BR112020004663A2 - composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um agonista do receptor farnesoide X (FXR) não biliar ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico; com uma cápsula para administração oral compreendendo a referida composição farmacêutica; com o uso da referida composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou condição mediado pelo FXR; e com um processo para a preparação da referida composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÃO FARMACÊUTICA".

CAMPO DA DESCRIÇÃO

[001] A presente invenção se relaciona com o domínio da farmá- cia, particularmente com uma composição farmacêutica para adminis- tração oral compreendendo um agonista do receptor farnesoide X (FXR) não biliar e pelo menos um excipiente lipídico. Especificamente, a descrição se relaciona com uma composição farmacêutica para ad- ministração oral compreendendo ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil- 3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipi- ente lipídico; com uma cápsula para administração oral compreenden- do a referida composição farmacêutica; com o uso da referida compo- sição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou condição me- diado pelo FXR; com o uso da referida composição farmacêutica na fabricação de um medicamento; e com um processo para a prepara- ção da referida composição farmacêutica.

ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO

[002] Os receptores nucleares constituem uma superfamília de proteínas reguladoras da transcrição que partilham propriedades estru- turais e funcionais e função como receptores, por exemplo, esteroides, retinoides, vitamina D, e hormônios da tireoide (Evans et al. Science 1988, 240, 889). O receptor farnesoide X (FXR) é um membro da su- perfamília de receptores de hormônios nucleares e é maioritariamente expresso no fígado, rim e intestino (Seol et al. Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85; Forman et al. Cell 1995, 81, 687-693). Atua como um hetero- dímero com o receptor retinoide X (RXR) e se liga a elementos de res- posta nos promotores de genes-alvo para regular a transcrição genéti- ca. O heterodímero FXR-RXR se liga com afinidade mais elevada a um elemento de resposta de repetição invertida-1 (IR-1), no qual he- xâmeros de ligação a receptores de consenso estão separados por um nucleotídeo. O FXR faz parte de um processo interrelacionado, sendo que o FXR é ativado por ácido biliares (o produto final do metabolismo do colesterol) (Makishima et al. Science 1999, 284, 1362-1365; Parks et al. Science 1999, 284, 1365-1368; Wang et al. MoI. Cell. 1999, 3, 543-553), que servem para inibir o catabolismo do colesterol (Urizar et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 39313-39317).

[003] O agonista do FXR não biliar específico ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó- xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo FXR. O composto e sua preparação são revelados em WO 2012/087519 (in- cluído aqui a título de referência). É necessário proporcionar uma composição farmacêutica comercialmente viável compreendendo um agonista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclo- propil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[004] A Figura 1 ilustra o perfil no plasma em cães resultante da administração da composição farmacêutica compreendendo um ago- nista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil- 3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipi- ente lipídico, em condições de jejum (normalizado para 5 µg/kg).

[005] A Figura 2 ilustra o perfil farmacocinético (PK) da composi- ção farmacêutica, compreendendo o agonista do FXR não biliar ácido

2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-car- boxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo me- nos um excipiente lipídico, administrado uma vez a cães nutridos.

SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[006] O planejamento de uma composição farmacêutica, de uma forma de dosagem farmacêutica, bem como de um processo comerci- almente viável para preparar a composição farmacêutica, para um agonista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclo- propil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, é especialmente desafiante. Es- te agonista do FXR não biliar é um ingrediente farmacêutico ativo (API) altamente potente classificado pelo sistema de classificação de bio- farmacêuticos como um composto de classe IV, por exemplo, compos- to altamente perigoso. É difícil formular este agonista do FXR não biliar devido a suas propriedades fisioquímicas, a sua elevada potência, e a descoberta de uma composição farmacêutica adequada, de um modo fiável e robusto, demonstrou ser desafiante. Por exemplo, devido à sua potência muito elevada é necessária uma dosagem baixa, o que gera questões de formulação indesejadas tais como uniformidade do conte- údo, e restrições adicionais de manejo em grande escala de fabrica- ção. Além disso, este agonista do FXR não biliar tem baixa solubilida- de em água e a mistura do composto com excipientes convencionais demonstrou ser difícil (instabilidade, velocidades de dissolução impre- visíveis, biodisponibilidade irregular). Em conformidade, é necessário desenvolver uma composição farmacêutica sólida adequada e robusta que ultrapasse os problemas acima.

[007] Considerando as dificuldades, e considerações, acima mencionadas, foi surpreendente descobrir uma composição farmacêu-

tica estável que permite o manejo de uma baixa quantidade do com- posto ativo, desse modo evitando quaisquer questões relativas à uni- formidade do conteúdo ou fabricação.

[008] Em um aspecto, a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um agonista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ci- clopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente li- pídico.

[009] Aspectos, características vantajosas e modalidades prefe- renciais da presente invenção resumidos nos itens seguintes, respecti- vamente isoladamente ou em combinação, contribuem para resolver o objetivo da invenção.

[0010] Item A1. Uma composição farmacêutica para administra- ção oral compreendendo um agonista do FXR não biliar e pelo menos um excipiente lipídico.

[0011] Item A2. Uma composição farmacêutica para administra- ção oral compreendendo ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

[0012] Item A3. A composição farmacêutica de acordo com o item A1 ou A2, em que o excipiente lipídico é selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos ou glicerídeos mistos ou misturas dos mesmos.

[0013] Item A4. A composição farmacêutica de acordo com os itens A1 até A3, em que o excipiente lipídico é selecionado de mo- no/dicaprilato de glicerol, caprilato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol ou misturas dos mesmos.

[0014] Item A5. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens A1 até A4, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo, preferencialmente com um equilíbrio hidrofílico-lipofílico inferior a 12.

[0015] Item A6. A composição farmacêutica de acordo com o item A5, em que o tensoativo é selecionado de trioleato de polioxietileno (25)-glicerila, trioleato de polioxietileno (20) glicerila, trioleato de poli- oxietileno (20) sorbitana, triglicerídeo caprílico/cáprico ou misturas dos mesmos.

[0016] Item A7. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens A1 até A4, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo com um equilíbrio hidrofí- lico-lipofílico superior a 12 e opcionalmente um cossolvente.

[0017] Item A8. A composição farmacêutica de acordo com o item A7, em que o tensoativo é selecionado de óleo de rícino hidrogenado polioxila 40, óleo de rícino hidrogenado polioxila 60, etoxilado de éter de alquila, etoxilado de álcool cetoestearílico, glicerídeos mistos glico- silados com polietileno, ricinoleato de macrogol-glicerol, polissorbatos, trioleato de sorbitana ou misturas dos mesmos.

[0018] Item A9. A composição farmacêutica de acordo com o item A7 ou A8, em que o cossolvente é selecionado de etanol, glicerol, po- lietilenoglicol, glicofurol, transcutol, propilenoglicol ou misturas dos mesmos.

[0019] Item A9a. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer item A2 até A9, em que a composição farmacêutica compreende ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxa- zol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,001% até cerca de 0,04% por peso da com- posição, em uma quantidade de cerca de 0,002% até cerca de 0,04%

por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 0,005% até cerca de 0,035% por peso da composição.

[0020] Item A9b. A composição farmacêutica de acordo com o item A9a, em que a composição farmacêutica compreende adicional- mente pelo menos um excipiente lipídico.

[0021] Item A9c. A composição farmacêutica de acordo com o item A9b, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos um excipiente lipídico em uma quantidade de cerca de 99,998% até cerca de 99,96% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 99,995% até cerca de 99,965% por peso da composição.

[0022] Item A9d. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer item A9c, em que o excipiente lipídico é selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos ou glicerídeos mis- tos, ou misturas dos mesmos.

[0023] Item A9e. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer item A9d, em que o excipiente lipídico é selecionado de mo- no/dicaprilato de glicerol, caprilato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol, ou misturas dos mesmos.

[0024] Item A10. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens A1 até A9e, em que a composição está na forma de uma solução líquida ou uma cápsula, preferencialmente uma cápsula.

[0025] Item A11. A composição farmacêutica de acordo com o item A10, em que a cápsula é selecionada de cápsula de invólucro duro, cápsula de gelatina dura, cápsula de invólucro mole, cápsula de gela- tina mole, cápsula de invólucro de base vegetal, ou misturas dos mesmos.

[0026] Item A12. A composição farmacêutica de acordo com os itens A10 até A11, em que a cápsula é uma cápsula de gelatina, ou uma cápsula de invólucro de base vegetal, preferencialmente a cápsu- la é uma cápsula de gelatina mole.

[0027] Item A13. A composição farmacêutica de acordo com os itens A10 até A12, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó- xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantida- de situada entre cerca de 1 e cerca de 250 µg, por exemplo, cerca de 1 até 200 µg, por exemplo, cerca de 1 até 140 µg, por exemplo, cerca de 1 até 120 µg.

[0028] Item A14. A composição farmacêutica de acordo com o item A13, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ci- clopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 1 µg, 5 µg, 7 µg, 10 µg, 30 µg, 50 µg, 60 µg, 90 µg, 120 µg, 140 µg, 150 µg, 200 µg, 210 µg, 220 µg, 230 µg, 240 µg, ou 250 µg.

[0029] Item A15. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2- [(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il} metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carbo- xílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 10 µg.

[0030] Item A16. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2- [(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il} metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carbo- xílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 30 µg.

[0031] Item A17. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó-

xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantida- de de cerca de 90 µg.

[0032] Item A18. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó- xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantida- de de cerca de 120 µg ou cerca de 140 µg.

[0033] Item A19. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó- xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantida- de de cerca de 200 µg.

[0034] Item A20. A composição farmacêutica de acordo com os itens A13 até A14, em que a cápsula compreende ácido 2-[(1R, 3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metó- xi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantida- de de cerca de 210 µg, ou cerca de 220 µg, ou cerca de 230 µg, ou cerca de 240 µg, ou cerca de 250 µg.

[0035] Item A21. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens A1 até A20, para uso como medicamento.

[0036] Item A22. A composição farmacêutica de acordo com qual- quer um dos itens A1 até A20, para uso no tratamento de colestase, colestase intra-hepática, colestase induzida por estrogênio, colestase induzida por fármaco, colestase da gravidez, colestase associada a nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica

(NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose cística ou fibrose do fígado, preferencialmente para cirrose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

[0037] Item A23. Uso da composição farmacêutica para adminis- tração oral como definida nos itens A1 até A20, para a fabricação de um medicamento para colestase, colestase intra-hepática, colestase induzida por estrogênio, colestase induzida por fármaco, colestase da gravidez, colestase associada a nutrição parenteral, cirrose biliar pri- mária (PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), es- teato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose cística ou fibrose do fígado, preferencialmente para cirrose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

[0038] Item A24. Um processo para a preparação da composição farmacêutica para administração oral como definida nos itens A1 até A20, compreendendo misturar um agonista do FXR não biliar, prefe- rencialmente ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi) fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

[0039] Item A25. O processo de acordo com o item A24, em que a mistura é encapsulada, preferencialmente a mistura é encapsulada em uma cápsula de gelatina mole.

[0040] Item A26. Uma cápsula para administração oral compreen- dendo uma quantidade de 1 até 250 µg, ou uma quantidade de 1 até 120 µg de ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi) fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

[0041] Item A27. A cápsula para administração oral de acordo com o item A26, em que o excipiente lipídico é monolaurato de propileno-

glicol, ou caprilato/caprato de glicerila, ou misturas dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DESCRIÇÃO

[0042] O manejo de uma dose baixa de um agonista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometó- xi) fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro- 1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como revelado aqui, demonstrou ser difícil. Por exemplo, dificuldades na pesagem da quantidade baixa de agonista do FXR não biliar e também questões de uniformidade do conteúdo, formulação, velocidade de dissolução e biodisponibilidade. No final, essas ques- tões estavam afetando o processo de fabricação da composição far- macêutica.

[0043] Surpreendentemente, foi descoberto que esses desafios podem ser ultrapassados misturando um agonista do FXR não biliar, tal como ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi) fe- nil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com pelo menos um excipiente lipídico. Em consequência, a presente descrição relata uma nova composição farmacêutica com- preendendo um agonista do receptor farnesoide X (FXR) não biliar a uma dose baixa e pelo menos um excipiente lipídico.

[0044] De acordo com a presente descrição, o agonista do FXR não biliar da composição farmacêutica é ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5- ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabici- clo [3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, referido aqui como Composto A, da fórmula:

[0045] O Composto A foi revelado pela primeira vez em WO 2012/087519 (Exemplo 1, composto 1-IB da tabela, na página 125) e também é conhecido pelo Nome Internacional Não Registrado (INN) "Tropifexor".

[0046] De acordo com a presente descrição, ácido 2-[(1R,3R,5S)- 3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico, tam- bém pode estar presente em sua forma livre. O Composto A, como descrito aqui, também pode estar presente em diferentes formas cris- talinas ou em um estado amorfo.

[0047] Composições farmacêuticas usando excipientes, transpor- tadores, ou veículos farmacêuticos convencionais adequados demons- traram ser desafiantes. Surpreendentemente, foi descoberto que foi possível ultrapassar os desafios aqui revelados com uma composição farmacêutica compreendendo o Composto A altamente potente da presente descrição, e pelo menos um excipiente lipídico.

[0048] Excipientes lipídicos e outros ingredientes não ativos ade- quados para a preparação da composição farmacêutica, como revela- do aqui, podem proporcionar um sistema de administração lipídico. O sistema de administração lipídico pode ser selecionado do Sistema de Classificação de Formulações Lipídicas (LFCS) desenvolvido por C. W. Pouton (Pouton European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 supl. 2, 2000, S93-S98; Pouton Eur. J. Pharm. Sci. 2006, 29, 278-287; Pouton et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008, 60, 625-637). De acordo com o Sistema de Classificação de Formulações Lipídicas (LFCS), os sistemas de administração lipídicos podem ser classifica- dos em quatro grupos principais, denominados Tipo I, Tipo II, Tipo III (dividido no Tipo IIIA ou Tipo IIIB), ou Tipo IV.

[0049] O "sistema de administração lipídico Tipo I" ou "Tipo I", de acordo com a classificação de Pouton, se relaciona com um sistema de administração lipídico que compreende pelo menos um excipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos e ne- nhuns tensoativos.

O "sistema de administração lipídico Tipo II" ou "Ti- po II" de acordo com a classificação de Pouton, se relaciona com um sistema de administração lipídico autoemulsificante com um tamanho das partículas situado entre 100 e 250 nm, compreendendo compo- nentes insolúveis em água.

Especificamente, de acordo com a classifi- cação LFCS, o sistema de administração lipídico Tipo II típico se rela- ciona com uma mistura de entre 40 e 80% de pelo menos um excipien- te lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos, e entre 20 e 60% de um tensoativo insolúvel em água com um equilíbrio hidro- fílico-lipofílico (HLB) inferior a 12 (HLB <12). O "sistema de administra- ção lipídico Tipo III" ou "Tipo III" de acordo com a classificação LFCS se relaciona com formulações autoemulsificantes compreendendo pelo menos um excipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos, como revelado aqui, e pelo menos um tensoativo com um equilíbrio hidrofílico-lipofílico superior a 12 (HLB >12), e opcional- mente um cossolvente solúvel em água.

O sistema de administração lipídico Tipo III tem sido referido como sistema de administração de fármacos "auto-micro-emulsificante" (SMEDDS) para enfatizar a emul- são muito fina, tipicamente com um tamanho das partículas situado entre 100 e 250 nm para o Tipo IIIA e entre 50 e 100 nm para o Tipo IIIB.

Especificamente, um sistema de administração lipídico Tipo IIIA compreende entre 40 e 80% de excipiente lipídico selecionado de és- teres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerí- deos mistos, ou misturas dos mesmos, e entre 20 e 40% de tensoati- vos solúveis em água (HLB >12), e entre 0 e 40% de cossolventes hi-

drofílicos. O sistema lipídico Tipo IIIB compreende tipicamente menos de 20% de excipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos, e entre 20 e 50% de tensoativos (HLB >12), e entre 20 e 50% de cossolventes hidrofílicos.

[0050] Em um aspecto, a presente descrição proporciona a prepa- ração de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, como revelado aqui, e pelo menos um excipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos.

[0051] Ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos são mono- e di- ésteres de propilenoglicol de gorduras e ácidos graxos, que fazem par- te da classe de lipídeos acilas graxas, que abrange todos os ésteres graxos. Ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos podem ser, por exemplo, quaisquer acilas graxas que o perito na técnica irá selecionar com base no LIPID MAPS (Fahy et al. Journal of Lipid Research 2005, 46, 839-862; Fahy et al. Journal of Lipid Research 2009, S9-S14). És- teres de propilenoglicol de ácidos graxos podem ser, por exemplo, mas sem limitação, selecionados de monorricinoleato de propilenogli- col, monolaurato de propilenoglicol, dilaurato de propilenoglicol, dipe- largonato de propilenoglicol, monocaprilato de propilenoglicol, dicapri- lato/dicaprato de propilenoglicol, ou misturas dos mesmos.

[0052] Triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos fazem parte da classe de lipídeos glicerolipídeos, que abrange todos os lipídeos contendo glicerol. Triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos podem ser, por exemplo, quaisquer glicerolipídeos que o perito na técnica irá selecionar com base no LIPID MAPS. Triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos podem ser, por exemplo, mas sem limitação, selecionados de monoglicerí- deos (de cadeia curta, média ou longa), diglicerídeos (de cadeia curta,

média ou longa), triglicerídeos (de cadeia curta, média ou longa); mais especificamente, triglicerídeos e glicerídeos mistos podem ser selecio- nados de, mas sem limitação, óleo de soja, óleo vegetal, óleo de mi- lho, azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo, tricaprilato/caprato de glicerila (óleo de coco), ricinoleato de glicerila (óleo de rícino), mo- no/dicaprilato de glicerol, caprilato/caprato de glicerila, triglicerídeo ca- prílico/cáprico, ou misturas dos mesmos.

[0053] De acordo com a presente descrição, a composição farma- cêutica compreende um agonista do FXR não biliar, tal como o Com- posto A, e pelo menos um excipiente lipídico (também denominado daqui em diante sistema de administração lipídico Tipo I). O excipiente lipídico pode ser selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, como descrito aqui, ou misturas dos mesmos. O excipiente lipídico pode ser selecionado de mono/dicaprilato de glicerol, caprilato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol ou misturas dos mesmos. Especificamente, o excipi- ente lipídico é pelo menos um excipiente selecionado de caprila- to/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol ou misturas dos mesmos.

[0054] De acordo com a presente descrição, a composição farma- cêutica compreende o Composto A como aqui definido, em uma quan- tidade de cerca de 0,001% até cerca de 0,04% por peso da composi- ção, em uma quantidade de cerca de 0,002% até cerca de 0,04% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 0,005% até cerca de 0,035% por peso da composição, e pelo menos um excipien- te lipídico (também denominado daqui em diante sistema de adminis- tração lipídico Tipo I). O excipiente lipídico pode ser selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerí- deos mistos, como descrito aqui, ou misturas dos mesmos. O excipien- te lipídico pode ser selecionado de mono/dicaprilato de glicerol, capri-

lato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol, ou misturas dos mesmos. Especificamente, o excipiente lipídico é pelo menos um excipiente selecionado de caprilato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol ou misturas dos mesmos.

[0055] De acordo com a presente descrição, a composição farma- cêutica compreende o Composto A, como aqui definido, em uma quan- tidade de cerca de 0,005% até cerca de 0,035% por peso da composi- ção, e pelo menos um excipiente lipídico (também denominado daqui em diante sistema de administração lipídico Tipo I). Especificamente, o excipiente lipídico é pelo menos um excipiente selecionado de caprila- to/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol, ou misturas dos mesmos, e o excipiente lipídico está presente em uma quantidade de cerca de 99,998% até cerca de 99,96% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 99,995% até cerca de 99,965% por peso da composição.

[0056] Quando a composição farmacêutica como revelada aqui compreende uma mistura dos excipientes lipídicos revelados aqui, en- tão a mistura está presente em uma quantidade de cerca de 99,998% até cerca de 99,96% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 99,995% até cerca de 99,965% por peso da composição.

[0057] Outro aspecto da presente descrição proporciona a prepa- ração de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do FXR não biliar, por exemplo, o Composto A, como revelado aqui, pelo menos um excipiente lipídico e um tensoativo com um HLB <12 (também denominado daqui em diante sistema de administração Tipo II). Mais especificamente, de acordo com a presente descrição, o sis- tema de administração lipídico Tipo II compreende pelo menos um ex- cipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mes- mos, e pelo menos um tensoativo com um HLB <12. O excipiente lipí-

dico pode consistir em quaisquer ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos ou misturas dos mesmos, como revelado aqui. Os tensoativos, com um HLB <12, que podem ser usados em um sistema de administração lipídico Tipo II, são, por exemplo, quaisquer tensoativos selecionados de, mas sem limitação, trioleato de polioxietileno (25)-glicerila, trioleato de polioxietileno (20) glicerila, trioleato de polioxietileno (20) sorbitana (polissorbato 85), és- teres de sorbitana de ácidos graxos, triglicerídeo caprílico/cáprico ou misturas dos mesmos. O tensoativo preferencial que pode ser usado no sistema de administração lipídico Tipo II, de acordo com a presente descrição, é pelo menos um tensoativo com um HLB <12 selecionado de trioleato de polioxietileno (25)-glicerila, trioleato de polioxietileno (20) glicerila, trioleato de polioxietileno (20) sorbitana, triglicerídeo ca- prílico/cáprico ou misturas dos mesmos.

[0058] De acordo com a presente descrição, o sistema de adminis- tração Tipo II da presente composição farmacêutica compreende pelo menos um excipiente lipídico e pelo menos um tensoativo, preferenci- almente em uma razão desde 20:80 até 40:60. Preferencialmente em uma razão de 25:75 ou 50:50. O sistema de administração lipídico Ti- po II pode ser, por exemplo, mas sem limitação, monolaurato de propi- lenoglicol: triglicerídeo caprílico/cáprico, caprilato/caprato de glicerila: triglicerídeo caprílico/cáprico, triglicerídeo caprílico/cáprico: mono- /dicaprilato de glicerol, triglicerídeo caprílico/cáprico: trioleato de poli- oxietileno (25)-glicerila, mistura de triglicerídeo caprílico/cáprico: mono- /dicaprilato de glicerol, ou misturas de triglicerídeo caprílico/cáprico com óleos: trioleato de polioxietileno (20) sorbitana. O sistema de ad- ministração lipídico Tipo II preferencial é monolaurato de propilenogli- col: triglicerídeo caprílico/cáprico, e caprilato/caprato de glicerila: trigli- cerídeo caprílico/cáprico.

[0059] De acordo com a presente descrição, a composição farma-

cêutica compreende o Composto A como aqui definido em uma quan- tidade de cerca de 0,001% até cerca de 0,04% por peso da composi- ção, em uma quantidade de cerca de 0,002% até cerca de 0,04% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 0,005% até cerca de 0,035% por peso da composição, e compreende adicional- mente pelo menos um excipiente lipídico e pelo menos um tensoativo, preferencialmente em uma razão excipiente lipídico: tensoativo desde 20:80 até 40:60, preferencialmente em uma razão de 25:75 ou 50:50 (também denominado sistema de administração Tipo II). O sistema de administração lipídico Tipo II pode ser, por exemplo, mas sem limita- ção, monolaurato de propilenoglicol: triglicerídeo caprílico/cáprico, ca- prilato/caprato de glicerila: triglicerídeo caprílico/cáprico, triglicerídeo caprílico/cáprico: mono-/dicaprilato de glicerol, triglicerídeo capríli- co/cáprico: trioleato de polioxietileno (25)-glicerila, mistura de triglicerí- deo caprílico/cáprico: mono-/dicaprilato de glicerol, ou misturas de tri- glicerídeo caprílico/cáprico com óleos: trioleato de polioxietileno (20) sorbitana. O sistema de administração lipídico Tipo II preferencial é monolaurato de propilenoglicol: triglicerídeo caprílico/cáprico, e caprila- to/caprato de glicerila: triglicerídeo caprílico/cáprico.

[0060] De acordo com a presente descrição, a composição farma- cêutica compreende o Composto A como aqui definido, em uma quan- tidade de cerca de 0,001% até cerca de 0,04% por peso da composi- ção, em uma quantidade de cerca de 0,002% até cerca de 0,04% por peso da composição, ou em uma quantidade de cerca de 0,005% até cerca de 0,035% por peso da composição, e um sistema de adminis- tração Tipo II, em que o sistema de administração lipídico Tipo II pode ser monolaurato de propilenoglicol: triglicerídeo caprílico/cáprico, e ca- prilato/caprato de glicerila: triglicerídeo caprílico/cáprico.

[0061] Ainda outro aspecto da descrição proporciona a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do

FXR não biliar, por exemplo, o Composto A, como revelado aqui, pelo menos um excipiente lipídico, um tensoativo com um HLB >12, e opci- onalmente um cossolvente (também denominado daqui em diante sis- tema de administração Tipo III). Mais especificamente, de acordo com a presente descrição, o sistema de administração lipídico Tipo III com- preende pelo menos um excipiente lipídico selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos, um tensoativo com um HLB >12, e opcio- nalmente um cossolvente. O excipiente lipídico pode consistir em quaisquer ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos, como revelado aqui. Os tensoativos com um HLB >12 que podem ser usados em um siste- ma de administração lipídico Tipo III, são, por exemplo, quaisquer ten- soativos solúveis em água selecionados de, mas sem limitação, óleo de rícino hidrogenado polioxila 40, óleo de rícino hidrogenado polioxila 60, etoxilado de éter de alquila, etoxilado de álcool cetoestearílico, gli- cerídeos mistos glicosilados com polietileno, ricinoleato de macrogol- glicerol, polissorbatos, trioleato de sorbitana, ou misturas dos mesmos. O tensoativo preferencial, com um HLB >12, adequado para um siste- ma de administração lipídico Tipo III de acordo com a presente descri- ção, é selecionado de ricinoleato de macrogol-glicerol, polissorbatos, ou misturas dos mesmos. O sistema de formulação lipídico Tipo III po- de opcionalmente compreender um cossolvente que pode ser selecio- nado de, mas sem limitação, etanol, glicerol, polietilenoglicol, glicofu- rol, transcutol, propilenoglicol, ou misturas dos mesmos.

[0062] De acordo com a presente descrição, o sistema de adminis- tração lipídico Tipo III da presente descrição compreende pelo menos um excipiente lipídico, um tensoativo (HLB >12), e nenhum cossolven- te, preferencialmente em uma razão desde 20:80 até 40:60. Mais pre- ferencialmente em uma razão de 25:75 ou de 50:50. O sistema de administração lipídico Tipo III pode ser, por exemplo, ricinoleato de macrogol-glicerol: monolaurato de propilenoglicol, ricinoleato de ma- crogol-glicerol: caprilato/caprato de glicerila, polissorbatos: monolaura- to de propilenoglicol, polissorbatos: caprilato/caprato de glicerila.

[0063] A composição farmacêutica para administração oral, como revelado aqui, é útil, por exemplo, como um medicamento para o tra- tamento de uma condição ou distúrbio mediado pelo FXR tal como, por exemplo, colestase, colestase intra-hepática, colestase induzida por estrogênio, colestase induzida por fármaco, colestase da gravidez, co- lestase associada a nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose cística ou fibrose do fígado. Especificamente, a presente des- crição proporciona o uso da referida composição farmacêutica no tra- tamento de cirrose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoó- lica (NASH).

[0064] A composição farmacêutica, como revelado aqui, se destina a ser administrada oralmente a humanos e animais em formas de do- sagem unitária, ou formas de múltipla dosagem, tais como, por exem- plo, uma cápsula, uma solução líquida, um rebuçado mastigável, uma solução líquida esterilizada, uma suspensão líquida, uma solução ou suspensão oral, uma emulsão óleo-água. Preferencialmente, a com- posição farmacêutica, como revelada aqui, está na forma de uma so- lução líquida, ou uma cápsula. Mais preferencialmente, na forma de uma cápsula. A composição farmacêutica, como revelada aqui, pode ser obtida por mistura da quantidade baixa de um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, com pelo menos um excipiente lipí- dico, como revelado aqui. Cápsulas podem ser preparadas usando técnicas conhecidas na técnica. Cápsulas adequadas podem ser sele- cionadas de cápsula de invólucro duro, cápsula de gelatina dura, cáp-

sula de invólucro mole, cápsula de gelatina mole, cápsula de invólucro de base vegetal, ou misturas dos mesmos. A composição farmacêuti- ca, como descrita aqui, pode ser apresentada em uma cápsula de ge- latina dura em que a composição farmacêutica é adicionalmente mistu- rada com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou excipiente à base de celulose. A composição far- macêutica, como revelado aqui, pode ser apresentada em uma cápsu- la de gelatina, ou uma cápsula de invólucro de base vegetal, preferen- cialmente a cápsula é uma cápsula de gelatina mole. A cápsula de ge- latina mole ou "cápsula softgel" se relaciona com uma matriz líquida ou semissólida dentro de um invólucro externo de gelatina de uma peça. O invólucro pode compreender gelatina vegetal ou animal (por exem- plo, gelatina à base de porco, vaca ou peixe), água, um ou mais plasti- ficantes, e possivelmente alguns conservantes. O agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, pode estar em solução ou em sus- pensão na matriz de enchimento de cápsulas. O invólucro pode ser transparente, ou opaco, ou colorido, ou aromatizado. A cápsula de ge- latina mole pode ser revestida por técnicas bem conhecidas na técnica com materiais de revestimento com resistência entérica ou de libera- ção retardada, para se obter, por exemplo, maior estabilidade no trato gastrointestinal, ou para se obter a velocidade de liberação desejada. Podem ser preparadas cápsulas de gelatina mole de qualquer formato (por exemplo, ovais, oblongas, desenroscáveis, redondas, tubulares, em peixe, ou outro formato adequado) e de qualquer tamanho (por exemplo, tamanho 0 até 120). A composição farmacêutica, como reve- lada aqui, também pode ser preparada na forma de uma solução líqui- da.

[0065] O agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, co- mo revelado aqui, está presente na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos secundários indesejáveis no paciente tratado. De- vido à elevada potência do Composto A, uma dose baixa é preferenci- al. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do Composto A e pelo menos um excipiente lipídico, suficientes para pro- duzir o efeito terapêutico desejado. Cada dose unitária, como revelado aqui, é adequada para sujeitos humanos e animais, embalada indivi- dualmente e pode ser administrada em frações ou seus múltiplos. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem uni- tária idênticas embaladas em um único recipiente para serem adminis- tradas em formas de dose unitária separadas. Exemplos de formas de dose múltipla incluem frascos ou garrafas.

[0066] De acordo com a presente descrição, um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, pode estar presente na composição farmacêutica para administração oral, por exemplo, cápsula, em uma quantidade baixa. Preferencialmente, o Composto A está presente na cápsula em uma quantidade entre cerca de 1 e 250 µg, cerca de 1 e 120 µg. Mais preferencialmente, a quantidade baixa do agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, na cápsula é cerca de 1 µg, cerca de 5 µg, cerca de 7 µg, cerca de 10 µg, cerca de 30 µg, cerca de 50 µg, cerca de 60 µg, cerca de 90 µg, cerca de 120 µg, cerca de 140 µg, cerca de 150 µg, cerca de 200 µg, cerca de 210 µg, cerca de 220 µg, cerca de 230 µg, cerca de 240 µg ou cerca de 250 µg. Mais parti- cularmente, a quantidade é cerca de 10 µg, ou é cerca de 30 µg, ou é cerca de 90 µg, a quantidade é cerca de 120 µg, a quantidade é cerca de 140 µg, a quantidade é cerca de 200 µg, ou a quantidade é cerca de 240 µg. A composição farmacêutica para administração oral, como revelada aqui, pode compreender uma mistura de 1 µg do Composto A com pelo menos um excipiente lipídico. A composição farmacêutica também pode compreender uma mistura de 5 µg do Composto A, com pelo menos um excipiente lipídico. Em outro exemplo, a composição farmacêutica para administração oral também pode ser preparada com 7 µg do Composto A e pelo menos um excipiente lipídico.

A composi- ção farmacêutica também pode compreender, por exemplo, 10 µg do Composto A misturado com pelo menos um excipiente lipídico, como revelado aqui.

Em outro exemplo, a composição farmacêutica é prepa- rada por mistura em conjunto de 30 µg do Composto A, como revelado aqui, e pelo menos um excipiente lipídico.

A composição farmacêutica também pode ser preparada com 50 µg do agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, como revelado aqui, e pelo menos um excipi- ente lipídico.

A composição farmacêutica também pode ser preparada por mistura de 60 µg do agonista do FXR não biliar como revelado aqui, com pelo menos um excipiente lipídico.

A composição farmacêu- tica também pode ser preparada por mistura de 90 µg do Composto A com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 120 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreen- der 140 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 150 µg do Composto A, como revela- do aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 200 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêuti- ca pode compreender 210 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 220 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um ex- cipiente lipídico.

Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 230 µg do Composto A, como revelado aqui, mistu-

rado com pelo menos um excipiente lipídico. Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 240 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipí- dico. Ainda em outro exemplo, a composição farmacêutica pode com- preender 250 µg do Composto A, como revelado aqui, misturado com pelo menos um excipiente lipídico.

[0067] Um aspecto adicional da presente descrição proporciona um processo para a preparação da composição farmacêutica, como descrita aqui, compreendendo misturar em conjunto um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, e pelo menos um excipiente lipídico, e opcionalmente também dissolvê-lo, dispersá-lo, ou misturá- lo de outro modo com aditivos farmacêuticos (por exemplo, adjuvan- tes), tais como, a título exemplificativo, e sem limitação, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, beta-caroteno, alfa- tocoferol, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), e similares, para desse modo formar uma mistura, ou suspensão, líquida ou uma mistura semilíquida. A forma da composição farmacêutica também depende da temperatura. Por exemplo, a composição farma- cêutica está em uma forma de uma mistura líquida a uma temperatura entre cerca de 2 e cerca de 20 C, preferencialmente entre cerca de 2 e cerca de 15 C.

[0068] Em outro aspecto, a presente descrição também proporcio- na um processo para a preparação de uma forma de dosagem unitária para administração oral usando a referida mistura, ou suspensão, lí- quida ou mistura semilíquida, compreendendo a mistura de um agonis- ta do FXR não biliar, por exemplo, o Composto A, e pelo menos um excipiente lipídico, como revelado aqui, por exemplo, para preparar uma solução líquida. Em outro exemplo, a mistura líquida ou semilí- quida da composição farmacêutica, como descrita aqui, pode ser en- capsulada em uma cápsula de invólucro duro, cápsula de gelatina du-

ra, cápsula de invólucro mole, cápsula de gelatina mole, cápsula de invólucro de base vegetal, uma cápsula de gelatina mole mastigável, uma cápsula de gelatina para chupar, uma cápsula de gelatina mole desenroscável, ou uma cápsula de gelatina mole fundível, ou uma mis- tura destas. Muito preferencialmente, a mistura líquida, ou semilíquida é encapsulada em uma cápsula de gelatina mole.

[0069] De acordo com a presente descrição, o processo para a preparação da forma de dosagem unitária para administração oral, compreende as etapas de: i. Misturar uma dose baixa de um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, com ii. um sistema de administração Tipo I compreendendo pelo menos um excipiente lipídico; ou com o um sistema de administração Tipo II compreendendo pelo menos um excipiente lipídico e um tensoativo com um HLB <12; ou com o um sistema de administração Tipo III compreendendo pelo menos um excipiente lipídico, um tensoativo com um HLB >12, e opci- onalmente um cossolvente; iii. para se obter uma mistura líquida, ou semilíquida, ou suspensa que pode ser usada para preparar uma solução oral, ou uma cápsula para administração oral, preferencialmente uma cápsula de gelatina mole, preferencialmente em que o agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, está presente em uma quantidade situada entre cerca de 1 e cerca de 250 µg, particularmente em uma quantidade de cerca de 1 µg, cerca de 5 µg, cerca de 7 µg, cerca de 10 µg, cerca de 30 µg, cerca de 50 µg, cerca de 60 µg, cerca de 90 µg, cerca de 120 µg, cerca de 140 µg, cerca de 150 µg, cerca de 200 µg, cerca de 210 µg, cerca de 220 µg, cerca de 230 µg, cerca de 240 µg, ou cerca de

250 µg.

[0070] Outro aspecto da descrição também proporciona o proces- so para a preparação da forma de dosagem unitária para administra- ção oral, compreendendo as etapas de: i. Misturar uma dose baixa de um agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, com um sistema de administração lipí- dico Tipo I, e em que o pelo menos um excipiente lipídico é, preferen- cialmente, monolaurato de propilenoglicol, ou caprilato/caprato de gli- cerila ou misturas dos mesmos, ii. para se obter uma mistura líquida, ou semilíquida, ou suspensa que pode ser usada para preparar uma solução oral, ou uma cápsula para administração oral, preferencialmente uma cápsula de gelatina mole, preferencialmente em que o agonista do FXR não biliar, tal como o Composto A, está presente em uma quantidade situada entre cerca de 1 e cerca de 250 µg, particularmente em uma quantidade de cerca de 1 µg, cerca de 5 µg, cerca de 7 µg, cerca de 10 µg, cerca de 30 µg, cerca de 50 µg, cerca de 60 µg, cerca de 90 µg, cerca de 120 µg, cerca de 140 µg, cerca de 150 µg, cerca de 200 µg, cerca de 210 µg, cerca de 220 µg, cerca de 230 µg, cerca de 240 µg, ou cerca de 250 µg.

[0071] Outro aspecto da descrição também proporciona o uso da composição farmacêutica, como revelada aqui, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma condição ou distúr- bio mediado pelo FXR, tal como colestase, colestase intra-hepática, colestase induzida por estrogênio, colestase induzida por fármaco, co- lestase da gravidez, colestase associada a nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NA- FLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose cística ou fibrose do fígado, preferencial-

mente para cirrose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoó- lica (NASH), como revelado aqui.

[0072] De acordo com a presente descrição, a cápsula para admi- nistração oral é uma cápsula de gelatina mole, compreendendo uma quantidade de cerca de 1 µg até cerca de 250 µg do Composto A, e pelo menos um excipiente lipídico. Preferencialmente, a cápsula para administração oral compreende entre cerca de 1 µg e cerca de 250 µg do Composto A, como revelado aqui, e pelo menos um excipiente lipí- dico. Preferencialmente, a composição farmacêutica, como revelada aqui, para administração oral compreende o Composto A e um sistema de administração lipídico Tipo I compreendendo pelo menos um exci- piente lipídico. Preferencialmente, a composição farmacêutica, como revelada aqui, para administração oral compreende o Composto A e um sistema de administração lipídico Tipo II compreendendo pelo me- nos um excipiente lipídico e um tensoativo com um HLB <12. Prefe- rencialmente, a composição farmacêutica, como revelada aqui, para administração oral compreende o Composto A e um sistema de admi- nistração lipídico Tipo III compreendendo pelo menos um excipiente lipídico, um tensoativo com um HLB >12, e opcionalmente um cossol- vente. Mais preferencialmente, a composição farmacêutica, como re- velada aqui, para administração oral compreende o Composto A e um sistema de administração lipídico Tipo I compreendendo pelo menos um excipiente lipídico, em que o excipiente lipídico é monolaurato de propilenoglicol, ou caprilato/caprato de glicerila, ou misturas dos mes- mos.

DEFINIÇÕES

[0073] O termo "receptor farnesoide X" ou "FXR" se relaciona com todas as formas de mamífero de tais receptores incluindo, por exem- plo, isoformas de encadeamento alternativo e isoformas de ocorrência natural (Huber et al. Gene 2002, 290, 35). Espécies representativas de receptor farsenoide X incluem, sem limitação, as formas do receptor de rato (No. de Acesso da GenBank NM_021745), de camundongo (No. de Acesso da GenBank NM_009108), e humana (No. de Acesso da GenBank NM_005123).

[0074] O termo "agonista do FXR não biliar" se relaciona com um agente que se liga diretamente e sobrerregula a atividade de FXRs não biliares. Particularmente, o termo "agonista" se relaciona com um agente que desencadeia pelo menos uma resposta por ligação de um ligante não endógeno ao receptor. O agonista pode atuar direta ou in- diretamente com um segundo agente que, por si próprio, modula a ati- vidade do receptor. O agonista também pode atuar indiretamente mo- dulando a atividade de um ou mais agente(s) que modula(m) a quanti- dade de mRNA do FXR ou proteína do FXR em certas células de um paciente.

[0075] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se relaciona com sais que podem ser formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Pa- ra propósitos de isolamento ou purificação também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclo- ratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitá- veis ou compostos livres são empregues (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferenciais. Os sais do agonista do FXR não biliar da presente descrição são pre- ferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis; contraíons adequa- dos formadores de sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos no domínio. O termo “farmaceuticamente aceitável” se relaciona com aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessi- vas ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão be-

nefício/risco razoável.

[0076] O termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer do- ença ou distúrbio se relaciona com a melhoria da doença ou distúrbio (por exemplo, abrandamento ou paragem ou redução do desenvolvi- mento da doença ou de pelo menos um de seus sintomas clínicos), a prevenção ou retardamento do surgimento, ou desenvolvimento, ou progressão da doença ou distúrbio. Adicionalmente, tais termos se re- lacionam com o alívio ou melhoria de pelo menos um parâmetro físico incluindo os que podem não ser discerníveis pelo paciente e também com a modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exem- plo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.

[0077] Os termos "dose baixa", "potência de dosagem baixa", ou "quantidade baixa", como usados aqui, podem ser usados indistinta- mente, e se relacionam com uma quantidade baixa do ingrediente far- macêutico ativo variando desde cerca de 1 µg até cerca de 10 mg, pre- ferencialmente com uma quantidade variando desde cerca de 1 µg até cerca de 1 mg, mais preferencialmente a quantidade está variando desde cerca de 1 até cerca de 250 µg, ou desde cerca de 1 até cerca de 200 µg.

[0078] O termo "cerca de", como usado aqui, se destina a propor- cionar flexibilidade a um ponto final de um intervalo numérico, fazendo com que um determinado valor possa ser "um pouco maior" ou "um pouco menor" do que o ponto final, sendo responsável por variações que poderão ser observadas em medições tomadas entre diferentes instrumentos, amostras, e preparações de amostras. O termo significa habitualmente dentro de 10%, preferencialmente dentro de 5%, e mais preferencialmente dentro de 1% de um determinado valor ou intervalo.

[0079] Os termos "composição farmacêutica" ou "formulação" po- dem ser usados aqui indistintamente, e se relacionam com uma mistu-

ra física contendo um composto terapêutico a ser administrado a um mamífero, por exemplo, um humano, para prevenir, tratar, ou controlar uma doença ou condição particular afetando um mamífero. Os termos também abrangem, por exemplo, uma mistura física íntima formada a temperatura e pressão elevadas.

[0080] O termo "administração oral" representa qualquer método de administração pelo qual um composto terapêutico pode ser admi- nistrado através da via oral engolindo, mastigando ou chupando uma forma de dosagem oral. Tais formas de dosagem oral se destinam tra- dicionalmente a liberar e/ou administrar substancialmente o agente ativo no trato gastrointestinal para além da boca e/ou cavidade bucal.

[0081] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto, como usado aqui, se relaciona com uma quantidade que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exem- plo, melhorar sintomas, aliviar afeções, abrandar ou retardar a pro- gressão da doença, etc. O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" também se relaciona com uma quantidade do composto que, quando administrada a um sujeito, é eficaz para aliviar e/ou melhorar pelo menos parcialmente uma condição, ou um distúrbio, ou uma do- ença. O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade do composto em questão que irá originar uma resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, órgãos, sistema, animal ou humano que é pretendida pelo pesquisador, médico ou outro pessoal clínico.

[0082] O termo "compreendendo" é usado aqui no seu sentido aberto e não limitador a menos que notado de outro modo. Em uma modalidade mais limitada, "compreendendo" pode ser substituído por "consistindo em", que já não é aberto. Em uma versão muito limitada, pode incluir somente etapas apresentadas, ou valores como listados na modalidade respectiva.

[0083] O termo "sistema de administração lipídico" se relaciona com qualquer formulação envolvendo óleos, por exemplo, compreen- dendo ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos, mo- no- e di-glicerídeos mistos, ou misturas dos mesmos; tensoativos não iônicos; isoladamente ou como misturas; opcionalmente em combina- ção com cossolventes hidrofílicos.

[0084] O termo "glicerídeos" se relaciona com ésteres formados a partir de glicerol e ácidos graxos. O glicerol tem três grupos funcionais hidroxila, que podem ser esterificados com um, dois ou três ácidos graxos para formar monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, res- pectivamente. Os glicerídeos podem existir em vários tamanhos, habi- tualmente definidos como cadeia curta, cadeia média ou cadeia longa. O termo "glicerídeo de cadeia curta" possui habitualmente um grupo ácido graxo pequeno, contendo entre 2 e 5 carbonos, ligado à cadeia principal de glicerol. O termo "glicerídeo de cadeia média" se relaciona habitualmente com um grupo ácido graxo contendo entre 6 e 12 car- bonos. O termo "glicerídeo de cadeia longa" se relaciona habitualmen- te com um grupo ácido graxo contendo 13 ou mais átomos de carbo- no.

[0085] O termo "autoemulsificante" ou "sistema de administração de fármacos autoemulsificante (SEDDS)" se relaciona com misturas isotrópicas de óleos naturais ou sintéticos, tensoativos sólidos ou líqui- dos, ou alternativamente, um ou mais solventes e cossolventes/ ten- soativos hidrofílicos. A combinação de um óleo farmacêutico e de um tensoativo pode proporcionar uma formulação, que emulsifica e se dispersa rapidamente no fluido gastrointestinal. Por agitação suave seguida de diluição em meio aquoso, estes sistemas podem formar emulsões óleo−em−água (o/w) finas com um tamanho das gotículas situado entre 100-300 nm, ou micro-emulsões (SMEDDS) com um ta- manho das gotículas menor do que 50 nm.

[0086] O termo "excipiente", como usado aqui, se relaciona com uma substância não ativa que é adicionada juntamente com o ingredi- ente farmacêutico ativo, e faz parte da matriz da formulação. Todos os excipientes lipídicos, referidos aqui, são usados em qualidades ade- quadas para uso farmacêutico e estão comercialmente disponíveis como várias marcas registradas, como indicado nos exemplos seguin- tes: - Caprilato/caprato de glicerila (Farm. Eur., USP-NF, e INCI), está comercialmente disponível com o nome Capmul CMC. - Monolaurato de propilenoglicol (Farm. Eur., USP-NF), está comercialmente disponível com o nome Lauroglycol 90 (que con- tém 90% de monoésteres de ácidos graxos C12 ). - Mono-/dicaprilato de glicerol, também conhecido como caprilato de glicerila (INCI), está comercialmente disponível com o no- me Imwitor 988.

[0087] O termo "tensoativo" ou "agente ativo à superfície" se rela- ciona com um composto orgânico que possui comprimentos da cadeia hidrocarbonada hidrofóbica situados entre 12-18 átomos de carbono e um grupo principal hidrofílico. Os tensoativos são classificados como iônicos (por exemplo, aniônicos ou catiônicos) ou não iônicos, de acordo com a sua característica por dissociação. O equilíbrio hidrofí- lico-lipofílico (HLB) de um tensoativo mede o grau no qual o tensoativo é hidrofílico ou lipofílico. É determinado calculando os diferentes valo- res da molécula usando o método de Griffin (Griffin W.C. Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1949, 1(5), 311-326; Griffin W.C. Jour- nal of the Society of Cosmetic Chemists 1954, 5(4), 249-256) ou o mé- todo de Davies (Davies J.T. "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent", 1957, páginas 426-438). O valor HLB pode ser usado para determinar as proprieda- des tensoativas da molécula, por exemplo, uma molécula solúvel em lipídeos tem um HLB <10 (insolúvel em água) e uma molécula solúvel em água tem um HLB >10. Todos os tensoativos referidos aqui são usados em qualidades adequadas para uso farmacêutico e estão co- mercialmente disponíveis como várias marcas registradas como indi- cado nos exemplos seguintes: - Triglicerídeo caprílico/cáprico (INCI) é um triglicerídeo de cadeia média comercialmente disponível com o nome Miglyol 812N ou óleo neutro Miglyol 812. Também é referido na literatura como tri- glicerídeo do ácido caprílico e cáprico. - Ricinoleato de macrogol-glicerol (INN, Farm. Eur) está comercialmente disponível com o nome Cremophor EL ou Cremophor ELP. Também é conhecido na literatura pelo nome 12-Hidroxiestearato de polietilenoglicol-660, ou Óleo de Rícino Polioxila 15 (USP/NF), Óleo de Rícino PEG-35 (INCI). - Polissorbatos estão comercialmente disponíveis com o nome Tween 80. Também é conhecido na literatura pelos nomes Po- lissorbato 80, mono-oleato de PEO(20) sorbitana (INCI, nome anterior Crillet 4 Super). - Trioleato de polioxietileno (20) sorbitano está comerci- almente disponível com o nome Tween 85. - Trioleato de polioxietileno (25)-glicerila está comercial- mente disponível com o nome Tagat-TO. - Óleo de rícino hidrogenado polioxila 40 está comercial- mente disponível com o nome Cremophor RH40. - Óleo de rícino hidrogenado polioxila 60 está comercial- mente disponível com o nome Cremophor RH60.

ABREVIATURAS API Ingrediente farmacêutico ativo ADC Área sob a Curva Cmáx Concentração máxima CSF Forma de Serviço Clínico h horas

INCI Nomenclatura internacional de ingredientes cosméticos (do inglês, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) Kg/ g/ mg/ ng/ µg Quilograma / Grama / Miligrama / Nanograma / Micrograma LFCS Sistema de classificação de formulação lipídica mL Mililitros Farm. Eur. Farmacopeia europeia PK Farmacocinética ppm Partes por milhão UR Umidade relativa DP Desvio padrão SGC Cápsula de gelatina mole SIF Fluido intestinal simulado Tmáx Tempo até concentração máxima de pico (Cmáx) USP-NF Farmacopeia dos EUA

EXEMPLOS

[0088] Os seguintes exemplos ilustram a descrição e proporcio- nam suporte para a descrição sem limitar o escopo da descrição. Exemplo 1: Formulação de placebo

[0089] Em primeiro lugar foi conduzido um planejamento de expe- riências de acordo com o Sistema de Classificação de Formulações Lipídicas (LFCS) de Pouton, como revelado aqui, para identificar o sis- tema de administração lipídico candidato para proporcionar formula- ções com boa estabilidade física. Para alcançá-lo, a cápsula de gelati- na mole foi cheia com somente o sistema de administração lipídico (sistema de administração lipídico LFCS Tipo I, Tipo II ou Tipo III), sem o Composto A, e a cápsula formada de novo foi observada para asse- gurar que a cápsula era estável e, assim, nenhuma separação de fa- ses era observada.

Tabela 1 Formulações de sistema de administração lipídico LFCS Tipo I Ingredientes Razão Aspecto da Separação [%] Formulação de Fases F001 Caprilato/caprato de glicerila 100 Incolor Não F002 Monolaurato de propilenoglicol 100 Incolor Não

[0090] A formulação do sistema de administração lipídico Tipo I compreende pelo menos um excipiente lipídico, listado como ingredi- entes na Tabela 1 acima, e nenhum tensoativo. Tabela 2 Formulações de sistema de administração lipídico LFCS Tipo II Ingredientes Razão Aspecto da Separação [%] Formulação de Fases F101 Monolaurato de propilenoglicol: 25 : 75 Ligeiramente Não Triglicerídeo caprílico/cáprico amarelo F102 Monolaurato de propilenoglicol: 50 : 50 Ligeiramente Não Triglicerídeo caprílico/cáprico amarelo F103 Caprilato/caprato de glicerila: 25 : 75 Ligeiramente Não Triglicerídeo caprílico/cáprico amarelo

[0091] A formulação do sistema de administração lipídico Tipo II compreende pelo menos um excipiente lipídico e um tensoativo (com um HLB <12). As formulações do sistema de administração lipídico Tipo II foram testadas adicionando um tensoativo hidrofóbico (triglice- rídeo caprílico/cáprico) aos excipientes lipídicos testados na Tabela 1 (ver coluna de ingredientes na Tabela 2). É interessante notar que a adição de um tensoativo hidrofóbico (triglicerídeo caprílico/cáprico) aumentou a solubilidade das formulações (comparar com as formula- ções Tipo I na Tabela 1) e diminuiu o potencial digerível. Tabela 3 Formulações de sistema de administração lipídico LFCS Tipo III Ingredientes Razão Aspecto da Separação [%] Formulação de Fases F201 Ricinoleato de macrogol-glicerol: 50 : 50 Ligeiramente Não Monolaurato de propilenoglicol amarelo F202 Ricinoleato de macrogol-glicerol: 50 : 50 Ligeiramente Não Caprilato/caprato de glicerila amarelo F203 Ricinoleato de macrogol-glicerol: 25 : 75 Ligeiramente Não Monolaurato de propilenoglicol amarelo

Ingredientes Razão Aspecto da Separação [%] Formulação de Fases F204 Ricinoleato de macrogol-glicerol: 25 : 75 Ligeiramente Não Caprilato/caprato de glicerila amarelo F205 Polissorbatos: Monolaurato de 50 : 50 Ligeiramente Não propilenoglicol amarelo F206 Polissorbatos: Caprilato/caprato 50 : 50 Ligeiramente Não de glicerila amarelo F207 Polissorbatos: Monolaurato de 25 : 75 Ligeiramente Não propilenoglicol amarelo F208 Polissorbatos: Caprilato/caprato 25 : 75 Ligeiramente Não de glicerila amarelo

[0092] A formulação do sistema de administração lipídico Tipo III compreende pelo menos um excipiente lipídico, um tensoativo (com um HLB >12), e opcionalmente um cossolvente. As formulações da Tabela 3 foram preparadas usando o excipiente lipídico testado na Ta- bela 1 (por exemplo, Caprilato/caprato de glicerila e Monolaurato de propilenoglicol), e misturando-o com um tensoativo hidrofílico e ne- nhum cossolvente. Dois tensoativos hidrofílicos foram selecionados para mitigar o risco de incompatibilidade com o Composto A (por exemplo, ricinoleato de macrogol-glicerol, ou polissorbatos).

[0093] Todas as formulações de placebo acima (ilustradas nas Tabelas 1 até 3) passaram no teste de separação de fases, demons- trando que todas eram estáveis. Todas as formulações foram selecio- nadas para avaliações in vitro adicionais. Exemplo 2: Desenvolvimento de formulações ativas

[0094] As formulações de placebo (Exemplo 1) avaliadas e descri- tas nas Tabelas 1 até 3 foram selecionadas para serem combinadas com o Composto A. O Composto A foi totalmente solúvel em todas as formulações e não foi observada nenhuma precipitação após 7 dias de armazenamento à temperatura ambiente. Então, a precipitação do Composto A em cada formulação foi controlada ao microscópio sob dispersão em tampão pH 6,5 à temperatura ambiente. Não ocorreu nenhuma precipitação do Composto A sob dispersão após pelo menos 6 horas em todas as formulações desenvolvidas.

[0095] Com base nestes rastreios preliminares, algumas formula- ções foram pré-selecionadas (ver Tabela 4 abaixo) para efetuar um teste de provocação com uma concentração-alvo de 300 ppm para o Composto A, e estudo da estabilidade do enchimento. Estas formula- ções selecionadas abrangem todos os tipos de protótipos de formula- ções pertencentes à classificação de lipídeos (LFCS) como observado nas Tabelas 4 até 6. Tabela 4 Composição da formulação Nome Ingredientes Razão [%] Classe Composto A LFCS [ppm] F001 Caprilato/caprato de glicerila 100 I 299 F002 Monolaurato de propilenoglicol 100 I 298 F101 Monolaurato de propilenoglicol: Triglicerídeo 25 : 75 II 301 caprílico/cáprico F204 Ricinoleato de macrogol-glicerol: Caprilato/ 25 : 75 III 300 caprato de glicerila F208 Polissorbatos: Caprilato/caprato de glicerila 25 : 75 III 299

[0096] A Tabela 4 apresenta cinco protótipos de formulações de enchimento totalmente caracterizadas por testes de provocação à concentração de 300 ppm do Composto A. Com base nestes resulta- dos, os protótipos de formulações de enchimento ilustrados na Tabela 4 são robustos no que se refere à nossa estratégia de desenvolvimen- to, como mostrado na Tabela 5 abaixo.

[0097] Os testes de provocação são adicionalmente descritos abaixo: • Estudos de dispersão foram realizados para verificar o comportamento das formulações sob diluição (isto é, ausência de pre- cipitação do Composto A). Os estudos de dispersão com formulações com o Composto A foram conduzidos em solução de HCl 0,1 N, água e tampão de Fluido Intestinal Simulado (SIF). Aproximadamente 5 mL de meio foram colocados em um frasco e cerca de 200 mg da formula- ção de enchimento foram adicionados ao meio à temperatura ambien- te. A mistura resultante foi submetida a vórtice no instante inicial e en- tão foi periodicamente invertida. A precipitação de fármaco foi verifica-

da ao longo de 24 horas por observações microscópicas. • Estudo de aplicação de ciclos de temperatura foi efetuado para determinar, em condição acelerada, a precipitação do Composto A e a separação de fases da formulação sob variação de temperatura.

Aproximadamente 5 g das formulações de enchimento selecionadas foram armazenados durante 24 horas a 2-8 C e 37 C ao longo de pelo menos 6 dias.

As amostras foram observadas visualmente quanto à limpidez, matéria particulada e separação de fases. • Estudo de tempo de espera foi realizado para verificar qualquer alteração física do aspecto da formulação ao longo do tempo à temperatura ambiente.

As formulações de enchimento selecionadas com o Composto A foram armazenadas à temperatura ambiente du- rante pelo menos 7 dias.

As amostras foram observadas no mínimo uma vez ao dia quanto à limpidez, precipitação de fármaco e separa- ção de fases.

Este teste é indicador da estabilidade física de curto pra- zo da formulação.

Em estudos futuros de estabilidades de produtos, os aspectos físicos do conteúdo do enchimento das cápsulas serão visu- almente verificados. • Teste de provocação com água foi realizado para verificar a ausência de precipitação do Composto A, ao teor máximo de água que pode estar presente na formulação de enchimento, durante a fa- bricação e armazenamento do produto (nenhuma água é adicionada à formulação como um ingrediente, apesar de o invólucro da cápsula conter até 8% de água, alguma da qual pode potencialmente migrar para a formulação de enchimento). As formulações de enchimento se- lecionadas foram provocadas adicionando aproximadamente 10% de água à formulação.

Aproximadamente 2,7 g de enchimento foram pe- sados em um frasco e aproximadamente 0,3 g de água foram adicio- nados.

O frasco foi submetido a vórtice durante 10 segundos e deixa- do em condições ambientes para assentar ao longo de um período de

2 semanas. Foram efetuadas observações visuais e microscópicas (precipitação de fármaco, separação de fases, aspecto físico). • Teste de provocação com plastificante foi realizado para verificar a ausência de precipitação do Composto A ao pior teor de plastificante que poderia estar presente na formulação de enchimento devido ao seu ingresso a partir do invólucro da cápsula. As formula- ções de enchimento selecionadas foram provocadas adicionando aproximadamente 3% de plastificante à formulação. Aproximadamente 2,9 g de enchimento foram pesados em um frasco e aproximadamente 0,1 g de plastificante foram adicionados. Glicerol e polissorbatos foram avaliados. O frasco foi submetido a vórtice durante 10 segundos e dei- xado em condições ambientes para assentar ao longo de um período de 2 semanas. Foram efetuadas observações visuais e microscópicas (precipitação de fármaco, separação de fases, aspecto físico). • Teste de digestão foi realizado para verificar a ausência de recristalização do Composto A após digestão in vitro da formulação. Aproximadamente 0,25 g de formulação de enchimento selecionada foram dissolvidos em 25 mL de formulação de SIF (fluido intestinal si- mulado), respectivamente. Tabela 5 Resumo dos resultados dos testes de provocação F001 F002 F101 F204 F208 Estudo de tempo de espera OK OK OK OK OK Estudo de aplicação de ciclos OK OK OK OK OK Provocação com água OK OK OK OK OK Provocação com plastificante OK OK OK OK OK Teste de dispersão OK OK OK OK OK Estudo de digestão OK OK OK OK OK

SELEÇÃO SIM SIM SIM SIM SIM

[0098] Duas formulações apresentadas na Tabela 5 foram seleci- onadas com base na combinação de estabilidade fisicoquímica e esta- do regulador dos excipientes. O estudo de estabilidade do enchimento realizado nestas formulações não mostrou nenhuma tendência de de- gradação passadas 6 semanas. Exemplo 3: Estudo em cães Tabela 6 Composição de formulações testadas no estudo em cães F002 F101 100% de Monolaurato de propilenoglicol 25% de Monolaurato de propilenoglicol 75% de Triglicerídeo caprílico/cáprico

[0099] As formulações foram avaliadas em cães bigle machos (ver Figura 1), a cruzamento n=4 e tratados com pentagastrina 30 minutos antes da administração. Os cães jejuaram durante a noite e alimento regular foi proporcionado 4 horas após a administração do Composto A. As formulações foram doseadas em cápsula de gelatina dura para o CSF e em solução para as variantes da formulação (cápsulas de gela- tina dura enchidas com a solução), todas a 0,05 mg por cão. A prepa- ração de CSF compreendeu o Composto A, lactose, polivinil- polipirrolidona, e estearato de magnésio.

[00100] O perfil farmacocinético (PK) da formulação de CSF foi comparado com o das formulações selecionadas como descrito na Tabela 6 (isto é, F002, F101). Os resultados mostram que o Tmáx pa- ra o CSF é maior (2,8 horas) do que para as formulações (1,8 - 2,5 ho- ras) e a exposição (ADC) é similar para as três formulações lipídicas, cerca de 40% melhor do que para a formulação de CSF, ver Tabela 7. A Formulação F002 contendo 100% de monolaurato de propilenoglicol exibe uma concentração 40% mais elevada alcançada do que a do CSF. Como observado na Figura 1, a Formulação F002 obtém uma Cmáx mais elevada em um período de tempo mais curto do que todas as outras formulações.

Tabela 7 Resultados de PK em cães Parâmetros de PK F002 F101 Formulação do Composto A 100% de Monolaurato Monolaurato de propilenoglicol / de CSF b de propilenoglicol a,b Triglicerídeo caprílico/cáprico [25:75] a,b Tmáx [h] 1,80 ± 0,50 2,30 ± 0,96 2,80 ± 0,50 Cmáx/Dose 0,73 ± 0,06 0,41 ± 0,10 0,55 ± 0,10 [(ng/mL)/(µg/kg)] ADCúlt/Dose 4,41 ± 0,60 4,25 ± 1,11 3,16 ± 0,62 [(ng*h/mL)/(µg/kg)] ADCinf/Dose 4,54 ± 0,59 4,91 ± 1,69c 3,34 ± 0,65 [(ng*h/mL)/(µg/kg)] Razão Cmáx 1,38 ± 0,33 0,75 ± 0,20 Referência Razão ADCúlt 1,42 ± 0,23 1,36 ± 0,34 Referência Razão ADCinf 1,38 ± 0,23 1,40 ± 0,31d Referência Os valores são a média ± DP, n=4 a As doses reais foram determinadas usando o peso de cada cápsula enchida. b As doses foram calculadas usando o peso médio de cada cão medi- do ao longo de cada estudo. c Houve uma flutuação na exposição para F101 na fase terminal para um cão (ADC extrapolada foi cerca de 28%). d Foi usada a ADCúlt (ADC até à última concentração mensurável) em vez de ADCinf (curva de ADC até tempo infinito) para um dos cães uma vez que a sua ADC extrapolada era cerca de 28%.

[00101] O perfil farmacocinético (PK) da composição farmacêutica também foi estudado em cães nutridos (cães bigle, machos, jejuaram durante a noite, cruzamento n=4) como mostrado na Figura 2. Os Cães receberam um pré-tratamento de pentagastrina, 30 minutos an- tes da dosagem do Composto A. A dose pretendida foi 0,05 mg, o vo- lume foi dividido em 2 cápsulas de gelatina mole. A Figura 2 compara o perfil PK na condição nutrida para a formulação F002 (100% de mo- nolaurato de propilenoglicol) e formulação F101 (25% de monolaurato de propilenoglicol / 75% de triglicerídeo caprílico/cáprico). O perfil PK é similar, o que mostra que a formulação de monolaurato de propileno- glicol (F002) apresenta um efeito de nutrição positivo em comparação com a formulação F101. Exemplo 4: Ensaios de estabilidade para formulações do Composto A na cápsula de gelatina mole.

Tabela 8 Dados do Ensaio de Estabilidade da formulação F002 do Composto A na cápsula de gelatina mole, 0,03 mg em embalagem al- veolar Tempo [meses] 0 1 1,5 3 6 5°C 102,2 % 102,1 % 100,5 % 98,4 % 100,6 % 25 °C/60% UR 102,2 % 104,1 % 100,9 % 98,2 % 99,7 % 40 °C/75% UR 102,2 % 103,7 % 102,7 % 98,2 % 100,2 % Tabela 9 Dados do Ensaio de Estabilidade da formulação F102 do Composto A na cápsula de gelatina mole, 0,09 mg em embalagem al- veolar Tempo [meses] 0 1 1,5 3 6 5°C 103,6 % 104,0 % 101,1 % 98,2 % 101,2 % 25 °C/60% UR 103,6 % 103,8 % 103,0 % 98,5 % 101,2 % 40 °C/75% UR 103,6 % 103,1 % 96,8 % 99,1 % 101,0 %

[00102] Passados 6 meses, os resultados de estabilidade, como mostrado na Tabela 8 e Tabela 9, confirmam a estabilidade do produto farmacológico e não são observadas quaisquer degradações a alta temperatura. A variação observada entre 0 meses e 6 meses pode ser explicada pela carga baixa relativa de fármaco, o que faz com que uma pequena variação seja importante. Exemplo 5: Formulação do Composto A na cápsula de gelatina mole. Tabela 10 Exemplo de formulação com monolaurato de propilenoglicol e diferentes quantidades do Composto A. Formulações 1 2 3 4 Composto A 30 µg 90 µg 140 µg 200 µg 100% de Monolaurato de propilenoglicol 139,97 mg 263,91 mg 409,86 mg 585,80 mg Peso total do enchimento/cápsula 140,0 mg 264,0 mg 410,0 mg 586,0 mg

[00103] A Tabela 10 apresenta quatro protótipos de formulação de enchimento contendo diferentes quantidades do Composto A com 100% de monolaurato de propilenoglicol.

Tabela 11 Exemplo de formulação com monolaurato de propilenoglicol e triglicerídeo caprílico/cáprico com diferentes quantidades do Com- posto A. Formulações 1 2 Composto A 10 µg 200 µg Monolaurato de propilenoglicol 35,00 mg 146,45 mg triglicerídeo caprílico/cáprico 104,99 mg 439,35 mg

[00104] A Tabela 11 apresenta quatro protótipos de formulação de enchimento contendo diferentes quantidades do Composto A com mo- nolaurato de propilenoglicol e triglicerídeo caprílico/cáprico.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para administração oral, ca- racterizada pelo fato de compreender um agonista do FXR não biliar e pelo menos um excipiente lipídico.

2. Composição farmacêutica para administração oral, ca- racterizada pelo fato de compreender ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclo- propil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente lipídico é selecionado de ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos, triglicerídeos ou glicerídeos mistos ou misturas dos mesmos.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente lipídico é selecionado de mono/dicaprilato de glicerol, caprilato/caprato de glicerila, monolaurato de propilenoglicol ou mistu- ras dos mesmos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado de trioleato de polioxietileno (25)-glicerila, trioleato de polioxietileno (20) glicerila, trioleato de polioxietileno (20) sorbitano, triglicerídeo capríli- co/cáprico ou misturas dos mesmos.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo com um equi- líbrio hidrofílico-lipofílico superior a 12 e opcionalmente um cossolven-

te.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado de óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxila 60, etoxilato de éter de alquila, etoxilato de álcool cetoes- tearílico, glicerídeos mistos glicosilados com polietileno, ricinoleato de macrogol-glicerol, polissorbatos, trioleato de sorbitano ou misturas dos mesmos.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizada pelo fato de que o cossolvente é selecionado de etanol, glicerol, polietilenoglicol, glicofurol, transcutol, propilenoglicol ou misturas dos mesmos.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a compo- sição está na forma de uma solução líquida ou uma cápsula, preferen- cialmente uma cápsula.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 10, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende ácido 2- [(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il} metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carbo- xílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade situada entre cerca de 1 a 250 µg.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de colestase, colestase intra-hepática, colestase induzi- da por estrogênio, colestase induzida por fármaco, colestase da gravi- dez, colestase associada à nutrição parenteral, cirrose biliar primária

(PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose cística ou fibrose do fígado, preferencialmente para cir- rose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

14. Uso da composição farmacêutica para administração oral, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, carac- terizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para colestase, colestase intra-hepática, colestase induzida por estrogênio, colestase induzida por fármaco, colestase da gravidez, colestase as- sociada à nutrição parenteral, cirrose biliar primária (PBC), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteato-hepatite não alcoóli- ca (NASH), cirrose do fígado, cirrose induzida por álcool, fibrose císti- ca ou fibrose do fígado, preferencialmente para cirrose biliar primária (PBS) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

15. Processo para preparação da composição farmacêutica para administração oral, como definida em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de compreender misturar o agonista do FXR não biliar ácido 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2- (trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4-il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que a mistura é encapsulada, preferencialmente a mistura é encapsulada em uma cápsula de gelatina mole.

17. Cápsula para administração oral, caracterizada pelo fa- to de compreender uma quantidade de 1 até 250 µg de ácido 2- [(1R,3R,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-1,2-oxazol-4- il}metóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente lipídico.

18. Cápsula para administração oral, de acordo com a rei- vindicação 17, caracterizada pelo fato de que o excipiente lipídico é monolaurato de propilenoglicol ou caprilato/caprato de glicerila ou mis- turas dos mesmos.