BR112020010519A2

BR112020010519A2 - formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona

Info

Publication number: BR112020010519A2
Application number: BR112020010519-8A
Authority: BR
Inventors: Paul Alhadeff; Magnus Doverskog; Maja Johansson; Thomas Meijer; Nicolaas Schipper
Original assignee: Umecrine Cognition Ab
Priority date: 2017-11-27
Filing date: 2018-11-27
Publication date: 2020-10-20
Also published as: AU2018374029B2; CA3083555A1; IL274893B2; US20190358244A1; AU2018374029A1; MX2020005442A; IL274893A; RU2020121142A; WO2019102040A1; US11123351B2; KR20200093008A; CN111432805A; US20200297737A1; EP3716954A1; IL274893B1; JP7314459B2; UA128186C2; JP2021504468A; US10603326B2; RU2020121142A3

Abstract

A presente invenção refere-se a uma nova formulação farmacêutica compreendendo oxima de 3alfa-etinil-3beta-hidroxiandros-tan-17-ona em uma quantidade de 0,1-10% em peso do peso total da composição; e um veículo compreendendo (a) 45-100% de um monoéster; (b) opcionalmente até 51% de um diéster; e (c) opcionalmente até cerca de 10% de um triéster. Também reivindicado é um método para o tratamento de condições médicas, tais como hipersônia e encefalopatia hepática, pelo uso de uma formulação farmacêutica conforme reivindicada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÃO FARMACÊUTICA DE OXIMA DE 3ALFA-ETINIL-3BETA-HI- DROXIANDROSTAN-17-ONA".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma nova formulação far- macêutica, usos da mesma em terapia, tal como no tratamento de condições médicas, tais como hipersônia e encefalopatia hepática.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0002] Um dos maiores desafios no desenvolvimento de drogas farmacêuticas é que os compostos de droga muitas vezes são insolú- veis ou pouco solúveis em meios aquosos. A solubilidade insuficiente de droga, por sua vez, significa biodisponibilidade insuficiente e baixa exposição plasmática da droga quando administrada a indivíduos, tais como seres humanos e animais.

[0003] Estima-se que entre 40% e 70% de todas as novas entida- des químicas identificadas em programas de descoberta de droga se- jam insuficientemente solúveis em meios aquosos (M. Lindenberg, S et al.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmacetuticals, vol. 58, no,2, pp. 265-278, 2004; D.J. Hauss: Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 170, pp. 1-339, Informa Healthcare NC, 2007).

[0004] Gupta et al.; Volume 2013, ID do Artigo 848043, Artigo de Revisão http://dx.doi.org/10.1155/2013/848043.

[0005] Os cientistas investigaram várias maneiras de resolver o problema com baixa solubilidade de droga, a fim de aumentar a bio- disponibilidade de drogas mal absorvidas, visando aumentar sua efi- cácia clínica quando administradas por via oral. Tecnologias, tais como aumento da área de superfície e, portanto, a dissolução, às vezes po- dem resolver problemas de solubilidade. Outras técnicas que também podem resolver problemas de biodisponibilidade são adição de tensoa- tivos e polímeros. No entanto, cada composto químico possui proprie-

dades físicas e químicas únicas e, portanto, apresenta desafios dife- rentes ao ser formulado em uma droga farmacêutica que pode exercer sua eficácia clínica.

[0006] A formulação de uma droga em diferentes tipos de lipídios é útil para drogas específicas. Formulações lipídicas para administração oral geralmente consistem em uma droga dissolvida em uma mistura de excipientes com uma ampla variedade de propriedades físico- químicas que variam de óleos triglicerídeos puros, mono- e diglicerí- deos e uma porção substancial de cossolventes e tensoativos lipofíli- cos ou hidrofílicos.

[0007] As principais considerações na seleção de excipientes apropriados para qualquer formulação à base de lipídios é identificar um ou mais excipientes que tenham a capacidade de solubilizar a do- se completa e que, ao mesmo tempo, forneçam uma dosagem unitária formulada da droga que possa ser tomada por via oral e sendo de um tamanho que possa ser engolido pelo paciente. Geralmente, a carga de droga em combinação com o tamanho de um comprimido ou cáp- sula é um fator limitante.

[0008] As formulações à base de lipídios podem conter um lipídio apenas, ou uma mistura de diferentes tipos de lipídios combinados. Também é comum que, ao formular uma droga pouco solúvel, seja necessário incluir também um ou mais excipientes adicionais para ob- ter uma solubilidade satisfatória, bem como a estabilidade de droga. As formulações farmacêuticas compreendendo vários tipos de siste- mas lipídicos em combinações costumam ser complicadas de produzir e, portanto, o custo dos produtos aumenta.

[0009] Os sistemas autoemulsificantes de liberação de droga (SE- DDS) podem ser úteis para formular drogas pouco solúveis. No entan- to, muito poucas formulações à base de lipídios chegaram ao mercado farmacêutico. Os óleos comestíveis que representam a escolha lógica e preferida de excipiente lipídico para o desenvolvimento de SEDDS não são frequentemente selecionados devido à sua baixa capacidade de dissolver grandes quantidades de drogas lipofílicas. As proprieda- des autoemulsificantes também requerem a incorporação de quantida- des relativamente grandes de tensoativo na formulação além do veícu- lo transportador de droga oleoso.

[0010] Uma mistura de mono e diglicerídeos de ácido capríli- colcáprico (Akoline) é um emulsificante de origem natural que é prefe- rido, pois é considerado mais seguro do que os tensoativos sintéticos comercialmente disponíveis. No entanto, é reconhecido entre os cien- tistas da área farmacêutica que esses excipientes têm uma eficiência de autoemulsificação limitada (P.P. Constantinides; Pharmaceutical Research, vol. 12, no. 11. Pp. 1561-1572, 1995).

[0011] Geralmente, a concentração de tensoativo varia entre 30 e 60% da formulação total a fim de formar SEDDS (C.W. Pouton; Inter- national Journal of Pharmaceutics, vol. 27, no. 2-3, pp. 335-348, 1985). Grandes quantidades de tensoativos podem causar irritações gastroin- testinais (GI). Os tensoativos envolvidos na formulação de SEDDS de- vem ter uma hidrofilicidade e HLB relativamente alta para permitir dis- persão rápida e fácil no fluido GI aquoso como uma emulsão de óleo em água muito fina e, portanto, um bom desempenho autoemulsifican- te pode ser alcançado. Além disso, um ou mais cossolventes são fre- quentemente adicionados à formulação para auxiliar na solubilização de altas concentrações da droga.

[0012] O composto oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona é um composto atualmente em fase clínica || para o tratamento de En- cefalopatia Hepática (HE) e Hipersônia (HS). Um dos problemas com este composto é que ele tem uma baixa solubilidade em meios aquo- sos e, portanto, é necessário encontrar uma maneira de formular esse composto para obter um produto de droga clinicamente e comercial-

mente viável.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0013] O composto oxima de 3ar-etinil-8B-hidroxiandrostan-17-ona (Composto |) N—OH A» Composto | HO] h apresenta baixa solubilidade em meio aquoso, o que, por sua vez, sig- nifica que a carga de droga é baixa e, portanto, é difícil atingir uma do- se clinicamente terapêutica sem dar aos pacientes um número exces- sivo de doses de droga. A fim de tornar possível formular esse com- posto em um produto de droga farmacêutico provendo uma carga de droga suficiente e, portanto, permitindo que o produto de droga exerça um efeito terapêutico clinicamente suficiente, uma nova formulação farmacêutica foi desenvolvida.

[0014] Um aspecto da presente invenção é uma formulação far- macêutica compreendendo: (i) Oxima de a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona N—OH 1 se 1 (ii) um veículo compreendendo a) 45-100% de um monoéster; b) opcionalmente até 51% de um diéster; c) opcionalmente até cerca de 10% de um triéster; em que o monoéster, diéster (se houver) e/ou triéster (se houver)

compreendem um ácido graxo selecionado de um ou mais de = ácido caprílico (C8) em uma quantidade de 50-90%; = ácido cáprico (C10) em uma quantidade de 10-50%; = ácido caproico (C6) em uma quantidade de até 3%; = ácidoláurico (C12) em uma quantidade de até 100%; = ácido palmítico (C16) em uma quantidade de até 12%; = ácido mirístico (C14) em uma quantidade de até 3%; = ácido esteárico (C18) em uma quantidade de até 6%; = ácidooleico(C18:1) em uma quantidade de até 100%; = ácido linoleico (C18:2) em uma quantidade de até 35%; e em que a quantidade do composto oxima de 3a-etinil-SB-hidroxian- drostan-17-ona é de 0,1-10% em peso do peso total da composição.

[0015] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica da presente invenção compreende oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandros- tan-17-ona em uma quantidade de 0,1-10% em peso do peso total da composição e um veículo compreendendo (a) 45-100% de um monoéster; (b) opcionalmente até 51% de um diéster; (c) opcionalmente até cerca de 10% de um triéster; em que o(s) ácido(s) graxo(s) que forma(m) o(s) monoés- ter(es) e o(s) ácido(s) graxo(s) que forma(m) os(s) di- e/ou triéster(es) opcional(is) é/são selecionado(s) de um ou mais de ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido caproico (C6), ácido láurico (C12), ácido palmítico (C16), ácido mirístico (C14), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18:1), e ácido linoleico (C18:2).

[0016] Em um aspecto, a quantidade total do(s) éster(es) de ácido graxo acima que forma(m) as quantidades de veículo para 100% do veículo, e o veículo completamente consiste em um ou mais do(s) és- ter(es) de ácido graxo acima.

[0017] Em um aspecto da invenção, o veículo é um monoéster.

[0018] Em outro aspecto da invenção, o veículo é uma mistura de um monoéster e um diéster.

[0019] Em outro aspecto da invenção, o veículo é uma mistura de um monoéster e um triéster.

[0020] Em outro aspecto da invenção, o veículo é uma mistura de um monoéster, um diéster e um triéster.

[0021] A presente invenção é completamente inesperada, pois a biodisponibilidade e a exposição de droga de oxima de 3a-etinil-SB- hidroxiandrostan-17-0na podem ser elevadas formulando o referido composto de acordo com a presente invenção.

[0022] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a incorpo- ração de tensoativo ou qualquer outro excipiente na formulação em adição ao veículo não é necessária.

[0023] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, consistindo em oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-o0na e o veículo definido acima apenas.

[0024] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, consistindo em oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-o0na e o veículo definido acima apenas, em que o(s) éster(es) de ácido graxo acima que for- ma(m) as quantidades de veículo para 100% do veículo.

[0025] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a quanti- dade de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 0,1-5% em peso do peso total da formulação.

[0026] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a quanti-

dade de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 0,1-4% em peso do peso total da formulação.

[0027] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a quanti- dade de veículo na referida formulação farmacêutica é de 90-99,9% em peso do peso total da formulação.

[0028] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a quanti- dade de veículo na referida formulação farmacêutica é 95-99,9% em peso do peso total da formulação.

[0029] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, fornecendo uma solubilidade de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-0na no veí- culo de até 50 mg/ml.

[0030] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, fornecendo uma solubilidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-0na no veí- culo de até 40 mg/ml.

[0031] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, fornecendo uma solubilidade de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-0na no veí- culo de até 60 mg/ml.

[0032] Ainda um aspecto da invenção é uma formulação farma- cêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, fornecen- do uma solubilidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona no veículo de até 100 mg/ml, tal como até 90 mg/ml, ou até 80 mg/ml, ou até 70 mg/ml, ou até 60 mg/ml, ou até 50 mg/ml, ou até 40 mg/ml, ou até 30 mg/ml, ou até 20 mg/ml, ou até 10 mg/ml.

[0033] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o monoés-

ter, diéster (se houver) e/ou triéster (se houver) compreende o ácido graxo ácido caprílico (C8) em uma quantidade de 50-90%; e o ácido graxo ácido cáprico (C10) em uma quantidade de 10-50%.

[0034] Exemplos de monoésteres que podem ser úteis em um veí- culo de acordo com a invenção são monoglicerídeos selecionados de qualquer um de glicerol monocaproato, glicerol monocaprilato, glicerol! monodecanoato, glicerol monolaurato, glicerol monomiristato, glicerol monopalmitato, glicerol monoestearato, glicerol mono-oleato, e glicerol monolinoleato.

[0035] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, compreendendo os glicerol monoésteres de ácido caprílico e ácido cáprico como veículo.

[0036] Ainda outros exemplos de monoésteres que podem ser úteis em um veículo de acordo com a invenção são monoésteres de propileno glicol selecionados de qualquer um de propileno glicol capri- lato, propileno glicol caproato e propileno glicol decanoato.

[0037] Outros exemplos de monoésteres que podem ser úteis em um veículo de acordo com a invenção são selecionados de qualquer um de propileno glicol palmitato, propileno glicol estearato e propileno glicol linoleato.

[0038] Outros exemplos de monoésteres que podem ser úteis em um veículo de acordo com a invenção são ésteres de propileno glicol e ácidos graxos selecionados de qualquer um de propileno glicol isoes- tearato, propileno glicol laurato, propileno glicol miristato, propileno gli- col oleato e propileno glicol oleato SE.

[0039] Exemplos de diésteres que podem ser úteis em um veículo de acordo com a invenção são diésteres de propileno glicol e ácidos graxos, tais como qualquer um selecionado de propileno glicol dica- proato, propileno glicol dicaprilato, propileno glicol didecanoato, propi- leno glicol dilaurato, propileno glicol dimiristato, propileno glicol dipal-

mitato, propileno glicol diestearato, propileno glicol dioleato, e propile- no glicol dilinoleato.

[0040] Ainda outros exemplos de diésteres que podem ser úteis em um veículo de acordo com a invenção são ésteres de glicerol e ácidos graxos, tais como qualquer um selecionado de glicerol dicapro- ato, glicerol dicaprilato, glicerol didecanoato, glicerol dilaurato, glicerol! dimiristato, glicerol dipalmitato, glicerol diestearato, glicerol dioleato, e glicerol dilinoleato.

[0041] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o monoés- ter é um monodglicerídeo, o diéster, se presente, é um diglicerídeo, e o triéster, se presente, é um triglicerídeo.

[0042] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é uma mistura de glicerol monocaprilato e glicerol monodecanoato, isto é, uma mistura dos glicerol monoésteres de éster caprílico e éster cá- prico, tais como, por exemplo, Imwitor742€.

[0043] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, tais como, por exemplo, Akoline MCMQO.

[0044] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, tais como, por exemplo, Capmul& MCM.

[0045] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é gliceril mono-oleato, tais como, por exemplo, Cithrol GMOGO.

[0046] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é propileno glicol monolaurato, tais como, por exemplo, Lauroglicol FCCÊ.

[0047] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é um oleil macrogol-6 glicerídeo, tal como, por exemplo, Labrafil M1944 CSe.

[0048] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é um glicerídeo caprílico/cáprico de polioxietileno-8, tal como, por exem- plo, Acconon MC8-20.

[0049] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é propileno glicol monocaprilato, tal como, por exemplo, capryol 9068 ou capryol PGMCO.

[0050] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, compreendendo um monoéster, diéster (se houver) e/ou triéster (se houver), do ácido graxo ácido caprílico (C8) e o ácido graxo ácido cáprico (C10), em que a quantidade de éster de ácido caprílico (C8) é de 50-90% e a quanti- dade de éster de ácido cáprico (C10) é de 10-50% no veículo da for- mulação farmacêutica da invenção.

[0051] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o veículo é éster de ácido caprílico (C8) em uma quantidade de 50-90%; e éster de ácido cáprico (C10) em uma quantidade de 10-50%, em que o éster de ácido caprílico (C8) e o éster de ácido cáprico (C10) totalizam 100%.

FIGURAS

[0052] A Figura 1 é um gráfico que mostra que a concentração de plasma do composto IND oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17- ona aumentou proporcionalmente ao aumento de dose com constan-

tes de proporcionalidade B de 1,01 para Cmax e de 1,12 para AUCO0-- (média + SEM), após uma dose oral única (1, 3, 10, 30, 100 e 200 mg respectivamente) e para seis indivíduos por dose no estudo SAD.

[0053] A Figura 2A mostra a concentração de plasma do composto IND oxima de 3a-etinil-8B-hidroxiandrostan-17-ona (média + SEM) após a primeira dose oral única no estudo MAD (primeira dose do estudo MAD). O doseamento no estudo MAD foi de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia (isto é, 100 mg) e 100 mg duas vezes ao dia (isto é, 200 mg), seis indivíduos por dose.

[0054] A Figura 2B mostra a concentração de plasma do composto IND oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona (média + SEM) após doseamento repetido por 5 dias (última dose do estudo MAD). O doseamento foi de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia (isto é, 100 mg) e 100 mg duas vezes ao dia (isto é, 200 mg), seis in- divíduos por dose.

DEFINIÇÕES

[0055] A expressão "pouco solúvel", como aqui utilizada, quando se discute a solubilidade em meios aquosos de oxima de 3a-etinil-3B- hidroxiandrostan-17-ona, refere-se a uma solubilidade na magnitude de ug/ml. A solubilidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17- ona mostrou ser tão baixa quanto 1,5 ug/ml em água, 0,2 ug/ml em SGF (Fluido Gástrico Simulado), 7 ug/ml em FaSSIF (Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum) e 19 ug/ml em FeSSIF (Fluido Intesti- nal Simulado em Estado Alimentado).

[0056] A expressão "composto IND" é aqui definida como oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona (também referido como Com- posto | neste relatório de patente).

[0057] A expressão "produto bioequivalente" ou "produto demons- trando bioequivalência" é aqui definida como um produto que compre- ende oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona como agente tera-

pêutico, na mesma forma de dosagem oral e na mesma quantidade de dosagem, ou concentração, do referido composto, e que tenha uma AUC + 20% idêntica e/ou uma Cmax + 20% idêntica, e que apresente o mesmo efeito terapêutico ou semelhante.

[0058] A expressão "Cmax'" é aqui definida como a concentração máxima do composto terapêutico oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandros- tan-17-ona, que é alcançada em um ponto de tempo específico a partir do momento de administração do composto a um indivíduo humano.

[0059] A expressão "AUC" (Área Sob a Curva) é aqui definida co- mo uma medida de absorção de droga. Uma AUC maior significa que a droga tem uma absorção de droga mais alta em um indivíduo, en- quanto uma AUC menor significa que a droga tem uma absorção de droga menor.

[0060] A expressão "grande quantidade de veículo", conforme usada em toda a especificação, significa 90-99,9% em peso do peso total da formulação, tal como 95-99,9% em peso do peso total da for- mulação.

[0061] A expressão "formulação IND", conforme usada em toda a especificação, significa uma formulação farmacêutica compreendendo oxima de 3ar-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona, e usada no estudo de Fase Clínica | descrito nesta especificação.

[0062] A expressão "PK", usada em toda a especificação, significa propriedades farmacocinéticas de um composto que está sendo inves- tigado.

[0063] A expressão "SAD" é definida como "Dose Ascendente Única", isto é, começando com uma dose mais baixa e aumentando cada dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona de acordo com o protocolo do ensaio clínico.

[0064] A expressão "MAD" é definida como "Dose Ascendente Múltipla", isto é, começando com uma dose mais baixa e aumentando cada dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona de acordo com o protocolo do ensaio clínico.

[0065] A expressão "uma vez ao dia", como aqui usada, significa que oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona é administrado a um indivíduo apenas uma vez por dia.

[0066] A expressão "duas vezes ao dia" ou "BID", conforme usada aqui, significa que oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona é administrado em uma dose especificada duas vezes por dia; isto é, a dose de 50 mg duas vezes ao dia (BID) significa que a dose diária é de 100 mg/dia, e a expressão 100 mg duas vezes ao dia (BID) signifi- ca que a dose diária é de 200 mg/dia.

[0067] A expressão "veículo", como aqui utilizada, é definida como um monoéster opcionalmente em combinação com um diéster e opci- onalmente também em combinação com um triéster.

[0068] A expressão "éster(es) de ácido graxo", conforme aqui utili- zada, é definida como um éster que é formado pela reação de um áci- do graxo ou de um ácido carboxílico com um álcool, fornecendo um monoéster, diéster ou um triéster, ou uma combinação dos mesmos. Quando o álcool! é glicerol, o(s) éster(es) de ácido graxo produzido(s) pode(m) ser um monodglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerídeo ou uma combinação dos referidos mono-, di- ou triglicerídeo.

[0069] Como usado neste documento, as porcentagens de ácidos graxos significam que a quantidade total de um ácido graxo específico ou a quantidade total de dois ou mais ácidos graxos específicos deve sempre atingir 100%. Se apenas um ácido graxo estiver presente na formação de um éster, esse teor de ácidos graxos deverá correspon- der a 100% da quantidade total de ácidos graxos; quando são utiliza- dos dois ou mais ácidos graxos, por exemplo, quando um ácido graxo particular é usado, para o qual as porcentagens, conforme descrito e reivindicado neste documento, são inferiores a 100%, a quantidade total de ácidos graxos deve corresponder a um total de 100%, e assim por diante.

[0070] As formas singulares "um/uma" e "o/a", usadas em toda esta especificação, também incluem referentes plurais, a menos que o con- texto indique claramente o contrário.

[0071] O termo "encefalopatia hepática tipo A" tipicamente signifi- ca encefalopatia hepática associada a insuficiência hepática aguda, tipicamente associada a edema cerebral.

[0072] A expressão "encefalopatia hepática tipo B" tipicamente significa encefalopatia hepática (bypass) causada pelo desvio ic do sistema portal sem doença hepática intrínseca associada.

[0073] A expressão "encefalopatia hepática tipo C" tipicamente significa encefalopatia hepática que ocorre em pacientes com cirrose - esse tipo é subdividido em encefalopatia episódica, persistente e mi- nima.

[0074] A expressão "encefalopatia hepática mínima" tipicamente significa encefalopatia hepática que não leva à disfunção cognitiva cli- nicamente evidente, mas pode ser demonstrada com estudos neu- ropsicológicos.

[0075] A expressão "encefalopatia hepática evidente" tipicamente significa encefalopatia hepática clinicamente aparente manifestada como síndrome neuropsiquiátrica com um amplo espectro de distúr- bios motores e mentais. A encefalopatia hepática evidente pode surgir episodicamente, durante um período de horas ou dias em pacientes previamente estáveis ou os pacientes podem apresentar anormalida- des neuropsiquiátricas persistentes.

[0076] A expressão "hipersonolência" pode ser entendida como indicando um grupo de distúrbios caracterizados por sonolência diurna excessiva, que ocorre apesar de o indivíduo geralmente apresentar uma qualidade e um tempo de sono noturno normais.

[0077] O termo "narcolepsia" inclui narcolepsia tipo 1 (com cata- plexia) e narcolepsia tipo 2 (sem cataplexia).

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E DOSAGEM

[0078] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 1 mg a 200 mg.

[0079] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 10 mg a 100 mg.

[0080] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 3 mg a 30 mg.

[0081] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dose de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 30 mg a 60 mg.

[0082] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dosagem diária de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 1 mg/dia a 200 mg/dia.

[0083] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dosagem diária de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 50 mg/dia a 100 mg/dia.

[0084] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dosagem diária de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 20 mg/dia a 160 mg/dia.

[0085] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dosagem diária de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona é de 40 mg/dia a 160 mg/dia.

[0086] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a dosagem diária de oxima de 3a-etinil-8B-hidroxiandrostan-17-ona é de 80 mg/dia a 160 mg/dia.

[0087] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a referida dosagem diária é administrada uma vez ao dia.

[0088] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a referida dosagem diária é administrada duas vezes ao dia.

[0089] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que a referida formulação é preenchida em uma cápsula.

[0090] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, a referida cápsula compreendendo de 5 mg-40 mg de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxian- drostan-17-ona.

[0091] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, a referida cápsula compreendendo de 10 mg-20 mg de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxian- drostan-17-ona.

[0092] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, compreendendo um agente terapêutico adicional usado como padrão de terapia de cui- dado para encefalopatia hepática.

[0093] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o agente terapêutico adicional é um composto redutor de amônia.

[0094] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica,

conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o compos- to redutor de amônia é selecionado de rifaximina, lactulose, fenilaceta- to de ornitina, e fenilbutirato de glicerol.

[0095] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o compos- to redutor de amônia é rifaxamina.

[0096] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, em que o compos- to redutor de amônia é lactulose.

[0097] Ainda um aspecto da invenção é um produto de combina- ção compreendendo (i) uma formulação farmacêutica, conforme descrita e rei- vindicada neste documento; e (ii) um composto redutor de amônia.

[0098] Ainda em um aspecto da invenção, um produto de combi- nação, conforme descrito e reivindicado neste documento é uma com- binação de kit de partes.

[0099] Ainda outro aspecto da invenção é uma formulação farma- cêutica ou uma cápsula preenchida com a referida formulação, con- forme descrita e reivindicada neste documento, compreendendo um agente terapêutico adicional útil para o tratamento de hipersônia.

[00100] Ainda um aspecto da invenção é um produto de combina- ção compreendendo (i) uma formulação farmacêutica, conforme descrita e rei- vindicada neste documento; e (ii) um agente terapêutico útil para o tratamento de hiper- sônia.

[00101] O agente terapêutico adicional útil para o tratamento de hi- persônia pode ser selecionado de qualquer um de oxibato de sódio (XyremO), modafinil (ProvigilO), armodafinil (NuvigilO&O), metilfenidato,

anfetamina, cloridrato de (R)-2-amino-3-fenilpropilcarbamato (JZP-110), JZP-507, JZP-258, oxalato, tal como escitalopram oxalato, e pitolisant (WakixO).

[00102] Ainda em um aspecto da invenção, o produto de combina- ção, conforme descrito neste documento, é uma combinação de kit de partes.

[00103] Ainda um aspecto da invenção é um produto de droga que é bioequivalente a uma formulação farmacêutica ou bioequivalente a uma combinação, conforme descrito e reivindicado neste documento.

USOS MÉDICOS E TRATAMENTO MÉDICO

[00104] Pacientes que sofrem de encefalopatia hepática podem apresentar sintomas incluindo, mas sem limitação, comprometimentos do ciclo sono-vigília, cognição, memória, aprendizagem, coordenação motora, consciência, diminuição dos níveis de energia e alteração da personalidade, comprometimento cognitivo, desorientação e coma.

[00105] Um aspecto da presente invenção é um método para o tra- tamento de encefalopatia hepática, em que uma formulação farmacêu- tica, conforme descrita e reivindicada neste documento, é administrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

[00106] Ainda aspecto da invenção é um método para a prevenção de encefalopatia hepática, em que uma formulação farmacêutica, con- forme descrita e reivindicada neste documento, é administrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

[00107] Ainda um aspecto da invenção é uma formulação farma- cêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, para uso em um método para o tratamento ou prevenção de encefalopatia he- pática.

[00108] Ainda um aspecto da invenção é o uso de uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de encefalopatia hepática.

[00109] Em uma modalidade da invenção, a referida encefalopatia hepática é selecionada de qualquer um de encefalopatia hepática tipo A, encefalopatia hepática tipo B, encefalopatia hepática tipo C, encefa- lopatia hepática mínima, e encefalopatia hepática evidente.

[00110] Um aspecto da presente invenção é um método para o tra- tamento de hipersonolência, em que uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, é administrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

[00111] Ainda aspecto da invenção é um método para a prevenção de hipersonolência, em que uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, é administrada a um indiví- duo em necessidade de tal tratamento.

[00112] Ainda um aspecto da invenção é uma formulação farma- cêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, para uso em um método para o tratamento ou prevenção de hipersonolência.

[00113] Ainda um aspecto da invenção é o uso de uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste documento, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hipersonolência.

[00114] Em uma modalidade da invenção, a hipersonolência é sele- cionada do grupo que consiste em hipersônia idiopática, hipersônia recorrente, narcolepsia, distúrbio do sono por turnos de trabalho, sono- lência excessiva, estupor recorrente relacionado à endozepina e hiper- sônia resistente à anfetamina.

[00115] Em certas modalidades adicionais, a hipersonolência é re- lacionada a um distúrbio selecionado do grupo que consiste em sín- drome das pernas inquietas, distonia noturna, distúrbio do movimento noturno, síndrome de Klein-Levin, doença de Parkinson, doença rela- cionada a uma medicação ou substância, um distúrbio psiquiátrico,

distúrbio comportamental do movimento rápido dos olhos (REM), dis- tonia frontal noturna, distúrbio do movimento noturno, apneia obstruti- va do sono, cirrose hepática e encefalopatia hepática.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[00116] A formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindica- da neste documento, pode ser administrada por administração enteral. Exemplos de administração enteral envolvem a administração ao esô- fago, estômago e intestino delgado e grosso (isto é, trato gastrointesti- nal). Os métodos de administração incluem oral, sublingual (dissolução da droga sob a língua) e retal.

[00117] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é administrada oralmente.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES

[00118] Uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é fabricada preaquecendo o veículo, conforme definido neste documento, para uma temperatura adequada, em seguida, oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona, opcionalmente em forma micro- nizada, é adicionado ao referido veículo sob agitação a uma tempera- tura adequada e até uma solução clara ter sido obtida.

[00119] oxima de 3o-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona pode ser preparado seguindo o procedimento sintético, como descrito no pedido de patente publicado WO 2008/063128.

[00120] Um aspecto da invenção é um processo para produzir uma formulação farmacêutica, conforme descrita e reivindicada neste do- cumento, em que: (i) o veículo, conforme descrito e reivindicado neste docu- mento, é aquecido para uma temperatura de 15ºC - 80ºC; e (ii) oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona, opcio- nalmente em forma micronizada, é adicionado ao veículo sob agitação e em uma temperatura de 15ºC - 80ºC até o composto ter sido comple-

tamente dissolvido e uma solução clara ser provida, em seguida, a so- lução é opcionalmente preenchida em uma cápsula.

[00121] Emum aspecto da invenção, a temperatura para aquecer o veículo na etapa (i) acima é de 60ºC - 75ºC.

[00122] Emum aspecto da invenção, a temperatura é reduzida para aproximadamente 30ºC para preenchimento de cápsula.

[00123] Ainda um aspecto da invenção, é uma formulação farma- cêutica obtenível por qualquer processo, conforme descrito e reivindi- cado neste documento.

EXEMPLOS

[00124] A solubilidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan- 17-ona (Composto |) foi testada em diferentes veículos.

Descrição Geral

[00125] A solubilidade do Composto | foi avaliada em diferentes ve- ículos. O Composto | foi pesado em pequenos frascos e uma quanti- dade conhecida de um veículo foi adicionada. A amostra foi aquecida, se necessário, para fundir o veículo, a aprox. de 15ºC-80ºC e agitado por vórtice ou agitador. Mais Composto | ou veículo foi adicionado para avaliar a solubilidade do Composto | no sistema por inspeção visual.

Exemplo 1

[00126] Monoglicerídeo cáprico/caprílico (1,02 g) [Imwitor& 742 ob- tido de 1IOIl Oleo] foi aquecido para 40ºC. Composto | micronizado foi adicionado em alíquotas e a mistura foi agitada por vórtice. A adição prosseguiu até uma solução clara não ser mais obtida após mistura.

Um total de 28 mg de Composto | resultou em uma solução clara, mas 31 mg não dissolveram.

Exemplo 2

[00127] —Glicerol mono-oleato [Cithrol GMO de Croda Health Care] foi fundido a 50ºC. Composto | micronizado foi pesado em um frasco (3,9 mg) e glicerol mono-oloeato foi adicionado (413 mg). A amostra foi aquecida e agitada por vórtice. Uma solução clara não foi obtida. Gli- cerol mono-oleato adicional (83 mg) resultou em uma solução clara. À mistura parece solidificar à temperatura ambiente. Exemplo 3

[00128] “Composto | micronizado (1,3 mg) foi adicionado a glicerídeo oleoil macrogol-6 [Labrafil M1944 CS de Gattefossé] (0,91 g). A amos- tra foi aquecida para aprox. 40ºC e agitada por vórtice. Uma solução clara foi obtida. Composto | foi adicionado (3,3 mg), resultando ainda em uma solução clara após aquecimento para 40ºC e agitação por vór- tice. Adição extra de Composto | (3,0 mg) resultou em material não dissolvido após agitação repetida por vórtice e aquecimento. Exemplo 4

[00129] “Composto | micronizado foi pesado em um frasco (1,8 mg) e propilenoglicol monolaurato [Lauroglicol FCC de Gattefossé] foi adi- cionado (100 uL). A amostra foi agitada por vórtice à temperatura am- biente. Nenhuma solução clara foi obtida. Mais propilenoglicol mono- laurato foi adicionado em porções (2 x 100 uL) e uma solução clara foi obtida após agitação por vórtice. Exemplo 5

[00130] Composto | micronizado foi pesado em um frasco (25,9 mg) e propilenoglicol monocaprilato tipo | [Capryol PGMC de Gattefossé] foi adicionado (0,991 g). A amostra foi agitada em temperatura ambi- ente durante aproximadamente 60 minutos e resultou em material não dissolvido. Propilenoglicol monocaprilato tipo | adicional (0,994 g) foi adicionado e uma solução clara foi obtida após 60 minutos de agitação à temperatura ambiente. Composto | (6 mg) foi adicionado e uma solu- ção clara foi obtida novamente durante a agitação. A adição de Com- posto | (3 mg) resultou em material não dissolvido após agitação em temperatura ambiente durante 60 minutos.

Exemplo 6

[00131] Composto | micronizado foi pesado em um frasco (26,2 mg) e propilenoglicol monocaprilato tipo Il [Capryol 90 de Gattefossé] foi adicionado (0,988 g). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos e resultou em material não dis- solvido. Propilenoglicol monocaprilato tipo Il adicional (0,383 g) foi adi- cionado e uma solução clara foi obtida após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente. Composto | (4,5 mg) foi adicionado e uma solu- ção clara foi obtida novamente durante a agitação. A adição de Com- posto | (4,9 mg) resultou em material não dissolvido após agitação em temperatura ambiente durante 60 minutos. Adição extra de propileno- glicol monocaprilato tipo Il (0,139 g) resultou em uma solução clara após 60 minutos de agitação. Exemplo 7

[00132] Composto | micronizado foi pesado em um frasco (32,5 mg) e glicerídeo caprílico/cáprico de polioxietileno-8 [Acconon MC8-2 de Abitec] foi adicionado (1,008 g). Agitação à temperatura ambiente por 30-60 minutos resultou em material não dissolvido. Glicerídeo capríli- co/lcáprico de polioxietileno-8 foi adicionado em oito porções até um total de 14,06 gramas. O material foi agitado por pelo menos 30 minutos entre cada adição. Após a última adição, uma solução clara foi obtida. Tabela 1. Solubilidade de Composto | em diferentes veículos (Exem- plos 1-7) [7 seara civeosicaptcos Tive z650ma [E emma Temas ams E om imersa [é pepersiimaEato raros — emas [5 pepiersicimaaisa tro! caamane tsmas [é [Prepteresic manscapaia tro | Capmareo asma oxietileno-8s

Exemplo 8A Solução lipídica em cápsula

[00133] Glicerídeo cáprico/caprílico [Imwitor& 742] foi aquecido pa- ra 60ºC e Composto | foi adicionado a uma concentração de 20 mg/mL. Após dissolução completa, a temperatura foi reduzida para 30ºC e a solução foi preenchida em cápsulas de gelatina duras de ta- manho O. O peso de preenchimento alvo foi de 500 mg, depois disso, as cápsulas foram tampadas.

Exemplo 8B Solução lipídica em cápsula

[00134] Glicerídeo cáprico/caprílico [Imwitor& 742] foi aquecido pa- ra 60ºC e Composto | foi adicionado a uma concentração de 2 mg/mL.

Após dissolução completa, a temperatura foi reduzida para 30ºC e a solução foi preenchida em cápsulas de gelatina duras de tamanho 0. O peso de preenchimento alvo foi 500 mg, depois disso, as cápsulas foram tampadas.

Exemplo 9 Sólido lipídico em cápsula

[00135] —Glicerídeo cáprico/caprílico [Imwitor& 742] foi aquecido pa- ra 70ºC e Composto | foi adicionado a uma concentração de 40 mg/mL. Após dissolução completa, a temperatura foi reduzida para 30ºC e a solução foi preenchida em cápsulas de gelatina duras de ta- manho O. O peso de preenchimento alvo foi 500 mg, depois disso, as cápsulas foram tampadas e mantidas a -20ºC por 2-3 horas antes do armazenamento no refrigerador.

[00136] Aumentando a temperatura de aquecimento de 60ºC para 70ºC, 40 mg/mL de Composto | poderiam ser dissolvidos, em vez de mg/mL.

Exemplo 10

[00137] As seguintes formulações farmacêuticas foram produzidas e usadas no estudo clínico de Fase | descrito abaixo.

[00138] Seguindo o método de fabricação, conforme descrito nos Exemplos 8A e 8B, as seguintes doses foram preenchidas em uma cápsula de gelatina dura (tamanho 0) para o doseamento clínico. Para as cápsulas de 10 mg, 0,5 ml da concentração de 20 mg/ml conforme produzida pelo Exemplo 8A foi preenchido em cada cápsula. Para as cápsulas de 1 mg, 0,5 ml da concentração de 2 mg/ml conforme pro- duzida pelo Exemplo 8B foi preenchido em cada cápsula.

[00139] As cápsulas placebo contêm o veículo apenas, que foi pre- enchido no mesmo tipo de cápsulas que para as cápsulas compreen- dendo o composto |. O peso de preenchimento alvo foi de 500 mg. o Atamtecntmenera ma cos/caprílicos (Imwitor& 742) cápsula [Pta TO Tam pn)

[00140] As cápsulas de 1 mg foram usadas para dosagens de 1 mg bem como de 3 mg no estudo clínico. As cápsulas de 10 mg foram usadas para a dosagem mais alta no estudo clínico.

ESTUDOS BIOLÓGICOS |. Absorção oral de oxima de 3a-etinil-8B-hidroxiandrostan-17-ona

[00141] Em um estudo realizado pelo requerente da presente in- venção, a absorção oral de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17- ona foi simulada em diferentes espécies animais e em doses diferen- tes. A solubilidade em diferentes meios é mostrada na tabela a seguir: e suas |

[00142] O modelo de absorção GI (ACAT'“) no GastroPlus'Y" v9.0 foi usado para simular a fração e a quantidade absorvida de oxima de

3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona após administração oral. A absor- ção foi simulada em ratos, cães e seres humanos. Os parâmetros de entrada da linha de base estão resumidos na Tabela A. Os parâmetros de entrada foram escolhidos das condições usadas em experimentos pré-clínicos anteriores ou daquelas planejadas para estudos futuros. O tamanho de partícula de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona em material clínico é de aproximadamente 10 um.

Tabela A. Parâmetros de dosagem usados para simulações ao 1002007 — 101008200 | *Número artificial para refletir que a solubilidade no veículo não se al- tera durante a passagem pelo intestino delgado.

[00143] Os parâmetros PK utilizados para as simulações foram ob- tidos do resumo de resultados PK do estudo de dose ascendente úni- ca (SAD) da fase clínica | humano descrito no item Il abaixo. Os dados utilizados foram dos níveis de dose 10, 100 e 200 mg. Os valores mé- dios de depuração, volume de distribuição, AUC, T1/2 (terminal), Cmax e Tmax foram utilizados. Para volume de distribuição, um peso corporal médio de 70 kg foi utilizado para transformar o volume de dis- tribuição de L em L/Kg. Para dados de concentração-tempo no plas- ma, os valores médios foram utilizados.

[00144] Os perfis simulados (previstos) de concentração-tempo no plasma após administração oral em diferentes doses e formulações estão resumidos na Tabela B abaixo, juntamente com os perfis reais de concentração-tempo no plasma observados no estudo clínico de Fase | (cf. Tabela 1 abaixo):

Tabela B. Parâmetros PK previstos e observados para oxima de 3a- etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona após administração oral em seres humanos. Parâmetro PK Dose (mg) Fração Absorvi-AUCy-24. AUCO0-24 Ida prev. (%) obs. (ug-h/ml) — prev. (ug-h/ml) poemas TR Rg praia Rr a Tabela B. -continuação- Parâmetro PK Cmax obs|.cmax prev. Tmax obs. (h) max prev. (h) (pg/ml) (pg/mL) poemas pag prensa [pr gw

[00145] Após administração oral da solução de oxima de 3a-etinil- 3B-hidroxiandrostan-17-0na no homem, a fração prevista absorvida está completa no intervalo de dose de 10 a 200 mg. A fração prevista absorvida é muito menor após a administração de um pó em uma cáp- sula. As frações absorvidas de 78% e 14% foram simuladas para do- ses de 10 e 200 mg, respectivamente. Para a formulação de solução, os valores previstos de Cmax foram aproximadamente 2 vezes inferio- res aos valores de Cmax que foram realmente observados no homem após a administração de um lipídio em cápsula. A AUC e Tmax esta- vam entre 70 e 100% dos valores observados. Os parâmetros de en- trada de PK que foram usados para simulações não levam em conta os efeitos, por exemplo, da ligação de proteína, razão sangue/plasma e cinética de multicompartimento e, portanto, podem explicar as dis-

crepâncias entre os perfis observados e simulados de tempo de con- centração no plasma. Outro fator poderia ser o parâmetro de entrada de permeabilidade que foi usado. Uma permeabilidade in vivo mais alta no homem do que o valor de permeabilidade in vitro experimental que foi usado em simulações pode resultar em concentrações plasmá- ticas de pico mais altas.

[00146] No entanto, a simulação com uma solução aquosa oral po- de prever os perfis de concentração plasmática que foram obtidos para cápsulas contendo monoglicerídeos de cadeia média. Para simulações com as soluções aquosas orais, assumiu-se que toda a dose de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona estava em solução sem que houvesse precipitação durante a passagem pelo intestino delgado. Is- so indica que oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-o0na em mo- noglicerídeos de cadeia média se comporta como uma solução aquosa sem precipitação em relação à absorção oral.

[00147] A absorção simulada de uma cápsula em pó foi muito me- nor do que a absorção das cápsulas de solução. A AUC e a Cmax fo- ram reduzidas 10 e 20 vezes nas doses orais de 100 e 200 mg. A ab- sorção oral simulada de um pó em cápsula mostra uma concentração plasmática máxima prevista de aproximadamente 100 ng/ml para do- ses orais superiores a 100 mg.

[00148] A solubilidade, em vez da dissolução, é o parâmetro limitan- te para absorção oral em doses elevadas (>100 mg). A micronização de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-o0na no pó em cápsula que resultará em uma dissolução aprimorada devido à área superficial de partícula elevada terá, portanto, efeito limitado na quantidade total absorvida e na concentração plasmática máxima.

[00149] Prevê-se que a solubilidade aprimorada, por outro lado, te- nha um efeito significativo na absorção oral e nas concentrações plasmáticas máximas obtidas após as formulações de pó em cápsula.

Solubilidade melhorada no trato Gl pode ser observada em combina- ção com a ingestão de alimentos. Para pó em cápsulas, portanto, é previsto que condições de jejum ou alimentação resultarão em efeitos significativos nas concentrações plasmáticas de oxima de 3a-etinil-3B- hidroxiandrostan-17-ona e contribuam para a variabilidade na absor- ção. Tais efeitos não são esperados para a formulação lipídica das si- mulações atuais. Dados in vivo serão necessários para verificar isso, pois muitos outros efeitos alimentares podem influenciar a absorção oral, os quais não foram contabilizados no presente estudo. Il. Estudo Clínico de Fase |

[00150] A absorção oral de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan- 17-ona foi estudada em um estudo clínico de fase | em voluntários humanos. A formulação oral no estudo de fase | foi uma cápsula con- tendo uma solução lipídica do referido composto. Verificou-se que a absorção oral em seres humanos fornece boa exposição plasmática com um Tmax entre 1 e 2 horas e uma linearidade de dose em Cmax no intervalo de dose de 1-200 mg. Também foi demonstrado que oxi- ma de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona, quando administrado por via oral, entra no cérebro humano e antagoniza os efeitos do neuroes- teroide alopregnanolona no receptor GABA-A em doses bem toleradas e associadas à farmacocinética linear. Projeto de Estudo

[00151] No total, 90 indivíduos masculinos saudáveis e com con- sentimento elegíveis (idade entre 18 e 50 anos) foram incluídos no es- tudo. A formulação oral usada foi uma cápsula contendo uma solução lipídica de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona formulada de acordo com o Exemplo 10 acima (formulação IND a seguir).

[00152] O primeiro estudo de dose ascendente única humano (SAD) (EudraCT 2015-004911-19) e o estudo de dose ascendente múltipla (MAD) de 5 dias (EudraCT 2016-003651-30) foram prospectivos, ran-

domizados, duplo-cegos e controlado por placebo, e projetados para avaliar as características de segurança, tolerabilidade e farmacocinéti- ca (PK) de doses orais ascendentes únicas e múltiplas de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona (composto IND) em voluntários saudáveis do sexo masculino.

[00153] A formulação IND foi administrada por via oral nas seguin- tes doses: SAD: 1, 3, 10, 30, 100 e 200 mg. MAD: 50 mg uma vez ao dia; 50 mg duas vezes ao dia (BID), isto é, 100 mg/dia; ou 100 mg duas vezes ao dia (BID), isto é, 200 mg/dia.

[00154] O estudo antagonista, com o objetivo de avaliar a atividade biológica do composto IND (EudraCT 2015-004911-19), foi randomi- zado e controlado por placebo, com um projeto cruzado em três par- tes, duplo-cego. Os indivíduos do estudo receberam oralmente: place- bo (A); 3 mg de formulação IND (B); ou 30 mg de formulação IND (C); seguido 90 minutos depois por uma injeção intravenosa (iv) de alo- pregnanolona (0,05 mg/kg) e medições repetidas da velocidade ocular sacádica máxima (SEV) (Saccadometer Plus, Ober Consulting Sp. z

0.0, Polônia) e sedação/sonolência (escala analógica visual classifica- da de "Ausência de sono" a "Adormecer) por três horas. Análises do composto IND e alopregnanolona

[00155] O composto IND e alopregnanolona foram quantificados por UPLC/MS/MS Waters Acquity, coluna C18 e espectrômetro de massa com triplo quadrupolo Waters XEVO-TQ-S. Como padrões internos, foram utilizados D4- [oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona] e D5-alopregnanolona, respectivamente. Para a análise de alopregnano- lona, derivatização de oxima foi utilizada para aumentar a sensibilida- de. As amostras padrão e QC foram preparadas em soro/plasma hu- mano em branco. O limite de detecção para oxima de 3ar-etinil-3B- hidroxiandrostan-17-ona foi de 1 ng/mL, e para alopregnanolona foi de

0,05 ng/ml (0,15 nmol/L). Análise de Dados

[00156] Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados usando Análise Não Compartimental e o software Phoenix WinNonlin& versão

6.3 ou posterior (Pharsight Corporation, EUA). A proporcionalidade de dose foi para o estudo SAD baseado em AUCO00.>- E Cmax, € no estudo MAD em AUC de estado estacionário. A razão de acumulação entre a primeira e a última dose foi calculada como (AUC; em estado estacio- nário/AUCo->- primeira dose). Os cálculos estatísticos foram realizados com as estatísticas IBM SPSS (Versão 24, IBM). Resultados Farmacocinética

[00157] Após uma dose única da formulação IND, a concentração plasmática aumentou proporcionalmente ao aumento da dose com constantes de proporcionalidade B de 1,01 para CMax e de 1,12 para AUCo->- (Tabela 1, Figura 1). Também a dosagem por 5 dias duas ve- zes ao dia resultou em aumento proporcional na concentração plasmá- tica do composto IND oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona com dose, com aumento de 1,9 vezes na AUCo.>- quando a dose foi duplicada de 50 a 100 mg, e com pouquíssima acumulação, 1,1 - 1,2 vezes (Tabela 1, Figura 2). Antagonismo de Composto IND de SEV reduzida induzida por alo- pregnanolona

[00158] 30 mg do composto IND inibiram significativamente a redu- ção de SEV induzida por alopregnanolona (análise de AUC, p = 0,04, Tabela 2) durante o período de resposta de indivíduos que responde- ram à injeção de alopregnanolona com uma redução na SEV (n = 11, 69%). Enquanto a diminuição do efeito de alopregnanolona em 3 mg de composto IND não foi significativa (p = 0,286).

Antagonismo de Composto IND de sedação induzida por alopregnano- lona

[00159] Para indivíduos que responderam à injeção de alopregna- nolona com sedação (n = 8, 50%), a análise estatística mostrou que 3 e 30 mg do composto IND inibiram significativamente o efeito sedativo durante o período de resposta (p = 0,012 e p = 0,05, respectivamente, Tabela 2). Exposições à alopregnanolona

[00160] Nas três ocasiões do estudo, as curvas de concentração sérica de alopregnanolona foram muito semelhantes com o nível séri- co mais alto no primeiro ponto de tempo de estudo após a injeção |.v., 74 - 82 nM. Não houve diferenças significativas entre as exposições à alopregnanolona durante as três ocasiões do estudo (p = 0,163, com- parações de AUC). Discussão

[00161] As presente descobertas demonstram que oxima de 3a- etinil-!B-hidroxiandrostan-17-ona oralmente administrado quando for- mulado em um éster de ácido graxo, de acordo com a presente inven- ção, é bem tolerado em seres humanos. Os eventos adversos (AEs) foram geralmente leves e nem os eventos adversos graves (SAEs) nem a toxicidade limitante de dose foram observados até as doses mais altas administradas a adultos saudáveis do sexo masculino em protocolos de dose ascendente única (200 mg) ou múltipla (100 mg a cada 12 horas por 5 dias). Em todas as doses estudadas, oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona apresentou PK linear; ou seja, a Cmax (SAD) e a exposição sistêmica avaliadas como AUCo->- (SAD) ou AUCr (estado estacionário) estavam linearmente relacionadas à dose oral e não havia evidências de acúmulo de droga durante a dosagem em estado estacionário.

[00162] É importante ressaltar que os resultados do estudo de de-

safio mostram que oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona entra no cérebro e antagoniza os efeitos de alopregnanolona no receptor GABA-A. oxima de 3a-etinil-3SB-hidroxiandrostan-17-ona oralmente administrado produziu inibição aparente dependente de dose dos efei- tos de alopregnanolona. A SEV foi significativamente inibida por 30 mg de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona com uma inibição intermediária, mas não significativa, a 3 mg.

[00163] oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona também re- verteu significativamente a sedação induzida por alopregnanolona nas duas doses de 3 e 30 mg, novamente de maneira evidente dependen- te da dose

[00164] As descobertas favoráveis de segurança e farmacocinética, bem como os resultados do estudo de desafio com alopregnanolona, sugerem que oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona formulado de acordo com a presente invenção representa um novo tratamento promissor para distúrbios humanos atribuíveis a efeitos no CNS de neuroesteroides. Encefalopatia hepática (HE), um distúrbio neurológi- co associado a cirrose e desvio sistêmico-portal, em que foram relata- dos níveis elevados de alopregnanolona no cérebro (Ahboucha et al. 2005 e 2006), é um exemplo.

[00165] As descobertas do estudo antagonista estendem as desco- bertas anteriores em modelos animais, sugerindo que oxima de 3a etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona antagoniza os efeitos de alopregna- nolona em concentrações que provavelmente são fisiopatologicamente relevantes. As concentrações séricas de alopregnanolona no estudo antagonista 10 min após a injeção foram, em média, cerca de 80nM, consideravelmente maiores que as concentrações de 6-20 nmoles/kg no cérebro de pacientes cirróticos que morreram em coma hepático (Ahboucha et al. 2005 & 2006). Além disso, estudos em animais indi- cam que o perfil de concentração versus tempo de oxima de 3a-etinil-

3B-hidroxiandrostan-17-ona (dados não publicados) e alopregnanolona (Johansson et al. 2002) são muito semelhantes no cérebro e no plas- ma. Os resultados sugerem que oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandros- tan-17-ona administrado em doses tão baixas quanto 30 mg, dentro da faixa que é bem tolerada em homens adultos, pode reverter os efeitos dos neuroesteroides, mesmo em concentrações superiores às descri- tas em pacientes com HE.

[00166] Várias observações recentes também implicam a ativação alostérica induzida por neuroesteroides de receptores GABA-A CNS na sonolência excessiva diurna (EDS) associada a distúrbios como hipersônia idiopática (Billiard e Sonka, 2016). Isso inclui a identificação de um agonista putativo de GABA-A no CSF de pacientes com hiper- sônia primária (Rye 2012) e a observação clínica de que o antagonista de GABA-A flumazenil pode promover a vigília em pacientes com EDS (Korkmaz 1997). De fato, as manifestações clínicas dos distúrbios de HE e hipersonolência apresentam semelhanças, e HE tem sido consi- derada um distúrbio do sono (Montagnese 2015).

[0165] Em resumo, essas descobertas mostram que oxima de 3a- etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona administrado por via oral a seres humanos como uma formulação farmacêutica, conforme descrita e rei- vindicada neste documento, antagoniza os efeitos da alopregnanolona neurosteroide no receptor GABA-A no cérebro em doses bem tolera- das e associadas à farmacocinética linear. Isso sugere que oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-ona também pode ser capaz de nor- malizar a neurotransmissão GABAérgica e representa uma nova tera- pêutica promissora para o tratamento de distúrbios associados à hi- personolência ou outros distúrbios atribuíveis à superativação alostéri- ca mediada por neuroesteroides de receptores GABA-A.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (lili) oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona N—OH W “e (iv) um veículo compreendendo (a) 45-100% de um monoéster; (b) opcionalmente até 51% de um diéster; (c) opcionalmente até cerca de 10% de um triéster; em que o monoéster, diéster (se houver) e/ou triéster (se houver) compreende um ácido graxo selecionado de um ou mais de = ácido caprílico (C8) em uma quantidade de 50-90%; = ácido cáprico (C10) em uma quantidade de 10-50%; = ácido caproico (C6) em uma quantidade de até 3%; = ácidoláurico (C12) em uma quantidade de até 100%; = ácido palmítico (C16) em uma quantidade de até 12%; = ácidomirístico (C14) em uma quantidade de até 3%; = Ácido esteárico (C18) em uma quantidade de até 6%; = ácidooleico (C18:1) em uma quantidade de até 100%; = ácido linoleico (C18:2) em uma quantidade de até 35%; e em que a quantidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17- ona é de 0,1-10% em peso do peso total da composição.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação consiste em oxima de

3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-0na e o veículo apenas.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de que o monoéster é um monoglicerídeo ou um monoéster de propileno glicol, o diéster, se presente, é um diglicerídeo ou um diéster de propileno glicol, e o triés- ter, se presente, é um triglicerídeo.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o monoéster é um monodglicerídeo, o diéster, se presente, é um diglicerídeo, e o triéster, se presente, é um triglicerídeo.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizada pelo fato de que o monoéster é um monoglicerídeo selecionado de qualquer um de glicerol monoca- proato, glicerol monocaprilato, glicerol monodecanoato, glicerol mono- laurato, glicerol monomiristato, glicerol monopalmitato, glicerol mo- noestearato, glicerol mono-oleato, e glicerol monolinoleato.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o monoéster é um monoéster de pro- pileno glicol selecionado de qualquer um de propileno glicol caprilato, propileno glicol caproato, propileno glicol decanoato, propileno glicol palmitato, propileno glicol estearato, propileno glicol linoleato, propile- no glicol isoestearato, propileno glicol laurato, propileno glicol miristato, propileno glicol oleato, e propileno glicol oleato SE.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o diéster é um diéster de propileno glicol selecionado de qualquer um de propileno glicol dicaproato, propi- leno glicol dicaprilato, propileno glicol didecanoato, propileno glicol di- laurato, propileno glicol dimiristato, propileno glicol dipalmitato, propile- no glicol diestearato, propileno glicol dioleato e propileno glicol dilino- leato.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizada pelo fato de que o referido dié- ster é um diglicerídeo selecionado de qualquer um de glicerol dicapro- ato, glicerol dicaprilato, glicerol didecanoato, glicerol dilaurato, glicerol dimiristato, glicerol dipalmitato, glicerol diestearato, glicerol dioleato e glicerol! dilinoleato.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona é de 0,1-5% em pe- so do peso total da formulação.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona é de 0,1-4% em pe- so do peso total da formulação.

11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a quantidade de veículo na referida formulação farmacêutica é de 90-99,9% em pe- so do peso total da formulação.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a quantidade de veículo na referida formulação farmacêutica é de 95-99,9% em pe- so do peso total da formulação.

13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é ácido caprílico (C8) em uma quantidade de 50-90%; e ácido cáprico (C10) em uma quantidade de 10-50%.

14. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que o veículo é uma mistura de glicerol monocaprilato e glicerol monodeca- noato,

uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácido cáprico e caprílico, glicerol mono-oleato, propileno glicol monolaurato, ou propileno glicol monocaprilato.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandrostan-17-0na em uma quantidade de 1 mg a 200 mg, de 10 mg a 100 mg, de 3 mg a 30 mg, ou de 30 mg à 60 mg.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a formulação é preenchida em uma cápsula.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende de 5 mg-40 mg ou de 10 mg-20 mg de oxima de 3a-etinil-3B-hidroxiandros- tan-17-ona.

18. Processo para produzir a formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: (a) o veículo é aquecido para uma temperatura de 15ºC - 80ºC; e (b) oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona, opcio- nalmente em forma micronizada, é adicionado ao veículo sob agitação a uma temperatura de 15ºC - 80ºC até o composto ter sido completa- mente dissolvido e uma solução clara ser provida, após, a solução é opcionalmente preenchida em uma cápsula.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa (a), o veículo é aquecido para uma temperatura de 60ºC - 75ºC.

20. Processo, de acordo com qualquer a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), mediante dissolu- ção completa de oxima de 3a-etinil-SB-hidroxiandrostan-17-ona, a temperatura é reduzida para aproximadamente 30ºC.

21. Produto, caracterizado pelo fato de ser obtenível pelo processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 18 a

20.