JP2021504468A - 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な医薬製剤、治療における、例えば過眠症及び肝性脳症などの病状の治療などにおえる、その使用に関する。
医薬品開発における最大の課題の1つは、薬物化合物が非常に度々、水性媒体に難溶である、又は溶けにくいことである。不十分な薬物溶解度は、ひいては、ヒト及び動物などの対象に投与されたときの薬物の不十分なバイオアベイラビリティ及び不十分な血漿曝露を意味する。
Gupta et al.; Volume 2013、記事ID 848043 記事 http://dx.doi.org/10.1155/2013/848043を参照。
科学者たちは、経口で投与したときのその臨床効果を高めることを目的として、吸収性の低い薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、薬物溶解度が低いという問題を解決するさまざまな方法を調査した。表面積及びしたがって溶解の増加などの技術は、溶解性の問題を解決することがある。バイオアベイラビリティの問題も解決する可能性のある他の技術は、界面活性剤とポリマーの添加である。しかし、各化合物は独自の化学的及び物理的特性を持っているため、その臨床効果を発揮できる医薬品に製剤化する際には、それぞれ異なる課題がある。
界面活性剤を大量に使用すると、胃腸(GI)刺激を引き起こす可能性がある。SEDDSの配合(formulation)に含まれる界面活性剤は、比較的高いHLBと親水性を備えており、非常に細かい水中油型エマルションとして水性GI流体に迅速かつ容易に分散できるため、優れた自己乳化性能を実現できる。また、高濃度の薬物の可溶化を支援するために、1つ以上の共溶媒が製剤に添加されることが多い。
(i) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム
;及び
(ii) 以下:
a)45〜100%のモノエステル;
b)必要に応じて、51%までのジエステル;
c)必要に応じて、約10%までのトリエステル;
を含むビヒクルであって、ここで、前記モノエステル、ジエステル(存在する場合)及び/又はトリエステル(存在する場合)は、以下:
・ 50〜90%の量のカプリル酸(C8);
・ 10−50%の量のカプリン酸(C10);
・ 3%までの量のカプロン酸(C6);
・ 100%までの量のラウリン酸(C12);
・ 12%までの量のパルミチン酸(C16);
・ 3%までの量のミリスチン酸(C14);
・ 6%までの量のステアリン酸(C18);
・ 100%までの量のオレイン酸(C18:1);
・ 35%までの量のリノール酸(C18:2);
のうちの1つ以上から選択される脂肪酸を含み、且つ、
ここで、前記化合物3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量は、当該組成物の総重量の0.1〜10重量%である。
(a) 45〜100%のモノエステル;
(b) 必要に応じて、51%までのジエステル;
(c) 必要に応じて、約10%までのトリエステル;
を含み、ここで、前記モノエステル(複数可)を形成する前記脂肪酸(複数可)及び前記任意のジ及び/又はトリエステル(複数可)を形成する前記脂肪酸(複数可)は、カプリル酸(C8)、カプリン酸(C10)、カプロン酸(C6)、ラウリン酸(C12)、パルミチン酸(C16)、ミリスチン酸(C14)、ステアリン酸(C18)、オレイン酸(C18:1)、及びリノール酸(C18:2)のうちの1つ以上から選択される。
3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン17−オンオキシムの水性媒体への溶解度を説明するときに本明細書で使用される「難溶性(poorly soluble)」という表現は、μg/mlの大きさでの溶解度を指す。3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの溶解度は、水中で1.5μg/ml、SGF(模擬胃液)中で0.2μg/ml、FaSSIF(絶食状態シミュレーション)で7μg/mlと低いことが示されています。腸)及びFeSSIF(摂食状態の模擬腸液)中の19μg/ml、と低いことが示されている。
本発明の一態様は、本明細書に記載及び特許請求される医薬製剤である。ここで、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの用量が1mg〜200mgである。
(i) 本明細書に記載され、請求されている医薬製剤;及び
(ii) アンモニア低下化合物;
を含むコンビネーションプロダクトである。
(i) 本明細書に記載され、請求されている医薬製剤;及び
(ii) 過眠症の治療に有用な治療薬;
を含むコンビネーションプロダクトである。
肝性脳症に苦しむ患者は、睡眠覚醒サイクルの障害、認知、記憶、学習、運動協調、意識、エネルギーレベルの低下と人格の変化、認知障害、見当識障害(disorientation)及び昏睡を包含するがこれらに限定されない症状を示す可能性がある。
本明細書に記載され、特許請求される医薬製剤は、経腸投与によって投与することができる。経腸投与の例は、食道、胃、小腸及び大腸(すなわち、胃腸管)への投与を含む。投与方法には、経口、舌下(舌下での薬物の溶解)、直腸投与が含まれる。
本発明による医薬製剤は、本明細書で定義される前記ビヒクルを適切な温度まで予熱することにより製造され、その後、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムは、場合により微粉化形態で、適切な温度で撹拌しながら、且つ透明な溶液が得られるまで、前記ビヒクルに添加される。
(i) 本明細書に記載及び請求される前記ビヒクルは、15℃〜80℃の温度に加熱され、;及び
(ii) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム(必要に応じて微粉化された形態)を、攪拌下、15℃〜80℃の温度で、化合物が完全に溶解し、且つ透明な溶液が提供されるまで、前記ビヒクルに添加し、その後、前記溶液は任意でカプセルに充填される。
3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム(化合物I)の溶解度をさまざまなビヒクルでテストした。
化合物Iの溶解性は、様々な媒体で評価された。化合物Iを小さなバイアルに量り入れ、且つ既知量のビヒクルを加えた。前記ビークルを溶かす必要がある場合は、サンプルを約15℃〜80℃に加熱し、且つボルテックス又はスターラーでかき混ぜた。目視検査によってシステム内の化合物Iの溶解度を評価するために、さらに化合物I又はビヒクルを追加した。
カプリン酸/カプリル酸モノグリセリド(1.02g)[IOI Oleoから入手したImwitor(登録商標)742]を40℃に加熱した。微粉化した化合物Iをアリコートで加え、且つ混合物をボルテックスでかき混ぜた。混合後、透明な溶液が得られなくなるまで添加を続けた。合計28mgの化合物Iは透明な溶液をもたらしたが、31mgは溶解しなかった。
モノオレイン酸グリセロール[Croda Health CareからのCithrol GMO]を50℃で溶融した。微粉化した化合物Iをバイアル(3.9mg)に量り入れ、且つグリセロールモノオレイン酸塩を加えた(413mg)。サンプルを加熱し、且つボルテックスでかき混ぜた。透明な溶液は得られなかった。モノオレイン酸グリセロール(83mg)を追加すると、透明な溶液が得られた。混合物は室温で固化するように見える。
微粉化化合物I(1.3mg)をオレオイルマクロゴール−6−グリセリド[GattefosseからのLabrafil M1944 CS](0.91g)に加えた。サンプルを約40℃に加熱し、ボルテックスでかき混ぜた。透明な溶液が得られた。化合物I(3.3mg)を追加したが、40℃に加熱し、ボルテックスで撹拌した後も透明な溶液が得られた。化合物I(3.0mg)をさらに追加すると、ボルテックスと加熱による攪拌を繰り返した後、溶解しない物質が生じた。
微粉化した化合物Iをバイアル(1.8mg)に量り取り、プロピレングリコールモノラウレート[GattefosseからのLauroglycol FCC]を添加した(100μL)。サンプルを室温でボルテックスにより撹拌した。透明な溶液は得られなかった。さらにプロペングリコールモノラウレートを少しずつ(2x100μL)追加し、ボルテックスで撹拌した後、透明な溶液が得られた。
微粉化化合物Iをバイアル(25.9mg)に量り取り、プロピレングリコールモノカプリレート タイプI[GattefosseからのCapryol PGMC]を加えた(0.991g)。サンプルを室温で約60分間撹拌し、溶解しない物質が生じた。追加のプロペングリコールモノカプリレート タイプI(0.994g)を追加し、室温で60分間攪拌した後、透明な溶液が得られた。化合物I(6mg)を加え、攪拌中に透明な溶液が再び得られた。化合物I(3mg)の添加は、室温で60分間攪拌した後に溶解しない物質をもたらした。
微粉化した化合物Iをバイアル(26.2mg)に量り入れ、プロピレングリコールモノカプリレートタイプII[ガッテフォッセのカプリオール90]を加えた(0.988g)。サンプルを室温で約60分間撹拌し、溶解しない物質が生じた。追加のプロペングリコールモノカプリレート タイプII(0.383g)を追加し、室温で30分間攪拌した後、透明な溶液が得られた。化合物I(4.5mg)を加え、攪拌中に透明な溶液が再び得られた。化合物I(4.9mg)の添加は、室温で60分間攪拌した後に溶解しない物質をもたらした。プロピレングリコールモノカプリレートタイプII(0.139 g)をさらに追加すると、60分の攪拌後に透明な溶液が得られた。
微粉化した化合物Iをバイアル(32.5mg)に量り入れ、ポリオキシエチレン−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド[AbitecからのAcconon MC8−2]を加えた(1.008g)。室温で30〜60分間撹拌すると、溶解しない物質が生じた。ポリオキシエチレン−8カプリル酸/カプリン酸グリセリドを合計14.06グラムまで8回に分けて加えた。各添加の間に材料を少なくとも30分間撹拌した。最後の添加後、透明な溶液が得られた。
カプセルの脂質溶液
カプリン酸/カプリル酸グリセリド[Imwitor(登録商標)742]を60℃に加熱し、化合物Iを20mg/mLの濃度になるように加えた。溶解が完了すると、温度が30℃に低下し、サイズ0のハードゼラチンカプセルに溶液が充填された。目標の充填重量は500mgで、その後、カプセルにキャップをした。
カプセルの脂質溶液
カプリン酸/カプリル酸グリセリド[Imwitor(登録商標)742]を60℃に加熱し、化合物Iを2mg/mLの濃度になるように加えた。溶解が完了すると、温度が30℃に低下し、サイズ0のハードゼラチンカプセルに溶液が充填された。目標の充填重量は500mgで、その後、カプセルにキャップをした。
カプセル内の脂質固体
カプリン酸/カプリル酸グリセリド[Imwitor(登録商標)742]を70℃に加熱し、化合物Iを40mg/mLの濃度になるように加えた。溶解が完了すると、温度が30℃に低下し、サイズ0のハードゼラチンカプセルに溶液が充填された。目標の充填重量は500mgであった。その後、カプセルに蓋をし、冷蔵庫で保管する前に、−20℃で2〜3時間保持した。
以下の医薬製剤が製造され、且つ下記の臨床フェーズI試験で使用された。
I. 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの経口吸収
本発明の出願人によって行われた研究において、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの経口吸収は、異なる用量で、異なる動物種及びヒトにおいてシミュレートされた。さまざまな媒体への溶解度を次の表に示す。:
3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの経口吸収は、ヒト志願者を対象としたフェーズI臨床試験で調査された。フェーズI試験における経口製剤は、前記化合物の脂質溶液を含有するカプセルであった。ヒトでの経口吸収は、1〜2時間のTmaxと1〜200mgの用量範囲でのCmaxの用量直線性で、良好な血漿曝露をもたらすことがわかった。また、経口投与すると、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムがヒトの脳に入ること、及び忍容性が高く、線形薬物動態に関連する用量で、GABA−A受容体におけるニューロステロイドアロプレグナノロンの効果に拮抗することが示された。
合計90の適格な健康に同意する男性被験者(18〜50歳)が研究に含まれた。使用した経口製剤は、上記の実施例10に従って製剤化された3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの脂質溶液を含有するカプセルであった(以下のIND製剤)。
SAD: 1、3、10、30、100及び200mg。
MAD: 1日1回50mg;50mg1日2回(BID)、つまり100mg/日;又は100mgを1日2回(BID)、つまり200mg/日。
IND化合物とアロプレグナノロンは、UPLC/MS/MSのWatersAcquity、C18カラム、及びWatersXEVO−TQ−Sトリプル四重極質量分析計で定量した。内部標準として、D4−[3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム]及びD5−アロプレグナノロンをそれぞれ使用した。アロプレグナノロンの分析には、オキシム誘導体化を使用して感度を高めた。標準及びQCサンプルをヒトのブランク血漿/血清に調製した。3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの検出限界は1ng/mL、アロプレグナノロンについては0.05ng/ml(0.15nmol/L)であった。
薬物動態パラメータは、非コンパートメント分析とソフトウェアPhoenixWinNonlin(登録商標)バージョン6.3以降(Pharsight Corporation,U.S.A.)を使用して評価された。用量比例性は、AUC0−>∞とCmaxに基づくSAD研究についてであり、及び定常状態のAUCτに関するMAD研究におけるものであった。最初の投与量と最後の投与量との間の蓄積比は、(定常状態のAUCτ/最初の投与量AUC0−>∞)として計算された。統計計算は、IBM SPSS統計(バージョン24,IBM)で行われた。
薬物動態
IND製剤での単回投与後、血漿濃度は用量の増加に比例して増加し、比例定数βはCMaxでは1.01、AUC0−∞では1.12でした(表1、図1)。また、1日2回5日間投与すると、IND化合物3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン17−オンオキシムの血漿中濃度が比例して増加し、用量を50から100に2倍にすると、AUC0−∞が1.9倍に増加しました。 mg、及び非常に少ない蓄積で、1.1−1.2回(表1、図2)。
30mgのIND化合物は、アロプレグナノロン注射に反応してSEVが減少した被験者の反応時間中に、アロプレグナノロン誘発のSEVの減少を有意に抑制した(AUCの分析、p=0.04、表2)(n=11,69%)。一方、3mgのIND化合物によるアロプレグナノロン効果の減少は有意ではなかった(p=0.286)。
鎮静作用のあるアロプレグナノロン注射に反応した被験者(n=8、50%)についての統計分析では、IND化合物の3mgと30mgの両方が、応答期間中に鎮静効果を有意に阻害した(p=0.012及びp=0.05、それぞれ、表2)。
3つの研究機会で、血清アロプレグナノロン濃度曲線は、静脈内(i.v.)注射後の最初の研究時点での最高血清レベル74〜82nMと非常に類似していた。3つの研究機会の間のアロプレグナノロン暴露間に有意差はなかった(p=0.163、AUCの比較)。
本所見は、本発明に従って脂肪酸エステル中に配合された(formulated)場合、経口投与された3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムは、ヒトにおいて十分に許容されることを示している。有害事象(AE)は概して軽度であり、且つ、重篤な有害事象(SAE)も用量制限毒性も、単回(200 mg)又は複数(5日間12時間ごとに100 mg)の上昇用量プロトコルで健康な成人男性に投与された最高用量まで観察されなかった。調査されたすべての用量で、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムは直線的なPKを示した。つまり、Cmax(SAD)とAUC0−∞(SAD)又はAUCτ(定常状態)として評価された全身暴露の両方が経口投与量と直線的に関連し、定常状態の投薬中に薬物が蓄積したという証拠はなかった。
* 次の低用量に対して倍(fold)増、
a τ=24時間、
b τ=12時間
* アロプレグナノロン+プラセボとは著しく異なる、
N.S =有意ではない
(i) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム
;及び
(ii) 以下:
a)45〜100%のモノエステル;
b)必要に応じて、51%までのジエステル;
c)必要に応じて、約10%までのトリエステル;
を含むビヒクルであって、
ここで、前記モノエステル、ジエステル(存在する場合)及び/又はトリエステル(存在する場合)は、以下:
・ 50〜90%の量のカプリル酸(C8);
・ 10−50%の量のカプリン酸(C10);
・ 3%までの量のカプロン酸(C6);
・ 100%までの量のラウリン酸(C12);
・ 12%までの量のパルミチン酸(C16);
・ 3%までの量のミリスチン酸(C14);
・ 6%までの量のステアリン酸(C18);
・ 100%までの量のオレイン酸(C18:1);
・ 35%までの量のリノール酸(C18:2);
のうちの1つ以上から選択される脂肪酸を含み、且つ、
ここで、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量は、組成物の総重量の0.1〜10重量%である、医薬製剤。
2. 請求項1に記載の医薬製剤であって、ここで、当該製剤が3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム及び前記ビヒクルのみからなる、医薬製剤。
3. 請求項1及び2のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、ここで、前記モノエステルは、モノグリセリド又はプロピレングリコールのモノエステルであり、
前記ジエステルが存在する場合、ジグリセリド又はプロピレングリコールのジエステルであり、且つ、
前記トリエステルが存在する場合、トリグリセリドである、医薬製剤。
4. 前記モノエステルがモノグリセリドであり、前記ジエステルが存在する場合、ジグリセリドであり、且つ、前記トリエステルが存在する場合、トリグリセリドである、請求項3に記載の医薬製剤。
5. 前記モノエステルが、モノカプロン酸グリセロール、モノカプリル酸グリセロール、モノデカン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノミリスチン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロールのいずれか1つから選択されるモノグリセリドである、請求項3及び4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6.前記モノエステルが、カプリル酸プロピレングリコール、カプロン酸プロピレングリコール、デカン酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、及びオレイン酸プロピレングリコールSEのいずれか1つから選択されるプロピレングリコールのモノエステルである、請求項3に記載の医薬製剤。
7. 前記ジエステルが、プロピレングリコールジカプロエート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジデカノエート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジオレエート、及びプロピレングリコールジリノレートのいずれか1つから選択されるプロピレングリコールのジエステルである、請求項3に記載の医薬製剤。
8. 前記ジエステルが、ジカプロン酸グリセロール、ジカプリル酸グリセロール、ジデカン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジミリスチン酸グリセロール、ジパルミチン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びジリノール酸グリセロールのいずれか1つから選択されるジグリセリドである、請求項3及び4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
9. 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量が、当該製剤の総重量の0.1〜5重量%又は当該製剤の総重量の0.1〜4重量%である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
10. 前記医薬製剤中のビヒクルの量が、当該製剤の総重量の90〜99.9重量%であるか、又は当該製剤の総重量の95〜99.9重量%である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 50mg/mlまで又は40mg/mlまでの、前記ビヒクル中の3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの溶解度を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
12. 前記脂肪酸が50〜90%の量のカプリル酸(C8)であり、及び10〜50%の量のカプリン酸(C10)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 前記ビヒクルが、
モノカプリル酸グリセロールとモノデカン酸グリセロールの混合物、
カプリル酸とカプリン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、
モノオレイン酸グリセロール、
モノラウリン酸プロピレングリコール、又は
モノカプリル酸プロピレングリコール、
である、請求項1に記載の医薬製剤。
14. 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの用量が1mg〜200mg、10mg〜100mg、3mg〜30mg、又は30mg〜60mgである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
15. 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの1日投与量が1mg/日〜200mg/日、50mg/日〜100mg/日、20mg/日〜160mg/日、40mg/日〜160mg/日、又は80mg/日〜160mg/日である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
16. 前記1日投与量が1日1回又は1日2回投与される、請求項15に記載の医薬製剤。
17. 当該製剤がカプセルに充填される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
18. 前記カプセルが5mg〜40mg又は10mg〜20mgの3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムを含む、請求項17に記載の医薬製剤。
19. 肝性脳症のためのケア療法の標準として使用されるさらなる治療剤を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬製剤。
20. 前記さらなる治療剤がアンモニア低下化合物である、請求項19に記載の医薬製剤。
21. 前記アンモニア低下化合物が、リファキシミン、ラクツロース、オルニチンフェニルアセテート、及びグリセロールフェニルブチレートから選択される、請求項20に記載の医薬製剤。
22. 前記アンモニア低下化合物がリファキサミン又はラクツロースである、請求項21に記載の医薬製剤。
23. 以下:
(i) 請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬製剤;及び
(ii) アンモニア低下化合物;
を含むコンビネーションプロダクト。
24. 過眠症の治療に有用なさらなる治療剤を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬製剤。
25. 当該製剤がカプセルに充填され、且つ場合により過眠症の治療に有用なさらなる治療剤を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬製剤。
26. 前記さらなる治療剤が、オキシバートナトリウム、モダフィニル、アルモダフィニル、メチルフェニデート、アンフェタミン、(R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルカルバメート塩酸塩(JZP−110)、JZP−507、JZP−258、シュウ酸塩、及びピトリサントのいずれか1つから選択される、請求項24及び25のいずれか一項に記載の医薬製剤。
27. 当該製剤又は当該コンビネーションプロダクトが経腸投与又は経口投与に適している、請求項1〜22及び24〜26のいずれか1項に記載の医薬製剤及び請求項23に記載のコンビネーションプロダクト。
28. 肝性脳症又は傾眠過剰の治療方法における使用のための、請求項1〜22及び24〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤及び請求項23に記載のコンビネーションプロダクト。
29. 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの1日投与量が1mg/日〜200mg/日、50mg/日〜100mg/日、20mg/日〜160mg/日、40mg/日〜160mg/日、又は80mg/日〜160mg/日である、請求項28に記載の使用のための医薬製剤及びコンビネーションプロダクト。
30. 前記1日投与量が1日1回又は1日2回投与される、請求項29に記載の使用のための医薬製剤又はコンビネーションプロダクト。
31. 請求項1〜22及び24〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤を作製するための方法であって、それにより、:
(a) 前記ビヒクルが15℃〜80℃の温度に加熱されている;及び
(b) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムを、必要に応じて微粉化された形態で、15℃〜80℃の温度で、化合物が完全に溶解して透明な溶液が提供されるまで攪拌しながら前記ビヒクルに添加し、その後、前記溶液は任意でカプセルに充填される;
方法。
32. ステップ(i)において、前記ビヒクルが60℃〜75℃の温度に加熱される、請求項31に記載の方法。
33. ステップ(ii)において、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムが完全に溶解すると、前記温度は約30℃に低下する、請求項31及び32のいずれか一項に記載の方法。
34. 請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法により入手可能なプロダクト。
Claims (21)
- 以下を含む医薬製剤であって、:
(i) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム
;及び
(ii) 以下:
a)45〜100%のモノエステル;
b)必要に応じて、51%までのジエステル;
c)必要に応じて、約10%までのトリエステル;
を含むビヒクルであって、
ここで、前記モノエステル、ジエステル(存在する場合)及び/又はトリエステル(存在する場合)は、以下:
・ 50〜90%の量のカプリル酸(C8);
・ 10−50%の量のカプリン酸(C10);
・ 3%までの量のカプロン酸(C6);
・ 100%までの量のラウリン酸(C12);
・ 12%までの量のパルミチン酸(C16);
・ 3%までの量のミリスチン酸(C14);
・ 6%までの量のステアリン酸(C18);
・ 100%までの量のオレイン酸(C18:1);
・ 35%までの量のリノール酸(C18:2);
のうちの1つ以上から選択される脂肪酸を含み、且つ、
ここで、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量は、組成物の総重量の0.1〜10重量%である、医薬製剤。 - 請求項1に記載の医薬製剤であって、ここで、当該製剤が3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシム及び前記ビヒクルのみからなる、医薬製剤。
- 請求項1及び2のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、ここで、前記モノエステルは、モノグリセリド又はプロピレングリコールのモノエステルであり、
前記ジエステルが存在する場合、ジグリセリド又はプロピレングリコールのジエステルであり、且つ、
前記トリエステルが存在する場合、トリグリセリドである、医薬製剤。 - 前記モノエステルがモノグリセリドであり、前記ジエステルが存在する場合、ジグリセリドであり、且つ、前記トリエステルが存在する場合、トリグリセリドである、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記モノエステルが、モノカプロン酸グリセロール、モノカプリル酸グリセロール、モノデカン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノミリスチン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロールのいずれか1つから選択されるモノグリセリドである、請求項3及び4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記モノエステルが、カプリル酸プロピレングリコール、カプロン酸プロピレングリコール、デカン酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、及びオレイン酸プロピレングリコールSEのいずれか1つから選択されるプロピレングリコールのモノエステルである、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記ジエステルが、プロピレングリコールジカプロエート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジデカノエート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジオレエート、及びプロピレングリコールジリノレートのいずれか1つから選択されるプロピレングリコールのジエステルである、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記ジエステルが、ジカプロン酸グリセロール、ジカプリル酸グリセロール、ジデカン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジミリスチン酸グリセロール、ジパルミチン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びジリノール酸グリセロールのいずれか1つから選択されるジグリセリドである、請求項3及び4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量が、当該製剤の総重量の0.1〜5重量%である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムの量が、当該製剤の総重量の0.1〜4重量%である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤中のビヒクルの量が、当該製剤の総重量の90〜99.9重量%である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤中のビヒクルの量が、当該製剤の総重量の95〜99.9重量%である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記脂肪酸が50〜90%の量のカプリル酸(C8)であり、及び10〜50%の量のカプリン酸(C10)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ビヒクルが、
モノカプリル酸グリセロールとモノデカン酸グリセロールの混合物、
カプリル酸とカプリン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、
モノオレイン酸グリセロール、
モノラウリン酸プロピレングリコール、又は
モノカプリル酸プロピレングリコール、
である、請求項1に記載の医薬製剤。 - 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムを1mg〜200mg、10mg〜100mg、3mg〜30mg、又は30mg〜60mgの量で含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 当該製剤がカプセルに充填される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記カプセルが5mg〜40mg又は10mg〜20mgの3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムを含む、請求項16に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬製剤を作製するための方法であって、それにより、:
(a) 前記ビヒクルが15℃〜80℃の温度に加熱されている;及び
(b) 3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムを、必要に応じて微粉化された形態で、15℃〜80℃の温度で、化合物が完全に溶解して透明な溶液が提供されるまで攪拌しながら前記ビヒクルに添加し、その後、前記溶液は任意でカプセルに充填される;
方法。 - ステップ(a)において、前記ビヒクルが60℃〜75℃の温度に加熱される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(b)において、3α−エチニル−3β−ヒドロキシアンドロスタン−17−オンオキシムが完全に溶解すると、前記温度は約30℃に低下する、請求項18又は19に記載の方法。
- 請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法により入手可能なプロダクト。
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