示出固体特性。在较高的温度下，这种物质可能显示出液体特性。术语“半固体”可以指蜡状固体，其在室温下是蜡，但在高温下软化和/或熔融。
术语“稳定”是指化学和物理稳定性。术语“稳定”可以指化合物或组合物在约20℃至约40℃和约50％ RH至约80％ RH下在一段时间(例如6个月)内的化学和/或物理稳定性。例如，化合物或组合物在24小时的时间段内可以是化学和/或物理稳定的。化合物或组合物在多达6个月的时间段内可以是化学和/或物理稳定的。化合物或组合物在多达12个月的时间段内可以是化学和/或物理稳定的。化合物或组合物在12个月的时间段内可以是化学和/或物理稳定的。化合物或组合物在多达24或多达36个月的时间段内可以是化学和/或物理稳定的。组合物在40℃/75％ RH下在6个月内可以是物理和化学稳定的。组合物在25℃/60％ RH下在24个月内可以是物理和化学稳定的。
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实施例
实施例1
化合物I可以根据WO 2016/055786的一般方案中概述的程序制备。或者，化合物I可以根据WO 2016/055786的实施例9中概述的程序制备。
进行了实验稳定性/赋形剂相容性研究，并证明在1个月期间内在25℃/60％RH和40℃/75％ RH下化合物I在原型制剂中与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和明胶胶囊壳相容。没有观察到化合物I的显著降解，因此选择化合物I、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和明胶胶囊壳的组合用于包含化合物I的胶囊中。在实施例2中已经报道了选定制剂的稳定性评价，以支持保质期的建立。小规模可制造性研究还表明，该制剂可以按照所需的填充重量一致地填充到明胶胶囊中，以提供可接受的测定和剂量单位的一致性(内容物一致性)。化合物I的均匀溶液与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)一起形成，这使得在低强度下能够获得良好的内容物一致性。
实施例2
化合物I的0.5mg和1mg胶囊由分别为1％w/w和2％w/w的水平的药物物质的混合物制成，所述药物物质与赋形剂混合。两种不同胶囊强度的500g批量的化合物I胶囊混合物的批次配方如表1所示。可根据需要调整化合物I胶囊混合物的批量，以支持临床方案的需要，并按比例调整各组分。
表1：化合物I胶囊混合物的批次配方
*制剂中包含的化合物I的量可根据纯度、水和溶剂进行校正。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯水平也将相应调整，以保持相同的总混合物重量。
过程描述
化合物I胶囊由药物物质和赋形剂的混合物按照表1中所述的批次配方根据良好生产规范(Good Manufacturing Practice)使用常规混合和胶囊填充工艺制成。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯在产品温度不低于45℃但不超过80℃时熔融。如果需要，将化合物I通过适当尺寸的筛(预筛)，以除去任何团块，然后加入到熔融的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中。使用合适的混合器将两种组分连续混合在一起，以产生肉眼可见的均匀溶液。将适当体积的熔融混合物准确转移到明胶胶囊壳中，以达到目标胶囊填充重量(见表2)。在这个特定的实施例中，填充是手动进行的，其中胶囊主体和盖子是手动分开的，并且主体是用胶囊保持器固定的。移液器用于测量已知体积和重量的熔融制剂并将其分配到胶囊中，随后，用手将盖子和主体盖合在一起。如上所述，在胶囊填充过程中，在适于保持制剂处于熔融状态的温度下，连续混合熔融混合物。
表2：化合物I药物产品的组合物
化合物I的制造过程和控制
按照以下方法测试样品：下面给出了用于测试0.5mg和1.0mg胶囊中的化合物I的分析程序的总结。
a)对化合物I胶囊的外观(AM003)目视检查应显示尺寸#3白色不透明胶囊，无物理缺陷。b)经由UPLC(AM402)的鉴别、内容物一致性、含量测定和相关物质，UHPLC反相法用于化合物I胶囊的含量测定/相关物质、内容物一
致性和鉴别测试，并适用于测试0.5mg和1.0mg胶囊。色谱条件详见表3：
表3：化合物的UHPLC保留时间：
制备工作标准液(系统适应性标准)，在稀释剂中为0.1mg/mL，一式两份用于测定，以及在稀释剂中为0.02mg/mL，用于内容物一致性。通过稀释工作标准溶液，制备0.1％和0.05％的灵敏度标准溶液。内容物一致性样品制备：所有剂量强度的工作样品溶液均以0.02mg/mL制备，含量测定/相关物质样品制备：所有剂量强度的工作样品溶液均以0.1mg/mL制备，一式两份。
化合物I 0.5mg和1.0mg胶囊的批次分析数据列于表4。
表4：化合物I0.5mg和1.0mg胶囊的批次分析数据
已经表明，表2中所述的药物产品在40℃/75％ RH下可保持6个月的物理和化学稳定，在25℃/60％ RH下可保持24个月的物理和化学稳定。
在对患有晚期实体瘤(如结肠直肠癌、胆道癌、胸腺癌)的成人进行的I期临床研究中，已经向患者施用表2中所述的药物产品。药代动力学研究表明，表2中描述的药物产品有助于药物的良好吸收和相关暴露。此外，在一些具有潜在Wnt配体依赖性胆道肿瘤、结肠直肠肿瘤和胸腺肿瘤的患者中观察到初步临床疗效。
实施例3
四个批次的化合物I(0.5mg和1.0mg胶囊各两个)已设定进行加速、中期和长期储存评估，以支持保质期测定，从而允许进一步延长保质期。
表5：保质期测定
根据实施例2中的方法测试样品。按照表6中的规范对样品进行含量测定和相关物质的检测。
表6：化合物I胶囊的保质期规范
表7：0.5mg化合物I胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH加速)
表8：0.5mg化合物I胶囊的稳定性数据(30℃/65％RH中期)
表9：0.5mg化合物I胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH长期)
表10：1.0mg化合物I胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH加速)
表11：1.0mg化合物I胶囊的稳定性数据(30℃/65％RH中期)
表12：1.0mg化合物I胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH长期)
表13：0.5mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH加速)
表14：0.5mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(30℃/65％RH中期)
表15：0.5mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH长期)
表16：1.0mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(40℃/75％RH加速)
表17：1.0mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(30℃/65％RH中期)
表18：1.0mg化合物I GMP临床胶囊的稳定性数据(25℃/60％RH长期)
实施例4
下表19显示了与TPGS+AO的良好稳定性相比，PEG1500+/-抗氧化剂(AO)和Gelucire 44/14的化学不稳定性(相关物质随时间增加)。
表19：化学不稳定性

Claims (29)

1.一种半固体药物制剂，包含：
化合物I；
分布在半固体稀释剂中。
2.根据权利要求1所述的半固体药物制剂，其中所述半固体稀释剂选自包含以下的组：聚乙二醇、水溶性表面活性剂、水分散性表面活性剂、硬脂肪、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、硬脂酸甘油酯、癸酸/辛酸甘油酯和中链甘油三酯。
3.根据权利要求1或2所述的半固体药物制剂，其中所述半固体稀释剂选自包含以下的组：PEG、PEG1000、48/16、44/14、50/13、43/01、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油如Kolliphor EL、聚氧乙烯40蓖麻油如Kolliphor RH40、Solutol HS15(12-单羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯)、硬脂酸甘油酯(Imwitor900)、癸酸/辛酸甘油酯如Capmul MCM。
4.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中所述稀释剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。
6.根据前述权利要求所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.5％w/w至约5％w/w的量存在。
7.根据前述权利要求所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.5％w/w至约3％w/w的量存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.05mg至约5mg的量存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.25mg至约2.5mg的量存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中化合物I以约0.5mg至约1mg的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中所述制剂包括：
以0.5％w/w至3％w/w的量存在的化合物I；和
97％w/w至99.5％w/w的量的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的半固体药物制剂，其中所述半固体药物制剂被封装在明胶胶囊中。
13.一种制备半固体药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)熔融半固体稀释剂；
(ii)将化合物I分布在熔融的半固体稀释剂中以形成熔融混合物；
(iii)将所述熔融混合物装入胶囊壳中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述分布包括将化合物I溶解在所述熔融的半固体稀释剂中。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述胶囊是明胶胶囊。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其中步骤(i)在约45℃至约80℃的温度下进行。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述半固体稀释剂选自包含以下的组：聚乙二醇、水溶性表面活性剂、水分散性表面活性剂、硬脂肪、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、硬脂酸甘油酯、癸酸/辛酸甘油酯和中链甘油三酯。
18.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述半固体稀释剂选自包含以下的组：PEG、PEG1000、48/16、44/14、50/13、43/01、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油如Kolliphor EL、聚氧乙烯40蓖麻油如Kolliphor RH40、Solutol HS15(12-单羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯)、硬脂酸甘油酯(Imwitor 900)、癸酸/辛酸甘油酯如Capmul MCM。
19.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述半固体稀释剂选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和44/14。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中化合物I以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。
21.根据权利要求20所述的方法，其中化合物I以约0.5％w/w至约3％w/w的量存在。
22.根据权利要求20所述的方法，其中化合物I以约1％w/w至约2％w/w的量存在。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中化合物I以约0.05mg至约5mg的量存在。
24.根据权利要求23所述的方法，其中化合物I以约0.25mg至约2.5mg的量存在。
25.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中步骤(i)在约45℃至约80℃范围内的温度下进行，且所述稀释剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和
以0.5％w/w至3％w/w的量溶解化合物I。
26.根据权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其用作药物。
27.根据权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其用于治疗癌症。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述癌症为实体瘤。
29.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述癌症选自胃癌、胸腺癌、胰腺癌和胆道癌。
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