TW201919626A

TW201919626A - 醫藥組合物

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Publication number: TW201919626A
Application number: TW107131663A
Authority: TW
Inventors: 克勞斯戴爾特畢斯喬夫; 所納利柏斯; 傑佛瑞戈尼亞特
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2018-09-10
Publication date: 2019-06-01
Also published as: AU2018332191A1; IL272419A; WO2019053581A1; US11207313B2; CA3072559A1; AR114930A1; MX2020002432A; RU2020111980A3; US20190076418A1; RU2020111980A; AU2018332191B2; JP2020533297A; EP3681485A1; CN111093637A; US20220071983A1; KR20200052280A; CL2020000601A1; BR112020004663A2

Abstract

本發明係關於用於經口投與之醫藥組合物，其包含非膽汁法尼醇X受體(FXR)促效劑2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑；係關於包含該醫藥組合物之用於經口投與之膠囊；係關於該醫藥組合物用於治療FXR介導之病症或病況之用途；及係關於製備該醫藥組合物之方法。

Description

醫藥組合物

本發明係關於製藥領域，特定而言係關於用於經口投與之醫藥組合物，其包含非膽汁法尼醇X受體(FXR)促效劑及至少一種脂質賦形劑。具體而言，本發明係關於用於經口投與之醫藥組合物，其包含2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑；係關於用於經口投與之膠囊，其包含該醫藥組合物；係關於該醫藥組合物用於治療FXR介導之病症或病況之用途；係關於該醫藥組合物用於製造藥劑之用途；及係關於製備該醫藥組合物之製程。

核受體構成共享結構及功能性質且用作受體之轉錄調控蛋白質之超家族，例如類固醇、類視色素、維生素D及甲狀腺激素(Evans等人，Science 1988, 240, 889)。法尼醇X受體(FXR)係核激素受體超家族之成員且主要在肝、腎及腸中表現(Seol等人，Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85；Forman等人，Cell 1995, 81, 687-693)。其以與類視色素X受體(RXR)之異二聚體形式發揮作用且結合至靶基因之啟動子中之反應元件來調控基因轉錄。FXR-RXR異二聚體以最高親和力結合至反向重複序列-1 (IR-1)反應元件，其中共有受體結合之六聚體由一個核苷酸間隔開。FXR係相互關聯過程之一部分，其中FXR由膽汁酸(膽固醇代謝之終產物)活化(Makishima等人，Science 1999, 284, 1362-1365；Parks等人，Science 1999, 284, 1365-1368；Wang等人，Mol. Cell. 1999, 3, 543-553)，該等膽汁酸用於抑制膽固醇分解代謝(Urizar等人，J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313-39317)。

特定非膽汁FXR促效劑2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽可用於治療FXR介導之疾病或病症。該化合物及其製備揭示於WO 2012/087519 (以引用方式併入本文中)中。業內需要提供商業上可行之包含非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。

對非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物、醫藥劑型以及商業上可行之製備醫藥組合物之製程的設計尤具挑戰。此非膽汁FXR促效劑係高度強效之活性醫藥成分(API)，其由生物醫藥分類系統分類為IV類化合物，例如高危害化合物。此非膽汁FXR促效劑因其物理化學性質、其高功效及證實以可靠及穩健方式發現適宜醫藥組合物具有挑戰而難以調配。舉例而言，因其極高功效而需要低劑量，從而生成不期望之調配物問題，例如含量均一度及關於大規模製造之其他處置限制。此外，此非膽汁FXR促效劑具有低的水溶解度且證實該化合物與習用賦形劑之混合物係困難的(不穩定性、無法預測之溶解速率、不規則之生物利用度)。因此，需要研發出克服上述問題之適宜且穩健之固體醫藥組合物。

鑒於上文所提及之困難及考慮因素，令人驚訝地發現容許處置少量活性化合物、因此避免任何含量均一度或製造問題之穩定醫藥組合物。

在一態樣中，本發明係關於用於經口投與之醫藥組合物，其包含非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽)及至少一種脂質賦形劑。

本發明之態樣、有利特徵及較佳實施例各別地單獨或組合地匯總於以下條目中，其有助於解決本發明之目標：條目A1. 一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含非膽汁FXR促效劑及至少一種脂質賦形劑。條目A2. 一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。條目A3. 如條目A1或A2之醫藥組合物，其中脂質賦形劑係選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯或其混合物。條目A4. 如條目A1至A3之醫藥組合物，其中脂質賦形劑係選自甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物。條目A5. 如條目A1至A4中任一者之醫藥組合物，其中醫藥組合物進一步包含較佳地親水-親脂性平衡低於12之表面活性劑。條目A6. 如條目A5之醫藥組合物，其中表面活性劑係選自聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯或其混合物。條目A7. 如條目A1至A4中任一者之醫藥組合物，其中醫藥組合物進一步包含親水-親脂性平衡高於12之表面活性劑及視情況共溶劑。條目A8. 如條目A7之醫藥組合物，其中表面活性劑係選自聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鯨蠟硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯醣基化混合甘油酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯、去水山梨醇三油酸酯或其混合物。條目A9. 如條目A7或A8之醫藥組合物，其中共溶劑係選自乙醇、甘油、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇或其混合物。條目A9a. 如條目A2至A9中任一者之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含佔組合物之約0.001重量%至約0.04重量%之量、佔組合物之約0.002重量%至約0.04重量%之量、或佔組合物之約0.005重量%至約0.035重量%之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A9b. 如條目A9a之醫藥組合物，其中醫藥組合物進一步包含至少一種脂質賦形劑。條目A9c. 如條目A9b之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含至少一種佔組合物之約99.998重量%至約99.96重量%之量、或佔組合物之約99.995重量%至約99.965重量%之量的脂質賦形劑。條目A9d. 如條目A9c中任一者之醫藥組合物，其中脂質賦形劑係選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯或其混合物。條目A9e. 如條目A9d中任一者之醫藥組合物，其中脂質賦形劑係選自甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物。條目A10. 如A1至A9e中任一者之醫藥組合物條目，其中組合物係呈液體溶液或膠囊、較佳膠囊之形式。條目A11. 如條目A10之醫藥組合物，其中膠囊係選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟殼膠囊、軟明膠膠囊、植物基殼膠囊或其混合物。條目A12. 如條目A10至A11之醫藥組合物，其中膠囊係明膠膠囊或植物基殼膠囊，較佳地膠囊係軟明膠膠囊。條目A13. 如條目A10至A12之醫藥組合物，其中膠囊包含介於約1至約250 µg之間、例如約1至200 µg、例如約1至140 µg、例如約1至120 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A14. 如條目A13之醫藥組合物，其中膠囊包含1 µg、5 µg、7 µg、10 µg、30 µg、50 µg、60 µg、90 µg、120 µg、140 µg、150 µg、200 µg、210 µg、220 µg、230 µg、240 µg或250 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A15. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約10 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A16. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約30 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A17. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約90 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A18. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約120 µg或約140 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A19. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約200 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A20. 如條目A13至A14之醫藥組合物，其中膠囊包含約210 µg或約220 µg或約230 µg或約240 µg或約250 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。條目A21. 如條目A1至A20中任一者之醫藥組合物，其用作藥劑。條目A22. 如條目A1至A20中任一者之醫藥組合物，其用於治療膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化，較佳用於原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。條目A23. 一種如條目A1至A20中所定義之用於經口投與之醫藥組合物之用途，其用於製造用於以下疾病之藥劑：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化，較佳用於原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。條目A24. 一種製備如條目A1至A20中所定義之用於經口投與之醫藥組合物之製程，其包含混合非膽汁FXR促效劑、較佳2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。條目A25. 如條目A24之製程，其中將混合物囊封，較佳地將混合物囊封於軟明膠膠囊中。條目A26. 一種用於經口投與之膠囊，其包含1至250 µg之量或1至120 µg之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。條目A27. 如條目A26之用於經口投與之膠囊，其中脂質賦形劑係丙二醇單月桂酸酯或辛酸/癸酸甘油基酯或其混合物。

證實處置低劑量之非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽，如本文所揭示)係困難的。舉例而言，困難在於稱重少量非膽汁FXR促效劑亦及含量均一度、調配物、溶解速率及生物利用度問題。最終，彼等問題影響醫藥組合物之製造製程。

令人驚訝地發現，彼等挑戰可藉由混合非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽)與至少一種脂質賦形劑來克服。因此，本發明報告一種包含低劑量之非膽汁法尼醇X受體(FXR)促效劑及至少一種脂質賦形劑之新醫藥組合物。

根據本發明，醫藥組合物之非膽汁FXR促效劑係2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽，在本文中稱為化合物A，其具有下式：化合物A首次揭示於WO 2012/087519中(第125頁實例1、表之化合物1-IB)且亦以國際非專利名稱(INN) 「托匹菲奧(Tropifexor)」為業內已知。

根據本發明，2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸亦可以其游離形式存在。如本文所述之化合物A亦可以不同結晶型或以非晶形狀態存在。

證實使用習用適宜醫藥賦形劑、載劑或媒劑之醫藥組合物具有挑戰。令人驚訝地發現，使用包含高度強效之本發明化合物A及至少一種脂質賦形劑之醫藥組合物可克服本文所揭示之挑戰。

適於製備如本文所揭示之醫藥組合物之脂質賦形劑及其他非活性成分可提供脂質遞送系統。脂質遞送系統可選自由C. W. Pouton研發出之脂質調配物分類系統(LFCS) (PoutonEuropean Journal of Pharmaceutical Sciences 11 增刊2 , 2000, S93-S98；PoutonEur. J. Pharm. Sci. 2006, 29, 278-287；Pouton等人，Advanced Drug Delivery Reviews , 2008, 60, 625-637)。根據脂質調配物分類系統(LFCS)，脂質遞送系統可分類成四大組，所謂的I型、II型、III型(分成IIIA型或IIIB型)或IV型。

根據Pouton之分類，「I型脂質遞送系統」或「I型」係指包含至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑且無表面活性劑之脂質遞送系統。根據Pouton之分類，「II型脂質遞送系統」或「II型」係指包含水不溶性組分之粒徑介於100至250 nm之間之自乳化脂質遞送系統。具體而言，根據LFCS分類，典型II型脂質遞送系統係指40%至80%之間之至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑及20%至60%之間之親水-親脂性平衡(HLB)低於12 (HLB ＜12)之水不溶性表面活性劑的混合物。根據LFCS分類，「III型脂質遞送系統」或「III型」係指包含至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑(如本文所揭示)及至少一種親水-親脂性平衡高於12 (HLB ＞12)之表面活性劑及視情況水溶性共溶劑的自乳化調配物。III型脂質遞送系統稱為「自微乳化」藥物遞送系統(SMEDDS)以強調極細乳液，其粒徑通常介於100至250 nm之間(對於IIIA型)及介於50至100 nm之間(對於IIIB型)。具體而言，IIIA型脂質遞送系統包含40%至80%之間之選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑及20%至40%之間之水溶性表面活性劑(HLB ＞12)及0至40%之間之親水共溶劑。IIIB型脂質系統通常包含小於20%之選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑及20%至50%之間之表面活性劑(HLB ＞12)及20%至50%之間之親水共溶劑。

在態樣中，本發明提供包含非膽汁FXR促效劑(例如化合物A，如本文所揭示)及至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑之醫藥組合物的製備。

脂肪酸之丙二醇酯係脂肪及脂肪酸之丙二醇單酯及二酯，其係脂質之脂肪醯基類別(其涵蓋所有脂肪酯)之一部分。脂肪酸之丙二醇酯可為例如熟習此項技術者將基於LIPID MAPS選擇之任何脂肪醯基(Fahy等人，Journal of Lipid Research 2005, 46, 839-862；Fahy等人，Journal of Lipid Research 2009, S9-S14)。脂肪酸之丙二醇酯可選自例如(但不限於)丙二醇單蓖麻醇酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或其混合物。

甘油三酯及/或混合甘油酯係脂質之甘油脂質類別(其涵蓋所有含甘油脂質)之一部分。甘油三酯及/或混合甘油酯可為例如熟習此項技術者將基於LIPID MAPS選擇之任何甘油脂質。甘油三酯及/或混合甘油酯可選自例如(但不限於)甘油單酯(短鏈、中鏈或長鏈)、甘油二酯(短鏈、中鏈或長鏈)、甘油三酯(短鏈、中鏈或長鏈);更具體而言甘油三酯及混合甘油酯可選自(但不限於)大豆油、植物油、玉米油、橄欖油、花生油、芝麻油、三辛酸/癸酸甘油基酯(椰子油)、蓖麻醇酸甘油基酯(蓖麻油)、甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、辛酸/癸酸甘油三酯或其混合物。

根據本發明，醫藥組合物包含非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)及至少一種脂質賦形劑(在下文中亦稱為I型脂質遞送系統)。脂質賦形劑可選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯(如本文所述)或其混合物。脂質賦形劑可選自甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物。具體而言，脂質賦形劑係至少一種選自辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物之賦形劑。

根據本發明，醫藥組合物包含佔組合物之約0.001重量%至約0.04重量%之量、佔組合物之約0.002重量%至約0.04重量%之量、或佔組合物之約0.005重量%至約0.035重量%之量的如本文所定義之化合物A及至少一種脂質賦形劑(在下文中亦稱為I型脂質遞送系統)。脂質賦形劑可選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯(如本文所述)或其混合物。脂質賦形劑可選自甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物。具體而言，脂質賦形劑係至少一種選自辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物之賦形劑。

根據本發明，醫藥組合物包含佔組合物之約0.005重量%至約0.035重量%之量的如本文所定義之化合物A及至少一種脂質賦形劑(在下文中亦稱為I型脂質遞送系統)。具體而言，脂質賦形劑係至少一種選自辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物之賦形劑，且脂質賦形劑之量佔組合物之約99.998重量%至約99.96重量%或其量佔組合物之約99.995重量%至約99.965重量%。

當如本文所揭示之醫藥組合物包含本文所揭示脂質賦形劑之混合物時，則混合物係以佔組合物之約99.998重量%至約99.96重量%之量或佔組合物之約99.995重量%至約99.965重量%之量存在。

本發明之另一態樣提供包含非膽汁FXR促效劑(例如化合物A，如本文所揭示)、至少一種脂質賦形劑及HLB ＜12之表面活性劑之醫藥組合物(在下文中亦稱為II型遞送系統)的製備。更特定而言，根據本發明，II型脂質遞送系統包含至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑及至少一種HLB＜12之表面活性劑。脂質賦形劑可為脂肪酸之任何丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物，如本文所揭示。可用於II型脂質遞送系統中之HLB ＜12之表面活性劑係例如選自(但不限於)以下之任何表面活性劑：聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、去水山梨醇脂肪酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯或其混合物。根據本發明，可用於II型脂質遞送系統中之較佳表面活性劑係至少一種選自以下之HLB ＜12之表面活性劑：聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯或其混合物。

根據本發明，本發明醫藥組合物之II型遞送系統包含較佳地比率為20:80至40:60、較佳地比率為25:75或50:50之至少一種脂質賦形劑及至少一種表面活性劑。II型脂質遞送系統可為例如(但不限於)丙二醇單月桂酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油基酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯:甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯:聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、辛酸/癸酸甘油三酯之混合物:甘油單/二辛酸酯或辛酸/癸酸甘油三酯與油之混合物:聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯。較佳II型脂質遞送系統係丙二醇單月桂酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯及辛酸/癸酸甘油基酯:辛酸/癸酸甘油三酯。

根據本發明，醫藥組合物包含佔組合物之約0.001重量%至約0.04重量%之量、佔組合物之約0.002重量%至約0.04重量%之量、或佔組合物之約0.005重量%至約0.035重量%之量的如本文所定義之化合物A，且進一步包含至少一種脂質賦形劑及至少一種表面活性劑，較佳地脂質賦形劑:表面活性劑比率為20:80至40:60、較佳比率為25:75或50:50 (亦稱為II型遞送系統)。II型脂質遞送系統可為例如(但不限於)丙二醇單月桂酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油基酯:辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯:甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯:聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、辛酸/癸酸甘油三酯之混合物:甘油單/二辛酸酯或辛酸/癸酸甘油三酯與油之混合物:聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯。較佳II型脂質遞送系統係丙二醇單月桂酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯及辛酸/癸酸甘油基酯:辛酸/癸酸甘油三酯。

根據本發明，醫藥組合物包含佔組合物之約0.001%至約0.04重量%之量、佔組合物之約0.002重量%至約0.04重量%之量、或佔組合物之約0.005重量%至約0.035重量%之量的如本文所定義之化合物A及II型遞送系統，其中II型脂質遞送系統可為丙二醇單月桂酸酯:辛酸/癸酸甘油三酯及辛酸/癸酸甘油基酯:辛酸/癸酸甘油三酯。

本發明之另一態樣提供包含非膽汁FXR促效劑(例如化合物A，如本文所揭示)、至少一種脂質賦形劑、HLB ＞12之表面活性劑及視情況共溶劑之醫藥組合物(在下文中亦稱為III型遞送系統)的製備。更特定而言，根據本發明，III型脂質遞送系統包含至少一種選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物之脂質賦形劑、HLB ＞12之表面活性劑及視情況共溶劑。脂質賦形劑可為脂肪酸之任何丙二醇酯、甘油三酯及/或混合甘油酯或其混合物，如本文所揭示。可用於III型脂質遞送系統中之HLB ＞12之表面活性劑係例如選自(但不限於)以下之任何水溶性表面活性劑：聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鯨蠟硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯醣基化混合甘油酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯、去水山梨醇三油酸酯或其混合物。適於本發明III型脂質遞送系統之HLB ＞12之較佳表面活性劑係選自聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯或其混合物。III型脂質調配物系統可視情況包含共溶劑，其可選自(但不限於)乙醇、甘油、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇或其混合物。

根據本發明，本發明之III型脂質遞送系統包含至少一種脂質賦形劑、表面活性劑(HLB ＞12)且無共溶劑，較佳地其比率為20:80至40:60，更佳地其比率為25:75或50:50。III型脂質遞送系統可為例如聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯:丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯:辛酸/癸酸甘油基酯、聚山梨醇酯:丙二醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯:辛酸/癸酸甘油基酯。

如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物可用作例如用於治療FXR介導之病況或病症之藥劑，該FXR介導之病況或病症係例如膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化。具體而言，本發明提供該醫藥組合物之用途，其用於治療原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

如本文所揭示之醫藥組合物意欲以單位劑型或多劑型經口投與人類及動物，例如膠囊、液體溶液、可咀嚼菱形錠劑、無菌液體溶液、液體懸浮液、經口溶液或懸浮液、油-水乳液。較佳地，如本文所揭示之醫藥組合物係呈液體溶液或膠囊形式。更佳地呈膠囊形式。如本文所揭示之醫藥組合物可藉由混合少量非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)與至少一種如本文所揭示之脂質賦形劑來達成。膠囊可藉由使用業內已知之技術製備。適宜膠囊可選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟殼膠囊、軟明膠膠囊、植物基殼膠囊或其混合物。如本文所述之醫藥組合物可以硬明膠膠囊形式呈現，其中醫藥組合物進一步與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或基於纖維素之賦形劑)混合。如本文所揭示之醫藥組合物可以明膠膠囊或植物基殼膠囊形式呈現，較佳地膠囊係軟明膠膠囊。軟明膠膠囊或「軟凝膠膠囊」係指一片式明膠外殼內部之液體或半固體基質。該殼可包含植物或動物明膠(例如基於豬肉、牛肉或魚肉之明膠)、水、一或多種塑化劑及可能地一些防腐劑。非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)可於膠囊填充基質之溶液或懸浮液中。該殼可為透明的或不透明的或有色彩的或有味道的。軟明膠膠囊可藉由業內所熟知之技術使用腸溶抗性或延遲釋放包衣材料來包覆，以達成例如胃腸道中之較大穩定性或達成期望釋放速率。可製備任一形狀(例如卵圓形、長方形、螺旋形、圓形、管形、魚形或其他適宜形狀)及任一大小(例如大小0至120)之軟明膠膠囊。如本文所揭示之醫藥組合物亦可以液體溶液形式製備。

非膽汁FXR促效劑(例如化合物A，如本文所揭示)係以足以發揮治療上有用之效應且對所治療患者無不期望副作用之量存在於醫藥組合物中。由於化合物A之高功效，低劑量係較佳的。每一單位劑量含有預定量之化合物A及至少一種脂質賦形劑，足以產生期望治療效應。如本文所揭示之每一單位劑量適用於人類及動物個體，經個別地封裝且可以其分數或倍數投與。多劑型係複數個相同的單位劑型，其封裝於單一容器中以供以分開之單位劑型投與。多劑型之實例包括小瓶或瓶。

根據本發明，非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)可以少量存在於用於經口投與之醫藥組合物(例如膠囊)中。較佳地，化合物A係以約1至250 µg、約1至120 µg之間之量存在於膠囊中。更佳地，膠囊中非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)之少量為約1 µg、約5 µg、約7 µg、約10 µg、約30 µg、約50 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約140 µg、約150 µg、約200 µg、約210 µg、約220 µg、約230 µg、約240 µg或約250 µg。更具體而言，該量為約10 µg或為約30 µg或為約90 µg，該量為約120 µg，該量為約140 µg，該量為約200 µg或該量為約240 µg。如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物可包含1 µg化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。醫藥組合物亦可包含5 µg化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，用於經口投與之醫藥組合物亦可使用7 µg化合物A及至少一種脂質賦形劑來製備。醫藥組合物亦可包含例如10 µg化合物A與至少一種如本文所揭示之脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物係藉由將30 µg如本文所揭示之化合物A及至少一種脂質賦形劑混合在一起來製備。醫藥組合物亦可使用50 µg非膽汁FXR促效劑(例如化合物A，如本文所揭示)及至少一種脂質賦形劑來製備。醫藥組合物亦可藉由混合60 µg如本文所揭示之非膽汁FXR促效劑與至少一種脂質賦形劑來製備。醫藥組合物亦可藉由混合90 µg化合物A與至少一種脂質賦形劑來製備。在另一實例中，醫藥組合物可包含120 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含140 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含150 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含200 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含210 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含220 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含230 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含240 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。在另一實例中，醫藥組合物可包含250 µg如本文所揭示之化合物A與至少一種脂質賦形劑之混合物。

本發明之另一態樣提供用於製備如本文所述之醫藥組合物之製程，其包含將非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)及至少一種脂質賦形劑混合在一起，及視情況進一步溶解、分散或以其他方式混合其與醫藥添加劑(例如佐劑)，例如(但不限於)水、鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇、β胡蘿蔔素、α生育酚、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)及諸如此類，以藉此形成液體混合物或懸浮液或半液體混合物。醫藥組合物之形式亦取決於溫度。舉例而言，醫藥組合物在約2℃至約20℃之間、較佳在約2℃至約15℃之間之溫度下係呈液體混合物形式。

在另一態樣中，本發明亦提供使用該液體混合物或懸浮液或半液體混合物製備用於經口投與之單位劑型之製程，其包含混合非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)及至少一種如本文所揭示之脂質賦形劑，例如以製備液體溶液。在另一實例中，可將如本文所述之醫藥組合物之液體或半液體混合物囊封於硬殼膠囊、硬明膠膠囊、軟殼膠囊、軟明膠膠囊、植物基殼膠囊、可咀嚼軟明膠膠囊、可吮吸明膠膠囊、可扭式軟明膠膠囊或可熔融軟明膠膠囊或其混合物中。最佳地，將液體或半液體混合物囊封於軟明膠膠囊中。

根據本發明，製備用於經口投與之單位劑型之製程包含以下步驟： i . 混合低劑量之非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)與 ii. 包含至少一種脂質賦形劑之I型遞送系統；或與 ○ 包含至少一種脂質賦形劑及HLB ＜12之表面活性劑之II型遞送系統；或與 ○ 包含至少一種脂質賦形劑、HLB ＞12之表面活性劑及視情況共溶劑之III型遞送系統； iii. 以獲得可用於製備經口溶液或用於經口投與之膠囊、較佳軟明膠膠囊之液體或半液體或懸浮混合物，較佳地其中非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)係以介於約1至約250 µg之間之量、尤其以約1 µg、約5 µg、約7 µg、約10 µg、約30 µg、約50 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約140 µg、約150 µg、約200 µg、約210 µg、約220 µg、約230 µg、約240 µg或約250 µg之量存在。

本發明之另一態樣亦提供製備用於經口投與之單位劑型之製程，其包含以下步驟： i. 混合低劑量之非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)與I型脂質遞送系統，且其中至少一種脂質賦形劑較佳係丙二醇單月桂酸酯或辛酸/癸酸甘油基酯或其混合物。 ii. 以獲得可用於製備經口溶液或用於經口投與之膠囊、較佳軟明膠膠囊之液體或半液體或懸浮混合物，較佳地其中非膽汁FXR促效劑(例如化合物A)係以介於約1至約250 µg之間之量、尤其以約1 µg、約5 µg、約7 µg、約10 µg、約30 µg、約50 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約140 µg、約150 µg、約200 µg、約210 µg、約220 µg、約230 µg、約240 µg或約250 µg之量存在。

本發明之另一態樣亦提供如本文所揭示之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療FXR介導之病況或病症之藥劑，該FXR介導之病況或病症係例如膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化、較佳for原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，如本文所揭示。

根據本發明，用於經口投與之膠囊係軟明膠膠囊，其包含約1 µg至約250 µg之量之化合物A及至少一種脂質賦形劑。較佳地，用於經口投與之膠囊包含約1 µg至約250 µg之間之如本文所揭示之化合物A及至少一種脂質賦形劑。較佳地，如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物包含化合物A及I型脂質遞送系統，該I型脂質遞送系統包含至少一種脂質賦形劑。較佳地，如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物包含化合物A及II型脂質遞送系統，該II型脂質遞送系統包含至少一種脂質賦形劑及HLB ＜12之表面活性劑。較佳地，如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物包含化合物A及III型脂質遞送系統，該III型脂質遞送系統包含至少一種脂質賦形劑、HLB ＞12之表面活性劑及視情況共溶劑。更佳地，如本文所揭示用於經口投與之醫藥組合物包含化合物A及包含至少一種脂質賦形劑之I型脂質遞送系統，其中脂質賦形劑係丙二醇單月桂酸酯或辛酸/癸酸甘油基酯或其混合物。

定義術語「法尼醇X受體」或「FXR」係指該等受體之所有哺乳動物形式，包括例如可變剪接同種型及天然同種型(Huber等人，Gene 2002, 290, 35)。代表性法尼醇X受體種類包括(但不限於)受體之大鼠(基因庫登錄號NM_021745)、小鼠(基因庫登錄號NM_009108)及人類(基因庫登錄號NM_005123)形式。

術語「非膽汁FXR促效劑」係指直接結合且上調非膽汁FXR之活性之藥劑。特定而言，術語「促效劑」係指藉由使非內源配體結合至受體觸發至少一種反應之藥劑。促效劑可直接或間接與自身調節受體活性之第二藥劑一起作用。促效劑亦可藉由調節一或多種藥劑之活性來間接起作用，該一或多種藥劑調節患者之某些細胞中FXR mRNA或FXR蛋白之量。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指可較佳與有機或無機酸形成例如酸加成鹽之鹽。出於分離或純化之目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途而言，僅採用醫藥上可接受之鹽或游離化合物(適用時呈醫藥製劑之形式)，且因此該等係較佳的。本發明非膽汁FXR促效劑之鹽較佳係醫藥上可接受之鹽；業內已知形成醫藥上可接受之鹽之適宜相對離子。術語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型適用於與人類及動物組織接觸，且無過大毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱。

術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(例如減緩或停止或減慢疾病或其至少一種臨床症狀之發展)、預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。另外，彼等術語係指緩和或改善至少一種物理參數(包括患者可能無法辨別之彼等)亦及調節疾病或病症，在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定物理參數)或二者皆有。

如本文所用術語「低劑量」、「低劑量強度」或「少量」可互換使用，且係指活性醫藥成分之介於約1 µg至約10 mg範圍內之少量，較佳介於約1 µg至約1 mg範圍內之量，更佳地該量係介於約1至約250 µg或約1至約200 µg範圍內。

如本文所用術語「約」意欲提供數字範圍終點之靈活性，條件係給定值可「略高於」或「略低於」終點，以解釋在不同儀器、樣品及樣品製備中採用之量測中可見之差異。該術語通常意指在給定值或範圍之10%內，較佳在5%內且更佳在1%內。

術語「醫藥組合物」或「調配物」在本文中可互換使用，且係指含有欲投與哺乳動物(例如人類)來預防、治療或控制侵襲哺乳動物之特定疾病或病況之治療性化合物之物理混合物。該術語亦涵蓋例如在高溫及高壓下形成之緊密物理混合物。

術語「經口投與」代表任何投與方法，其中可經由經口途徑藉由吞服、咀嚼或吮吸經口劑型來投與治療性化合物。該等經口劑型傳統上意欲在口腔及/或頰腔後方之胃腸道中實質上釋放及/或遞送活性劑。

如本文所用術語化合物之「治療有效量」係指將引發個體之生物或醫學反應(例如改善症狀、緩和病況、減緩或延遲疾病進展等)之量。術語「治療有效量」亦係指在投與個體時可有效地至少部分緩和及/或改善病況或病症或疾病之化合物之量。術語「有效量」意指將引起研究者、醫師或其他臨床醫師所尋求之細胞、組織、器官、系統、動物或人類中之生物或醫學反應之標的化合物之量。

除非另外註明，否則術語「包含」在本文中係以其開放及非限制性含義使用。在更受限之實施例中，「包含」可由「由……組成」替代，其不再為開放式。在最受限形式中，其僅可包括如各別實施例中所列示之特徵步驟或值。

術語「脂質遞送系統」係指涉及以下之任一調配物：油，例如包含脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯、混合甘油單酯及二酯或其混合物；非離子表面活性劑；呈單獨或混合物形式；視情況與親水共溶劑組合。

術語「甘油酯」係指自甘油及脂肪酸形成之酯。甘油具有三個羥基官能基，其可經一個、兩個或三個脂肪酸酯化以分別形成甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯。甘油酯可以多個大小存在，通常定義為短鏈、中鏈或長鏈。術語「短鏈甘油酯」通常具有連接至甘油主鏈之含有2至5個碳之小脂肪酸基團。術語「中鏈甘油酯」通常係指含有6至12個碳之脂肪酸基團。術語「長鏈甘油酯」通常係指含有13個或更多個碳原子之脂肪酸基團。

術語「自乳化」或「自乳化藥物遞送系統(SEDDS)」係指天然或合成油、固體或液體表面活性劑或替代地一或多種親水溶劑及共溶劑/表面活性劑之各向同性混合物。醫藥油及表面活性劑之組合可提供調配物，其在胃腸液中快速乳化及分散。在輕輕攪動然後稀釋於水性介質中，該等系統可形成液滴大小介於100-300 nm之間之細的水包油(o/w)乳液或液滴大小小於50 nm之微乳液(SMEDDS)。

如本文所用術語「賦形劑」係指與活性醫藥成分一起添加且為調配物基質之一部分之非活性物質。本文所提及之所有脂質賦形劑係以適於醫藥用途之量使用且可以如以下實例中所指示之多個商標名購得： - 辛酸/癸酸甘油基酯(Ph.Eur., USP-NF及INCI)，且可以名稱Capmul CMC購得。 - 丙二醇單月桂酸酯(Ph. Eur., USP-NF)可以名稱Lauroglycol 90 (其含有90%之C₁₂ 脂肪酸單酯)購得。 - 甘油單/二辛酸酯，亦稱為辛酸甘油基酯(INCI)，其可以名稱Imwitor 988購得。

術語「表面活性劑(surfactant)」或「表面活性劑(surface active agent)」係指具有12-18個碳原子之間之疏水烴鏈長及親水頭二者之有機化合物。表面活性劑根據其溶解特徵分類為離子型(例如陰離子或陽離子)或非離子型。表面活性劑之親水-親脂性平衡(HLB)量測表面活性劑係親水抑或親脂性之程度。其係藉由使用Griffin方法(Griffin W.C.Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1949, 1(5), 311-326；Griffin W.C.Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1954, 5(4), 249-256)或Davies方法(Davies J.T. 「A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent 」, 1957，第426-438頁)計算分子之不同值來測定。HLB值可用於確定分子之表面活性劑性質，例如，脂溶性分子具有HLB ＜10 (水不溶性)且水溶性分子具有HLB ＞10。本文所提及之所有表面活性劑係以適於醫藥用途之量使用且可以如以下實例中所指示之多個商標名購得： - 辛酸/癸酸甘油三酯(INCI)係可以名稱Miglyol 812N或Miglyol 812中性油購得之中鏈甘油三酯。其在文獻中亦稱為辛酸及癸酸之甘油三酯。 - 聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯(INN, Ph. Eur)可以名稱Cremophor EL或Cremophor ELP購得。其在文獻中亦以名稱聚乙二醇-660-12-硬脂酸羥基酯或聚氧乙烯15蓖麻油(USP/NF)、PEG-35蓖麻油(INCI)已知。 - 聚山梨醇酯可以名稱Tween 80購得。其在文獻中亦以名稱聚山梨醇酯80、PEO(20)去水山梨醇單油酸酯(INCI，之前名稱Crillet 4 Super)已知。 - 聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯可以名稱Tween 85購得。 - 聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯可以名稱Tagat-TO購得。 - 聚氧乙烯40氫化蓖麻油可以名稱cremophor RH40購得。 - 聚氧乙烯60氫化蓖麻油可以名稱cremophor RH60購得。

縮寫

實例以下實例說明本發明且提供對本發明之支持但不限制本發明之範圍。

實例 1 ：安慰劑調配物 首先，根據如本文所揭示之Pouton之脂質調配物分類系統(LFCS)實施實驗設計，以鑑別出用於提供具有良好物理穩定性之調配物之候選脂質遞送系統。為達成此目的，僅用不含化合物A之脂質遞送系統(LFCS I型、II型或III型脂質遞送系統)填充軟明膠膠囊，且觀察新形成之膠囊以確保膠囊穩定且因此未觀察到相分離。表 1 LFCS I型脂質遞送系統調配物 I型脂質遞送系統調配物包含至少一種脂質賦形劑(列示為上表1中之成分)且無表面活性劑。表 2 LFCS II型脂質遞送系統調配物 II型脂質遞送系統調配物包含至少一種脂質賦形劑及表面活性劑(其中HLB ＜12)。藉由將疏水性表面活性劑(辛酸/癸酸甘油三酯)添加至表1中所測試之脂質賦形劑來測試II型脂質遞送系統調配物(參見表2中之成分行)。有趣的是，添加疏水性表面活性劑(辛酸/癸酸甘油三酯)增加調配物之溶解度(與表1中之I型調配物相比)且降低可消化潛能。表 3 LFCS III型脂質遞送系統調配物 III型脂質遞送系統調配物包含至少一種脂質賦形劑、表面活性劑(其中HLB ＞12)及視情況共溶劑。表3中之調配物係藉由使用表1中所測試之脂質賦形劑(例如辛酸/癸酸甘油基酯及丙二醇單月桂酸酯)及將其與親水表面活性劑及無共溶劑混合來製備。選擇兩種親水性表面活性劑以降低與化合物A不相容之風險(例如聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯或聚山梨醇酯)。所有上述安慰劑調配物(繪示於表1至3中)通過相分離測試，條件係其皆係穩定的。選擇所有調配物用於進一步活體外評估。

實例 2 ：活性調配物開發 選擇經評估且闡述於表1至3中之安慰劑調配物(實例1)以與化合物A組合。使化合物A完全溶解於所有調配物中且在室溫下儲存7天後未觀察到沈澱。然後，藉由顯微鏡在室溫下在pH 6.5緩衝液中分散下控制每一調配物中之化合物A之沈澱。在所有開發之調配物中在至少6小時後在分散下化合物A未發生沈澱。

基於該等初步篩選，一些調配物列入短名單(參見下表4)以實施化合物A之300 ppm之靶濃度的挑戰測試，並實施填充物穩定性研究。該等所選調配物覆蓋屬脂質分類(LFCS)之調配物原型之所有類型，如表4至6中可見。表 4 調配物之組合物表4呈現由300 ppm濃度之化合物A之挑戰測試完全表徵之五種填充調配物原型。基於該等結果，表4中所繪示之填充調配物原型對於如下表5中所顯示之開發策略係穩健的。

挑戰測試進一步闡述於下文中： • 實施分散研究 以檢測調配物在稀釋下之行為(即化合物A是否沈澱)。在0.1N HCl溶液、水及模擬腸液(SIF)緩衝液中實施化合物A調配物之分散研究。在室溫下將約5 ml介質置於小瓶中且將約200 mg填充調配物添加至介質。在初始時間點將所得混合物渦旋且然後週期性倒置。在24小時內藉由顯微鏡觀察檢測到藥物沈澱。 • 實施溫度循環研究 以評價在加速條件下在溫度變化時化合物A之沈澱及調配物相分離。約5 g所選填充調配物在2-8℃下儲存24小時且在37℃下儲存至少6天。視覺觀察樣品之透明度、顆粒物及相分離。 • 實施保持時間研究 以檢測在室溫下調配物態樣隨時間之任何物理變化。含有化合物A之所選填充調配物在室溫下儲存至少7天。最少每天一次觀察樣品之透明度、藥物沈澱及相分離。此測試指示調配物之短期物理穩定性。在將來產物穩定性研究中，將視覺檢測膠囊填充內容物之物理態樣。 • 實施水挑戰 測試以檢測在產物製造及儲存期間在可存在於填充調配物中之最大水含量下化合物A是否沈澱(水未添加至調配物作為成分，但膠囊殼可含有高達8%之水，其中之一些可潛在地遷移至填充調配物中)。藉由將約10%之水添加至調配物來挑戰所選填充調配物。將約2.7 g填充物稱量至小瓶中且添加約0.3 g水。將小瓶渦旋10秒且在環境條件下靜置2週之時段。進行視覺及顯微鏡觀察(藥物沈澱、相分離、物理態樣)。 • 實施塑化劑挑戰 測試以檢測在最壞情況之塑化劑含量下化合物A是否沈澱，該塑化劑含量可因自膠囊殼進入而存在於填充調配物中。藉由將約3%之塑化劑添加至調配物來挑戰所選填充調配物。將約2.9 g填充物稱量至小瓶中且添加約0.1 g塑化劑。評估甘油及聚山梨醇酯。將小瓶渦旋10秒且在環境條件下靜置2週之時段。進行視覺及顯微鏡觀察(藥物沈澱、相分離、物理態樣)。 • 實施消化測試 以檢測在調配物之活體外消化後化合物A不發生重結晶。將約0.25 g所選填充調配物分別溶解於25 ml SIF (模擬腸液)調配物中。表 5 挑戰測試匯總結果表5中所呈現之兩種調配物係基於賦形劑之物理化學穩定性及調控狀況之組合來選擇。對該等調配物實施之填充物穩定性研究在6週後不顯示任何降解趨勢。

實例 3 ：狗研究 表 6 對狗研究測試之調配物組合物

在雄性比格犬(beagle dog) (n=4，交叉)中評估調配物(參見圖1)，且在投與前30分鐘用五肽胃泌素處理。使狗禁食過夜且在投與化合物A後4小時提供規律食物。以硬明膠膠囊(對於CSF)及以溶液(對於調配物變體) (將溶液填充至硬明膠膠囊中)投用調配物，皆以0.05 mg/狗投用。CSF製劑包含化合物A、乳糖、聚乙烯基-聚吡咯啶酮及硬脂酸鎂。

比較CSF調配物與如表6中所述之所選調配物(即F002、F101)之藥物動力學(PK)概況。結果顯示，CSF之Tmax (2.8小時)高於調配物(1.8 - 2.5小時)且三種脂質調配物之暴露(AUC)係相似的，約40%優於CSF調配物，參見表7。含有100%丙二醇單月桂酸酯之調配物F002顯示比CSF所達成高40%之濃度。如圖1中可見，調配物F002在較短時間內獲得高於所有其他調配物之Cmax。表 7 狗PK結果各值為平均值± SD，n=4^a 實際劑量係使用每一經填充膠囊之重量測定。^b 劑量係使用在每一研究中量測之每一狗之平均體重來計算。^c 一條狗之F101之暴露在末期存在波動(外推AUC為約28%)。^d 對於一條狗使用AUC最終(直至最終可量測濃度之AUC)而非AUCinf (直至無窮時間之AUC曲線)，此乃因其外推AUC為約28%。

亦在已進食狗(比格犬，雄性，禁食過夜，交叉，n=4)中研究醫藥組合物之藥物動力學(PK)概況，如圖2中所顯示。在化合物A投藥之前30分鐘使狗接受五肽胃泌素之預處理。靶劑量為0.05 mg，將該體積分至2個軟明膠膠囊中。圖2比較調配物F002 (100%丙二醇單月桂酸酯)及調配物F101 (25%丙二醇單月桂酸酯/ 75%辛酸/癸酸甘油三酯)在進食條件下之PK概況。PK概況類似地顯示丙二醇單月桂酸酯調配物(F002)與F101調配物相比呈現陽性食物效應。

實例 4 ：化合物A於軟明膠膠囊中之調配物之穩定性分析。表 8 化合物A於軟明膠膠囊(0.03 mg於泡罩中)中之調配物F002之分析穩定性數據表 9 化合物A於軟明膠膠囊中(0.09 mg於泡罩中)之調配物F102之分析穩定性數據 6個月後，如表8及表9中所顯示之穩定性結果確認藥物產物之穩定性且未觀察到在高溫下降解。在0個月與6個月之間觀察到之變化可藉由相對較低之藥物載量來解釋，此使得小變化至關重要。

實例 5 ：化合物A於軟明膠膠囊中之調配物。表 10 含有丙二醇單月桂酸酯及不同量之化合物A之調配物之實例。表10呈現含有不同量之化合物A及100%丙二醇單月桂酸酯之四種填充調配物原型。表 11 含有丙二醇單月桂酸酯及辛酸/癸酸甘油三酯及不同量之化合物A之調配物之實例。表11呈現含有不同量之化合物A及丙二醇單月桂酸酯及辛酸/癸酸甘油三酯之四種填充調配物原型。

圖 1 繪示在禁食條件下自投與醫藥組合物產生之狗血漿概況(正規化至5 µg/kg)，該醫藥組合物包含非膽汁FXR促效劑(例如2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽)及至少一種脂質賦形劑。圖 2 繪示在已進食狗中投與一次之醫藥組合物之藥物動力學(PK)概況，該醫藥組合物包含非膽汁FXR促效劑2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。

Claims

一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含非膽汁FXR促效劑及至少一種脂質賦形劑。
一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該至少一種脂質賦形劑係選自脂肪酸之丙二醇酯、甘油三酯或混合甘油酯或其混合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該至少一種脂質賦形劑係選自甘油單/二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油基酯、丙二醇單月桂酸酯或其混合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含表面活性劑。
如請求項5之醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自聚氧乙烯(25)-三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)三油酸甘油基酯、聚氧乙烯(20)去水山梨醇三油酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯或其混合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含親水-親脂性平衡高於12之表面活性劑及視情況共溶劑。
如請求項7之醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、烷基醚乙氧基化物、鯨蠟硬脂醇乙氧基化物、聚乙烯醣基化混合甘油酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯、去水山梨醇三油酸酯或其混合物。
如請求項7之醫藥組合物，其中該共溶劑係選自乙醇、甘油、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇或其混合物。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該組合物係呈液體溶液或膠囊、較佳膠囊之形式。
如請求項10之醫藥組合物，其中該膠囊包含約1至250 µg之間之量的2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1或2之醫藥組合物，其用作藥劑。
如請求項1或2之醫藥組合物，其用於治療膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化，較佳用於原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
一種如請求項1至11之用於經口投與之醫藥組合物之用途，其用於製造用於膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發之膽汁鬱積、藥物誘發之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、非經腸營養相關之膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發之肝硬化、囊性纖維化或肝纖維化、較佳用於原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之藥劑。
一種製備如請求項1至11之用於經口投與之醫藥組合物之方法，其包含混合非膽汁FXR促效劑2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。
如請求項15之方法，其中將該混合物囊封，較佳地將該混合物囊封於軟明膠膠囊中。
一種用於經口投與之膠囊，其包含1至250 µg之量之2-[(1R,3R,5S )-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其醫藥上可接受之鹽及至少一種脂質賦形劑。
如請求項17之用於經口投與之膠囊，其中該脂質賦形劑係丙二醇單月桂酸酯、或辛酸/癸酸甘油基酯或其混合物。