CN113473974A

CN113473974A - 药物组合物

Info

Publication number: CN113473974A
Application number: CN202080010385.3A
Authority: CN
Inventors: 王泽人; 陈顺
Original assignee: Shenzhen Pharmacin Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Pharmacin Co Ltd
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2020-01-20
Publication date: 2021-10-01
Also published as: EP3914234A1; EP3914234A4; WO2020151633A1

Abstract

本发明提供了药物组合物，其包含亲脂性活性药物成分、至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯、表面活性剂和任选的抗氧化剂的混合物。本发明还描述了制备和使用此类药物组合物的方法。与单独的活性药物成分相比，这种组合中的活性药物成分具有提高的生物利用度。

Description

药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年1月25日提交的专利申请号PCT/CN2019/073112的权益，所述专利申请的公开内容特此通过引用整体并入。

技术领域

本发明属于医药领域，并且具体地涉及药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

阿比特龙(Abiraterone)，化学名称(3S,8S,9S,10R,12R,14S)-10,12-二甲基-17-(吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇，并且也称为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇，是一种雄激素生物合成抑制剂，其抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。已知醋酸阿比特龙在体内迅速转化为阿比特龙。这些结构如下所示。

醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，其中Log P＝5.12，使所述化合物几乎不溶于水。已知市售的醋酸阿比特龙在随餐施用时有可能导致暴露量增加和高度可变。因此，所述组合物必须在餐前一小时或餐后两小时空腹服用。

需要包含具有改善的口服生物利用度的醋酸阿比特龙的组合物，允许施用较低的剂量，减少由食物摄入引起的吸收变化，并且减少对象间的体内吸收变化。更一般来说，需要高度亲脂性活性药物成分的改善制剂以提供改善的口服生物利用度，允许施用较低剂量，减少由食物摄入引起的吸收变化并且减少对象间的体内吸收变化。

通过引用并入

本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入一样。

发明内容

本文提供了药物组合物，其包含：活性药物成分或其药学上可接受的盐或酯，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值≥4.0；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和磷脂。在一些实施方式中，活性药物成分选自表1或表2。本文还提供了其中活性药物成分以10mg至1000mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以20mg至500mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以至多200mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以约25mg、约50mg、约100mg或约150mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约20％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约15％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约10％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约5％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分是亲脂性的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分具有等于或大于4.5的log P计算值的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分具有等于或大于5的log P计算值的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少25mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少50mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少100mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中另外包含抗氧化剂的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌(terbuteryl hydroquinone)或其组合的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在硬胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在软胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在0号或00号胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为至多1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为约0.5mL至约1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在外径为约8mm至约10mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在长度为约20mm至约30mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。

本文提供了药物组合物，其包含：阿比特龙或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和磷脂。本文还提供了包含醋酸阿比特龙的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于11个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于13个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于15个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含12、14、16、18、20、22或24个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯由12、14、16、18、20、22或24个碳原子组成的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸甘油酯包含一种类型的脂肪酸甘油酯的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸甘油酯包含至少两种不同的脂肪酸甘油酯的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸包含至少两种不同的长链脂肪酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸包含一种类型的长链脂肪酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸或蜡酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是单不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是多不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是油酸、亚油酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸、异油酸、α-亚麻酸或芥酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是油酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十烯酸、巨头鲸鱼酸、二高-γ-亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳四烯酸、二十二碳六烯酸或神经酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以100mg至约1000mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以250mg至约1000mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以500mg至约1000mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以600mg至约800mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以约700mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的30％-95％的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的50％-90％的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的60％-80％的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的70％-80％的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯与磷脂的比率大于1.5的药物组合物。本文还提供了其中磷脂是卵磷脂的组分的药物组合物。本文提供了药物组合物，其包含：具有弱碱官能团的活性药物成分或其药学上可接受的盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值等于或大于4.0，并且pKa等于或大于3.0；至少一种长链脂肪酸；和磷脂。

本文提供了药物组合物，其包含：醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐；油酸；和磷脂。本文还提供了药物组合物，其中磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。本文还提供了药物组合物，其中磷脂是卵磷脂的组分。本文还提供了药物组合物，其包含醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐；油酸；磷脂和抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在硬胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在软胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在0号或00号胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为至多1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为约0.5mL至约1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在外径为约8mm至约10mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在长度为约20mm至约30mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。

本发明提供了药物组合物，其包含醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂以约100mg至约200mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂以约125mg至约175mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂以约150mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂占组合物总重量的10％-20％。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂占组合物总重量的12％-18％。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂占组合物总重量的14％-17％。本文还提供了药物组合物，其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.5。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂包含80％至90％的磷脂酰胆碱。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂是从卵黄中提取的。本文还提供了药物组合物，其包含醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐；油酸；磷脂和抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在硬胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在软胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在0号或00号胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为至多1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为约0.5mL至约1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在外径为约8mm至约10mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在长度为约20mm至约30mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。

本发明提供了药物组合物，其包含：醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐；油酸；卵磷脂；和任选的抗氧化剂。本文还提供了包含醋酸阿比特龙的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙以25mg至200mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中油酸以约700mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂以100mg至200mg的量存在。本文还提供了药物组合物，其中卵磷脂以约150mg的量存在。本文提供了药物组合物，其包含25mg至200mg的醋酸阿比特龙；600mg至800mg的油酸；100mg至200mg的卵磷脂；和任选的抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其包含约50mg醋酸阿比特龙；约700mg油酸；约150mg卵磷脂；和任选的抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其包含约100mg的醋酸阿比特龙；约700mg的油酸；约150mg的卵磷脂；和任选的抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其包含约150mg的醋酸阿比特龙；约700mg的油酸；约150mg的卵磷脂；和任选的抗氧化剂。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙、油酸和卵磷脂以1:14:3至1:4.66:1的重量比存在。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙、油酸和卵磷脂以约1:14:3的重量比存在。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙、油酸和卵磷脂以约1:7:1.5的重量比存在。本文还提供了药物组合物，其中醋酸阿比特龙、油酸和卵磷脂以约1:4.66:1的重量比存在。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在硬胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在软胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在0号或00号胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为至多1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为约0.5mL至约1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在外径为约8mm至约10mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在长度为约20mm至约30mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。

本文提供了调节雄激素受体活性的方法，其包括向需要调节雄激素受体活性的对象施用本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含选自表1或表2的活性药物成分。本文提供了治疗以下疾病的方法：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性，所述方法包括向有需要的对象施用本文所述的药物组合物。本文提供了治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的对象施用本文所述的药物组合物。本文还提供了其中前列腺癌选自以下中的一者或多者的方法：去势抵抗性前列腺癌；转移性去势抵抗性前列腺癌；去势复发性前列腺癌；高风险去势敏感性前列腺癌；转移性高风险去势敏感性前列腺癌；激素抵抗性前列腺癌；激素难治性前列腺癌；雄激素非依赖性前列腺癌；雄激素剥夺抵抗性前列腺癌；雄激素消融抵抗性前列腺癌；雄激素耗竭非依赖性前列腺癌；抗雄激素复发性前列腺癌；已经接受过含有多西他赛的先前化疗的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；新诊断的高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)；雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状并且在临床上尚无化疗指征的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；或在基于多西他赛的化疗方案中或之后疾病进展的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌。本文还提供了还包括施用糖皮质激素的方法。本文还提供了还包括施用泼尼松、甲基泼尼松、泼尼松龙或地塞米松的方法。本文还提供了还包括施用化疗剂的方法。

本文提供了治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)约50mg至约250mg的醋酸阿比特龙；(ii)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；(iii)表面活性剂；和(iv)任选的抗氧化剂，任选地，其中施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约1000mg。在一些实施方式中，施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约500mg。在一些实施方式中，施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约250mg。

本文提供了治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含约50mg至约250mg的醋酸阿比特龙；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；磷脂；和任选的抗氧化剂；其中施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约1000mg。本文还提供了其中施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约500mg的方法。本文还提供了施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约250mg的方法。

本文提供了制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：(a)将活性药物成分、磷脂和任选的抗氧化剂组合；(b)将步骤(a)的混合物溶解在长链脂肪酸或脂肪酸甘油酯中；(c)将步骤(b)的混合物封装在胶囊内。在一些实施方式中，活性药物成分选自表1或表2。本文还提供了其中活性药物成分是阿比特龙或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯的方法。本文还提供了其中阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙的方法。本文还提供了其中磷脂是卵磷脂的组分的方法。本文还提供了其中长链脂肪酸是油酸的方法。本文还提供了还包含抗氧化剂的组合物。本文还提供了其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合的方法。本文还提供了其中抗氧化剂占组合物总重量的小于1％的方法。

在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含：(i)活性药物成分或其药学上可接受的盐或酯，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值等于或大于4.0；(ii)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和(iii)磷脂。在一些实施方式中，活性药物成分具有等于或大于4.5的log P计算值。在一些实施方式中，活性药物成分选自表1或表2。在一些实施方式中，活性药物成分具有等于或大于5的log P计算值。在一些实施方式中，活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少25mg/mL。在一些实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。在一些实施方式中，磷脂是卵磷脂的组分。在一些实施方式中，卵磷脂从卵黄中分离。

在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含：(i)具有弱碱官能团的活性药物成分或其药学上可接受的盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值等于或大于小于4.0，并且pKa等于或大于3.0；(ii)至少一种长链脂肪酸；和(iii)磷脂。在一些实施方式中，活性药物成分选自表1或表2。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸是油酸。在一些实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂以约100mg至约200mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的10％-20％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的14％-17％。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸与磷脂的重量比大于1.5。在一些实施方式中，磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。

在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含：(i)阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯；(ii)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和(iii)卵磷脂。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含：(i)式(I)化合物，

其中X表示选自以下甾族化合物的A、B和C环的残基：

雄甾烷-3α-醇或雄甾烷-3β-醇，

雄甾-5-烯-3α-醇或雄甾-5-烯-3β-醇，

雄甾-4-烯-3-酮，

雄甾-2-烯，

雄甾-4-烯，

雄甾-5-烯，

雄甾-5,7-二烯-3α-醇或雄甾-5,7-二烯-3β-醇，

雄甾-1,4-二烯-3-酮，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-3,5-二烯，

雄甾-3,5-二烯-3-醇，

雌甾-1,3,5[10]-三烯，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

5α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-4-烯-3,11-二酮，

6-氟雄甾-4-烯-3-酮，和

雄甾烷-4-烯-3,6-二酮，

在结构允许的情况下，其中的每一者都可以通过一种或多种以下方式进一步衍生：

形成3-酯

在5,6-、6,7-、7,8-、9,11-和11,12-位中的任何一者中具有一个或多个碳或碳环双键

作为3-肟

作为3-亚甲基

作为3-羧酸盐

作为3-腈

作为3-硝基

作为3-脱氧衍生物

在A、B或C环中具有一个或多个羟基、卤基、C_1-4烷基、三氟-甲基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰氧基、苯甲酰氧基、氧代、亚甲基或烯基取代基，

成为19-去甲；

R¹表示氢原子或1-4个碳原子的烷基基团；

R⁴表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团；

每个R³取代基独立地表示氢原子或1-4个碳原子的烷基或烷氧基基团、羟基基团或2至5个碳原子的烷羰氧基基团或者一起表示氧代或亚甲基基团，或者R⁴和一个R³基团一起表示双键并且另一个R³基团表示氢原子或1至4个碳原子的烷基基团；并且

R²表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团，所述化合物呈游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式；

(ii)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和(iii)卵磷脂。在一些实施方式中，所述化合物在11位和12位是饱和的且未被取代的。在一些实施方式中，所述化合物选自：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，17-(3-吡啶基)雄甾-3,5,16-三烯，17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5[10],16-四烯-3-醇，17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3α-醇，17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3-酮，17-(3-吡啶基)-雄甾-4,16-二烯-3,11-二酮，17-(3-吡啶基)-雄甾-3,5,16-三烯-3-醇，6α-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮和6β-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3,6-二酮，3α-三氟甲基-17-(3-吡啶基)雄甾-16-烯-3β-醇，及其酸加成盐和3-酯。在一些实施方式中，R¹是氢。在一些实施方式中，所述化合物是表2的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，醋酸阿比特龙以25mg至200mg的量存在。在一些实施方式中，醋酸阿比特龙以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于11个碳原子。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯由12、14、16、18、20、22或24个碳原子组成。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸甘油酯包含一种类型的脂肪酸甘油酯。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸甘油酯包含至少两种不同的脂肪酸甘油酯。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸包含一种类型的长链脂肪酸。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸包含至少两种不同的长链脂肪酸。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸是不饱和的。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸是饱和的。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸或蜡酸。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十烯酸、巨头鲸鱼酸、二高-γ-亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳四烯酸、二十二碳六烯酸或神经酸。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以100mg至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯以约700mg的量存在。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的30％-95％。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯占组合物总重量的60％-80％。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯与卵磷脂的比率大于1.5。在一些实施方式中，卵磷脂以100mg至200mg的量存在。在一些实施方式中，至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。在一些实施方式中，油酸以600mg至800mg的量存在。在一些实施方式中，醋酸阿比特龙、至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯和卵磷脂以1:(4.66至14):(1至3)的重量比存在，其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。在一些实施方式中，醋酸阿比特龙、至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯和卵磷脂以约1:14:3、约1:7:1.5或约1:4.66:1的重量比存在，其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物还包含抗氧化剂。在一些实施方式中，抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌或其组合。在一些实施方式中，抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合。在一些实施方式中，抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物被配制用于每天给药一次。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物被配制用于每天给药两次。

在一个方面，本文描述了一种调节雄激素受体活性的方法，其包括向需要调节雄激素受体活性的对象施用本文所述的药物组合物。在一个方面，本文描述了一种治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向有需要的对象施用本文所述的药物组合物。在一个方面，本文描述了一种治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的对象施用本文描述的药物组合物。在一些实施方式中，前列腺癌选自以下中的一者或多者：去势抵抗性前列腺癌；转移性去势抵抗性前列腺癌；去势复发性前列腺癌；高风险去势敏感性前列腺癌；转移性高风险去势敏感性前列腺癌；激素抵抗性前列腺癌；激素难治性前列腺癌；雄激素非依赖性前列腺癌；雄激素剥夺抵抗性前列腺癌；雄激素消融抵抗性前列腺癌；雄激素耗竭非依赖性前列腺癌；抗雄激素复发性前列腺癌；已经接受过含有多西他赛的先前化疗的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；新诊断的高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)；雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状并且在临床上尚无化疗指征的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；以及在基于多西他赛的化疗方案中或之后疾病进展的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方式中，所述方法包括施用糖皮质激素。在一些实施方式中，所述方法包括施用泼尼松、甲基泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。在一些实施方式中，所述方法包括施用化疗剂。

在一个方面，本文描述了一种治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)约50mg至约250mg的醋酸阿比特龙；(ii)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；(iii)表面活性剂；和(iv)任选的抗氧化剂，任选地，其中施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约1000mg。在一些实施方式中，施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约500mg。在一些实施方式中，施用给对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约250mg。

本文提供了所述药物组合物在制备用于调节雄激素受体活性或治疗前列腺癌的药物中的用途。本文提供了包含所述药物组合物的药剂盒。本文提供了配制成胶囊形式的如本文所述的药物组合物。

附图说明

本发明的新颖特征在权利要求书中具体阐述。参考以下阐述说明性实施方式和附图的详细描述，将更好地理解本发明的特征和优点，在说明性实施方式中利用了本发明的原理，并且在所述附图中：

图1是体内口服生物利用度(以AUC表示)(X轴)与水相中阿比特龙量(以百分位数表示)(Y轴)的关系图。

具体实施方式

如本文进一步描述的，本发明一般涉及包含药物活性剂的组合物，所述药物活性剂可用作减轻、减退或消除有需要的对象的一种或多种疾患的治疗剂。特别地，本文描述了药物组合物、其制备方法和用途，其中所述药物组合物包含亲脂性活性药物成分(API)、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯和磷脂的组合，使得与单独的API相比，组合形式的API具有提高的生物利用度。

定义

除非具体说明或从上下文显而易见，如本文所用，关于数字或数字范围的术语“约”应理解为是指所述数字及其数字+/-10％，或比范围所列值的所列下限低10％并且比所列上限高10％。

除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指物。因此，例如，提及“表面活性剂”包括提及一种或多种特定表面活性剂，提及“抗氧化剂”包括提及一种或多种此类添加剂。

如本文所用，术语“对象”是指哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩或狒狒)。

如本文所用，“AUC”是指从零时间外推到无穷大的血浆药物浓度-时间曲线下的面积。如本文所用，“C_max”是指血管外给药药物后在血浆中观察到的最高药物浓度。如本文所用，“T_max”是指药物在施用后达到最大血浆浓度时的时间。

“有效量”和“足够量”可以互换使用，并且是指足以实现预期目的或目标的物质的量。

本文中的术语“甾族化合物”包括具有甾族B和C环但其中缺少全部或部分A环的任何化合物，例如环不闭合(缺少2位或3位碳原子或两者)或采用环戊烷或环己烷环的形式。它还包括尤其是在A环中具有环氮原子代替环碳原子的氮杂甾族化合物，例如4-氮杂甾族化合物。

当与本文所述的药物组合物结合使用时，“治疗有效量”是足以在有需要的对象中产生治疗结果的一种或多种药物活性剂的量。药物组合物中一种或多种组分的“量”是指每单位剂量的量。

当与本文所述的药物组合物结合使用时，“治疗上等效”是指与药物活性剂的游离碱或醇的治疗有效量等效的药物活性剂的药学上可接受的盐或酯的量或数量。

基于脂质的制剂的体外和体内评估

最近的一篇综述讨论了开发基于脂质的制剂的体外体内相关性的进展(参见Feeney等人,"口服基于脂质的制剂的50年：起源、进展和未来展望(50years of orallipid-based formulations:Provenance,progress and future perspectives)",Advanced Drug Delivery Reviews,2016,101,167-194)。这篇文章的第6.2节，标题为"体外LBF消化数据是否与体内吸收相关？(Does in vitro LBF digestion data correlatewith in vivo absorption？)"声明：“因此，对制剂进行体外消化挑战测试变得更加普遍，并且允许在脂质载体水解后对药物的GI分布进行一些估计”。它继续提到，“与制剂分散测试的基本原理一致……最大限度地提高水相药物浓度(并最大限度地减少药物沉淀)预计将最大限度地提高体内从基于脂质的制剂稳固吸收药物的可能性。……因此，消化测试提供了一种有用的筛选工具来鉴定在体内具有良好吸收的可能性强的制剂，但可能会排除一些可能在其他方面提供有用吸收的制剂”。鉴于此知识，与脂质制剂相关领域的技术人员可能会受到启发来进行该测定，然后优先选择那些使水相药物浓度最大化的制剂，而尚不清楚那些具有不良水相药物浓度的制剂是否必然具有不良的体内吸收。本文描述了具有低水相药物浓度但具有良好体内吸收特性的制剂。在一些实施方式中，本文提供了醋酸阿比特龙制剂，其在消化测定中表现出低水相药物浓度，但仍呈现良好的体内吸收特性。

活性药物成分(API)

本文所述的多种实施方式涉及包含有效量的活性药剂(API)的组合物。“活性药剂”、“API”、“药物”、“药物活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”和“活性剂”等可以互换使用并且是指这样的物质，例如化合物或复合物，当以有效量施用时，其对身体具有可测量的有益生理作用，例如治疗疾病或病症的治疗作用。此外，当使用这些术语时，或者当特定的活性剂通过名称或类别明确标识时，应理解此类叙述旨在包括活性剂本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、药学上可接受的盐、N-氧化物、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物、溶剂化物、水合物、放射性同位素等。

在此提及的分配系数(P)是平衡时两种不混溶溶剂相之间的化合物浓度比。最通常地，一种溶剂是水，另一种是疏水的，通常是1-辛醇。比率的对数为log P，如下所示(通常以亲油相为分子并且亲水相为分母)：

log P是亲脂性或疏水性的量度。疏水性影响药物吸收、生物利用度、疏水性药物-受体相互作用、分子代谢和毒性。亲水性化合物可溶于水(“喜水”)和极性溶剂。亲脂性化合物不易溶于水(“怕水”或疏水性)和极性溶剂，但更易溶于有机溶剂。因此：

低亲水性＝高亲脂性＝高log P＝不良吸收。

高亲水性＝低亲脂性＝低log P＝良好吸收。

本领域技术人员熟悉拉宾斯基五法则(Lapinsky's rule of five)，其表明化合物具有被良好吸收的合理可能性，其log P必须小于5.0。

分配系数可以通过实验测量或经由计算估计。已经开发了多种用于计算(或预测)log P的方法，通常通过将计算的log P值与实验测量的log P值拟合，用于训练多组的数千个分子(主要是类药物)。log P计算被认为非常稳健并且准确地处理许多有机分子。例如，超过50％的分子log P的预测误差小于0.25，而超过80％的预测误差小于0.5。少于3.5％的结构预测误差大于1.0。为了与测量的log P区别开来，计算的log P有时写为clog P。

在一些实施方式中，本文所述的API是亲脂性的。在一些实施方式中，API不溶于极性溶剂。在一些实施方式中，API不溶于水性介质。在一些实施方式中，API不溶于水。

在一些实施方式中，本文描述的API具有至少2.5的log P计算值。在一些实施方式中，API具有至少2.6的log P计算值。在一些实施方式中，API具有至少2.7的log P计算值。在一些实施方式中，API具有至少2.8的log P计算值。在一些实施方式中，API具有至少2.9的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.0的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.1的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.2的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.3的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.4的logP计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.5的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.6的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.7的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.8的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于3.9的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.0的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.1的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.2的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.3的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.4的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.5的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.6的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.7的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.8的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于4.9的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.0的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.1的logP计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.2的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.3的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.4的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.5的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.6的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.7的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.8的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于5.9的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.0的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.1的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.2的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.3的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.4的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.5的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.6的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.7的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.8的logP计算值。在一些实施方式中，API具有大于6.9的log P计算值。在一些实施方式中，API具有大于7.0的log P计算值。示例性的小分子API包括但不限于表1中所列的那些。

表1.

酸解离常数Ka(或酸度常数)是溶液(通常是水)中酸或碱强度的量度。它是酸和碱化学解离的平衡常数。在水溶液中，酸解离平衡写成：

其中HA是一种酸，其解离为A^-(酸的共轭碱)和氢离子(与水分子结合形成水合氢离子H₃O⁺)。解离常数也可以在去除H₂O的情况下写成：

碱的共轭酸解离平衡可写成：

其中BH⁺(碱的共轭酸)解离为B(游离碱)和氢离子，氢离子与水分子结合形成水合氢离子H₃O⁺。

解离常数也可以在去除H₂O的情况下写成：

pK_a，K_a的对数值，更常用于表示酸或碱的共轭酸的强度/弱度：

pK_a＝-log₁₀(K_a)

pK_a值越正，解离程度越小，并且酸越弱。一般来说，对于酸：

pK_a＝-2至12 →弱酸(在水中很少或仅部分解离)

pKa<-2 →强酸(在水中完全或大部分解离)

而对于碱：

pK_a<12 →弱碱(在水中很少或仅部分解离)

pKa>12 →强碱(在水中完全或大部分解离)

在一些实施方式中，本文所述的API是弱碱。在一些实施方式中，本文所述的API包含弱碱官能团。在一些实施方式中，本文所述的API具有等于或大于3.0的pKa。在一些实施方式中，API具有等于或大于3.5的pKa。在一些实施方式中，API具有等于或大于4.0的pKa。在一些实施方式中，API具有等于或大于4.5的pKa。在一些实施方式中，API具有等于或大于5.0的pKa。

在一些实施方式中，本文所述的API以游离碱的形式存在。在一些实施方式中，本文所述的API以药学上可接受的盐的形式存在。如本文所用，药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，API是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是醋酸阿比特龙的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐包括酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐半五水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐、乙酸三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶羧酸盐)、双(三氟乙酸盐)、水合氯化物和五水合硫酸盐。其他代表性的药学上可接受的盐包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。水合物是药学上可接受的盐的另一类实例。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方式中，本文所述的API以至少10mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，API以至少20mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少25mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少30mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少40mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少50mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少60mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少70mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少75mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少80mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少90mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少100mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少110mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少120mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少125mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少130mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少140mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少150mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少160mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少170mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少175mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少180mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少190mg的量存在。在一些实施方式中，API以至少200mg的量存在。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，API是氯法齐明和尼罗替尼或帕博西尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API以约10mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，API以约20mg的量存在。在一些实施方式中，API以约25mg的量存在。在一些实施方式中，API以约30mg的量存在。在一些实施方式中，API以约40mg的量存在。在一些实施方式中，API以约50mg的量存在。在一些实施方式中，API以约60mg的量存在。在一些实施方式中，API以约70mg的量存在。在一些实施方式中，API以约75mg的量存在。在一些实施方式中，API以约80mg的量存在。在一些实施方式中，API以约90mg的量存在。在一些实施方式中，API以约100mg的量存在。在一些实施方式中，API以约110mg的量存在。在一些实施方式中，API以约120mg的量存在。在一些实施方式中，API以约125mg的量存在。在一些实施方式中，API以约130mg的量存在。在一些实施方式中，API以约140mg的量存在。在一些实施方式中，API以约150mg的量存在。在一些实施方式中，API以约160mg的量存在。在一些实施方式中，API以约170mg的量存在。在一些实施方式中，API以约175mg的量存在。在一些实施方式中，API以约180mg的量存在。在一些实施方式中，API以约190mg的量存在。在一些实施方式中，API以约200mg的量存在。在一些实施方式中，API以约225mg的量存在。在一些实施方式中，API以约250mg的量存在。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API以不超过1000mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，API以不超过750mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过500mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过400mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过300mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过250mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过225mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过200mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过175mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过150mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过125mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过100mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过90mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过80mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过75mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过60mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过55mg的量存在。在一些实施方式中，API以不超过50mg的量存在。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API以10mg至1000mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，API以20mg至500mg的量存在。在一些实施方式中，API以20mg至400mg的量存在。在一些实施方式中，API以20mg至300mg的量存在。在一些实施方式中，API以25mg至250mg的量存在。在一些实施方式中，API以30mg至200mg的量存在。在一些实施方式中，API以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。在一些实施方式中，API以50mg、100mg或150mg的量存在。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API占药物组合物总重量的约5％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约10％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约15％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约20％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约25％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约30％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约40％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约50％。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API占药物组合物总重量的至多5％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的至多10％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的至多15％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的至多20％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的至多50％。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API占药物组合物总重量的约5.5％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约10.5％。在一些实施方式中，API占组合物总重量的约15％。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少25mg/mL。在一些实施方式中，API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少30mg/mL。在一些实施方式中，API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少40mg/mL。在一些实施方式中，API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少50mg/mL。在一些实施方式中，API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少75mg/mL。在一些实施方式中，API在长链脂肪酸或其衍生物中的溶解度为至少100mg/mL。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文所述的API是式(I)化合物，

其中X表示选自以下甾族化合物的A、B和C环的残基：

雄甾烷-3α-醇或雄甾烷-3β-醇，

雄甾-5-烯-3α-醇或雄甾-5-烯-3β-醇，

雄甾-4-烯-3-酮，

雄甾-2-烯，

雄甾-4-烯，

雄甾-5-烯，

雄甾-5,7-二烯-3α-醇或雄甾-5,7-二烯-3β-醇，

雄甾-1,4-二烯-3-酮，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-3,5-二烯，

雄甾-3,5-二烯-3-醇，

雌甾-1,3,5[10]-三烯，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

5α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-4-烯-3,11-二酮，

6-氟雄甾-4-烯-3-酮，和

雄甾烷-4-烯-3,6-二酮，

形成3-酯

作为3-肟

作为3-亚甲基

作为3-羧酸盐

作为3-腈

作为3-硝基

作为3-脱氧衍生物

成为19-去甲；

R¹表示氢原子或1-4个碳原子的烷基基团；

R⁴表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团；

R²表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团，所述化合物呈游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式。

在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物在11位和12位是饱和的且未被取代的。在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物在11位和12位是饱和的。在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物在11位和12位是未被取代的。在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物在11位和/或12位是被取代的。在一些实施方式中，所述化合物包含11-氧代或11β-羟基。在式(I)化合物的一些实施方式中，R¹是氢。在式(I)化合物的一些实施方式中，R¹是甲基。在式(I)化合物的一些实施方式中，R²是氢、1至3个碳原子的烷基、氟、氯、溴或碘。在式(I)化合物的一些实施方式中，R²是氢。在式(I)化合物的一些实施方式中，每个R³独立地是氢或1至3个碳原子的烷基。在式(I)化合物的一些实施方式中，每个R³是氢。在式(I)化合物的一些实施方式中，R⁴是氢或1至4个碳原子的烷基。

在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物选自：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，17-(3-吡啶基)雄甾-3,5,16-三烯，17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5[10],16-四烯-3-醇，17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3α-醇，17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3-酮，17-(3-吡啶基)-雄甾-4,16-二烯-3,11-二酮，17-(3-吡啶基)-雄甾-3,5,16-三烯-3-醇，6α-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮和6β-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3,6-二酮，3α-三氟甲基-17-(3-吡啶基)雄甾-16-烯-3β-醇，以及它们的酸加成盐和3-酯。在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物是3β-烷酰氧基-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯，其中烷酰氧基基团具有2至4个碳原子。在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物是醋酸阿比特龙。

在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物具有式(II)的结构，

其中X、R¹、R²、R³和R⁴如在式(I)中所述。

在式(II)化合物的一些实施方式中，所述化合物选自表2。

表2：具有式(II)结构的示例性化合物及其3-酯。*

*在结构允许的情况下，表2中的每种化合物可以进一步衍生以形成3-酯，所有这些都被表2涵盖。

在式(I)化合物的一些实施方式中，所述化合物具有式(III)的结构，

其中Y是

在结构允许的情况下，其中的每一者都可以进一步衍生以形成3-酯。在一个方面，本文提供了包含API的药物组合物，其中所述API是具有如上所述的式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物。

长链脂肪酸和脂肪酸甘油酯

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API具有大于3.5或大于4的clogP、具有大于4的clog P的API溶解度的溶剂和口服吸收促进剂。在一些实施方式中，溶剂是脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、聚乙二醇脂肪酸酯、乙醇和二甘醇醚，或其组合。在一些实施方式中，溶剂是脂肪酸、中链脂肪酸、甘油、蓖麻油、乙醇和二甘醇醚或其组合。在一些实施方式中，溶剂是脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯或其组合。在一些实施方式中，药物组合物包含clog P大于4的API和脂肪酸。脂肪酸是由烃链和末端羧基(-COOH)基团组成的羧酸。烃链可以是饱和的(不含碳碳双键)或不饱和的，包括单不饱和(含有一个碳碳双键)或多不饱和(含有一个以上的碳碳双键)。脂肪酸可以含有直链(或无支化的)碳链作为碳链，或者它们可以含有支化的碳链。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，长链脂肪酸是包含至少12个碳原子的羧酸。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少11个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少12个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少13个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少14个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少15个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少16个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少17个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少18个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少19个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少20个碳原子。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含至少16个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸包含16个碳原子。在一些实施方式中，长链脂肪酸含有16个碳原子。直链饱和脂肪酸的实例包括但不限于表3中所列的那些。

表3.

直链不饱和脂肪酸的实例包括但不限于表4中所列的那些。

表4.

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、表面活性剂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，表面活性剂是磷脂。在一些实施方式中，甘油酯是甘油的脂肪酸酯。

甘油酯可以是单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯，其中甘油被一个、两个或三个脂肪酸酯化。本领域中关于三酸甘油酯的其他术语包括TG、三酰基甘油、TAG、三酰基甘油酯、脂肪等并且在本文中可互换使用。甘油酯可以通过在一个或多个烃链上的取代而进一步修饰。

单酸甘油酯和二酸甘油酯的实例包括但不限于单棕榈油酸甘油酯、单反油酸甘油酯、单己酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单油酸/亚油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、蓖麻酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、棕榈酸/硬脂酸甘油酯、醋酸甘油酯、月桂酸甘油酯、柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸单甘油酯、辛酸二甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、单乙酰化单甘油酯和二乙酰化单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单甘油酯的乳酸酯、二甘油酯的乳酸酯、二己酸甘油酯、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、1,2-二油酸甘油酯和1,3-二油酸甘油酯、二反油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯及其组合。其他脂肪酸包括硬脂醇、癸酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山萮酸及其相应的药学上可接受的盐。优选的脂肪酸和脂肪醇衍生物包括二辛基磺基琥珀酸钠；月桂基硫酸钠；酰胺酯(例如月桂酸二乙醇酰胺、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱和肉豆蔻酰肉碱)；与羟基酸形成的酯(例如硬脂酰乳酸钠)；糖酯[例如乳酸月桂酯、葡萄糖单辛酸酯、二葡萄糖单辛酸酯、蔗糖月桂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Arlacel(R)20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span-40)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span-80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]；低级醇脂肪酸酯[例如油酸乙酯(Crodamol EO)、肉豆蔻酸异丙酯(CrodamolIPM)和棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP)]；与丙二醇形成的酯[例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻油酸酯(Propymuls)、丙二醇单油酸酯(Myverol(R)P-06)、丙二醇单辛酸酯(Capryol(R)90)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex(R)200)和丙二醇二辛酸酯(Captex 800)]；与甘油形成的酯[例如，单油酸甘油酯(Peceol)、蓖麻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯(Capmul(R)GDL)、二油酸甘油酯(Capmul GDO)、单亚油酸甘油酯(Maisine(R))、单/二油酸甘油酯(Capmul GMO-K)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、辛酸单/二甘油酯(Imwitor(R)988)、单乙酰化和二乙酰化单甘油酯(Myvacet(R)9-45)]；三酸甘油酯[例如玉米油、杏仁油、大豆油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油油、氢化椰子油、Pureco100、Hydrokote AP5、Captex 300、350、Miglyol 812、Miglyol 818和Gelucire 33/01)]；丙二醇酯和甘油酯的混合物[例如，丙二醇的油酸酯和甘油的混合物(Arlacel 186)]；和聚甘油化脂肪酸，例如聚甘油油酸酯(Plurol(R)Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikko]DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(NikkolDecaglyn 1-O)和聚甘油-10单,二油酸酯(Caprol(R)PEG 860)。

额外的脂肪酸衍生物包括聚乙氧基化脂肪酸(例如，PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯)、PEG-脂肪酸二酯(例如，PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯)、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯(例如聚乙二醇化甘油12酰氧基-硬脂酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯和PEG-30油酸甘油酯)和醇-油酯交换产物[例如，聚氧乙烯40蓖麻油(Cremophor(R)RH40)、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL或Incrocas 35)、PEG-25三油酸酯(TAGAT(R)TO)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70)、PEG-60杏仁油(Crovol A70)、PEG 40棕榈仁油(Crovol PK70)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-60氢化蓖麻油(Cremophor RH60)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol(R))、月桂酰聚乙二醇32甘油酯(Gelucire(R)44/14)、亚油酰聚乙二醇甘油酯(Labrafil(R))、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire50/13)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen(R)767)]。

在一些实施方式中，本文所述的长链脂肪酸包含胆汁酸和甾醇衍生物。示例性胆汁酸和甾醇衍生物包括但不限于胆酸酯、熊去氧胆酸酯、鹅去氧胆酸酯、牛磺鹅去氧胆酸酯、牛磺熊去氧胆酸酯、甘氨鹅去氧胆酸酯、甘氨熊去氧胆酸酯、甾醇和甾醇酯或醚如PEG-24胆固醇醚。

在一些实施方式中，长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯包含母育酚衍生物。母育酚衍生物包括具有母育酚结构[2甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)色满-6-醇]或生育三烯酚结构[2甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸-3,7,11-三烯基)色满-6-醇]的物质的衍生物。特别地，包括通常称为生育酚的单甲基-母育酚、二甲基-母育酚、三甲基-母育酚及其有机酸酯，例如乙酸酯、烟酸酯、琥珀酸酯和聚乙二醇琥珀酸酯。例如，α-生育酚乙酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇(200-8000MW)琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇400琥珀酸酯、dl-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS，Eastman Chemical Co.)。对于本发明的实践，混合外消旋形式(例如所有外消旋或dl-)以及纯对映异构体(例如d-、1-或RRR-)是合适的。优选的母育酚衍生物包括α-生育酚酯和聚乙氧基化α-生育酚酯。更具体优选的母育酚衍生物包括α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、α生育酚聚乙二醇(200-8000MW)琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇400琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、dl-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

如本文所用，术语“长链脂质溶剂”是指包含十二个或更多个碳原子的药学上可接受的脂质溶剂。在一些实施方式中，长链脂质溶剂能够溶解治疗量的API。长链脂质溶剂的实例包括但不限于脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、动物油、聚乙二醇化甘油酯、维生素E衍生物及其组合。在一些实施方式中，长链脂质溶剂包含至少十二个碳原子。

表面活性剂

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、表面活性剂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，表面活性剂是包含疏水基团(通常是烃链)和亲水基团的化合物或化合物的混合物。它们可以起到一种或多种作用，包括溶解度增强剂、生物利用度增强剂、稳定性增强剂、抗氧化剂和乳化剂。本领域中关于表面活性剂的其他术语包括乳化剂、乳化试剂、表面活性剂、润湿剂、悬浮剂等。表面活性剂的实例包括但不限于磷脂、脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、lauromacrogol Arlasolve、泊洛沙姆、Labrafil、Labrasol、吐温80等。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

脂质可以指可溶于非极性或有机溶剂而不溶于水和极性溶剂的脂肪酸及其衍生物。脂质的类别包括但不限于脂肪酸、磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮化合物、甾醇脂质、异戊烯醇脂质等。在一些实施方式中，磷脂由连接有磷酸基团和两个脂肪酸的甘油构成。本领域中关于磷脂的其他术语包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二酰基甘油酯等。磷酸基团可以是未修饰的(即在以下的结构中R＝H)或通过连接(即在以下的结构中R≠H)简单的有机分子例如但不限于胆碱、乙醇胺或丝氨酸而被修饰。磷脂可以通过在一个或多个烃链上的取代来进一步修饰。

在一些实施方式中，磷脂选自甘油磷脂、鞘脂和/或磷脂衍生物。在一些实施方式中，甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇及其混合物。根据本发明的磷脂衍生物包括但不限于二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、双十五碳酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生四烯酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)等，以及它们的混合物。

在一些实施方式中，磷脂酰胆碱是其中胆碱基团(Me₃N⁺-CH₂-CH₂-O-)与磷酸基团连接的磷脂。

磷脂酰胆碱的非限制性实例是1-油酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱，如下所示：

卵磷脂的USP 40定义是“一种不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸组成，与各种量的其他物质如三酸甘油酯、脂肪酸和碳水化合物结合存在，从粗植物油来源分离”。在一些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。卵磷脂可以从多种来源分离，包括但不限于鸡卵、大豆、牛奶、海洋来源、油菜籽、棉籽和向日葵。

在一些实施方式中，表面活性剂是磷脂。在一些实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂是包含磷脂酰胆碱的混合物。在一些实施方式中，表面活性剂是卵磷脂。在一些实施方式中，磷脂酰胆碱是卵磷脂。在一些实施方式中，卵磷脂含有超过25％的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，卵磷脂含有超过80％的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂酰胆碱来自鸡卵来源。在一些实施方式中，磷脂酰胆碱来自大豆来源。

在一些实施方式中，磷脂以不少于5mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，磷脂以不少于10mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于15mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于20mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于25mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于30mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于40mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于50mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于60mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于70mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于75mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于80mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于90mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于100mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于110mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于120mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于125mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于130mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于140mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于150mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于160mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于170mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于175mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于180mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于190mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于200mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于225mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不少于250mg的量存在。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，磷脂以约5mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，磷脂以约10mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约15mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约20mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约25mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约30mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约40mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约50mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约60mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约70mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约75mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约80mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约90mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约100mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约110mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约120mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约125mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约130mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约140mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约150mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约160mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约170mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约175mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约180mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约190mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约200mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约225mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约250mg的量存在。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，磷脂以不超过25mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，磷脂以不超过30mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过40mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过50mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过60mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过70mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过75mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过80mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过90mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过100mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过110mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过120mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过125mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过130mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过140mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过150mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过160mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过170mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过175mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过180mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过190mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过200mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过225mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过250mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过300mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以不超过500mg的量存在。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，磷脂以50mg至500mg的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，磷脂以75mg至300mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以100mg至200mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以125mg至175mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂以约50、75、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450或500mg的量存在。在一些实施方式中，磷脂占药物组合物总重量的5％-50％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的10％-20％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的14％-17％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的约15％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的约16％。在一些实施方式中，磷脂占组合物总重量的约17％。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于0.75。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.0。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.1。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.2。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.3。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.4。在一些实施方式中，脂肪酸或脂肪酸甘油酯与卵磷脂的重量比大于1.5。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

抗氧化剂

本文所述的组合物可任选地包含抗氧化剂。在一些实施方式中，抗氧化剂用于减少组合物中API和赋形剂的氧化或降解。在一些实施方式中，抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、柠檬酸、半胱氨酸、没食子酸、愈创木树脂、甲硫氨酸、磷酸、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、芝麻酚、依地酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、特丁酰氢醌、酒石酸、叔丁基氢醌、维生素E(生育酚)、硫代甘油、硫代乙醇酸或其组合。在一些实施方式中，抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚或其组合。

在一些实施方式中，抗氧化剂以小于药物组合物总重量的2.0％的量存在于本文所述的药物组合物中。在一些实施方式中，抗氧化剂以小于组合物总重量的1.75％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以小于组合物总重量的1.25％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以小于组合物总重量的1.0％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.1％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.2％。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.3％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.4％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.5％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.6％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.7％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.8％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约0.9％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约1.0％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约1.1％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约1.2％。在一些实施方式中，抗氧化剂占组合物总重量的约1.25％。在一些实施方式中，抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约2％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以组合物总重量的约0.1％至约1.75％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以组合物总重量的约0.2％至约1.5％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以组合物总重量的约0.3％至约1.25％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂以组合物总重量的约0.4％至约1.1％的量存在。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

其他添加剂

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂和/或其他添加剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，可以包括通常用于药物组合物的其他添加剂，并且这些添加剂是本领域众所周知的。此类添加剂包括但不限于抗粘着物(抗粘剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)(例如滑石、硬脂酸镁、气相二氧化硅(Carbosil、Aerosil)、微粉化二氧化硅(Syloid No.FP 244,Grace U.S.A.)、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁)，抗凝剂(例如乙酰化单酸甘油酯)，消泡剂(例如长链醇和硅酮衍生物)，抗氧化剂(例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、生育酚等)，粘合剂(胶粘剂)，即通过颗粒-颗粒粘合赋予粉状材料以粘合特性的试剂(例如基质粘合剂(干淀粉、干糖)、薄膜粘合剂(PVP、淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖))，化学粘合剂(例如，聚合纤维素衍生物如羧甲基纤维素、HPC、HPMC等，糖浆，玉米糖浆，水溶性多糖(例如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、海藻酸盐等)，明胶，明胶水解物，琼脂，蔗糖，右旋糖，非纤维素粘合剂(例如PVP、PEG、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶化淀粉、山梨糖醇、葡萄糖等)，缓冲剂，其中所述酸是药学上可接受的酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢喹磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等)并且其中所述碱是药学上可接受的碱(例如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺)，或以下酸的药学上可接受的盐：乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢喹磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸，螯合剂(例如EDTA和EDTA盐)，凝结剂(例如藻酸盐)，着色剂或不透明剂(例如二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、铁氧化物、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)，冷却剂(例如卤代烃(例如，三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、氟三氯甲烷)、乙醚和液氮)，冷冻保护剂(例如，海藻糖、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖、甘露糖醇等)，稀释剂或填充剂(例如乳糖、甘露糖醇、滑石粉、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥的乳糖、水解淀粉、可直接压缩淀粉、微晶纤维素、纤维素制品、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖基材料、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖)，崩解剂或超级崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、粘土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、藻酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素)，氢键键合剂(例如氧化镁)，调味剂或脱敏剂(例如喷雾干燥调味剂、精油和乙基香兰素)，离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯共聚物和季铵化合物)，增塑剂(例如，聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯)、乙酰化单酸甘油酯、甘油、三醋精、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和琥珀酸二丁基酯(dibutyl seccate)，防腐剂(例如，抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸酯、苯酚、苯甲醇和季铵化合物)，溶剂(例如醇、酮、酯、氯化烃和水)，甜味剂，包括天然甜味剂(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精)和人造甜味剂(例如阿斯巴甜、糖精和糖精盐)和增稠剂(粘度调节剂、增稠剂)(例如糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素制品、聚合物和藻酸盐)。

添加剂也可以是例如以下物质：蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白)，碳水化合物(例如藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)，树胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)，鲸蜡，天然或合成蜡，巴西棕榈蜡，脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)，脂肪醇，糖，虫胶，例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)的那些，或淀粉、多糖基聚合物(例如麦芽糊精和麦芽糊精衍生物、糊精、环糊精和环糊精衍生物)，纤维素基聚合物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，无机物(例如磷酸二钙、羟磷灰石、磷酸三钙、滑石粉和二氧化钛)，多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇聚乙二醇酯)和聚合物(例如藻酸盐、聚(丙交酯共乙交酯)、明胶、交联明胶和琼脂)。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的吸附剂。许多吸附剂是固体、多孔或超多孔吸附材料。它们在其结构中包含许多微孔或纳米孔，从而导致非常大的表面积，例如大于500m²/g。示例性吸附剂包括但不限于二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝和硅藻土。在其他实施方式中，药物组合物是口服剂型，例如片剂或胶囊。

应当理解，上面列出的常用组分之间存在显著重叠，因为给定的组分通常被该领域的不同从业者不同分类，或者通常用于几种不同功能中的任何一种，或者取决于组合物中的水平可能具有不同的功能。因此，上面列出的组分应仅被视为可包含在本发明组合物中的组分类型的示例而非限制。

口服剂型

本发明的药物组合物可以采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、球粒、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、栓剂、乳液、悬浮液或任何其他适合使用的形式。优选的药物组合物被配制用于口服递送。在一些实施方式中，药学上可接受的媒介物是胶囊。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊，由明胶制成的推合胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在一些实施方式中，胶囊含有约1000mg的药物组合物。在一些实施方式中，胶囊含有少于1000mg的药物组合物。胶囊可以是任何尺寸。标准尺寸的实例包括但不限于表5中列出的那些(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5)。在一些实施方式中，药物组合物是填充到硬胶囊中的液体剂型。在一些实施方式中，药物组合物是填充到软胶囊中的液体剂型。在一些实施方式中，药物组合物包含吸附剂。在一些实施方式中，药物组合物包含片剂剂型中的吸附剂。在一些实施方式中，药物组合物是多层片剂的剂型。在一些实施方式中，片剂具有一层、两层、三层、四层或更多层。在一些实施方式中，片剂具有内核和外核。参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第1658-1659页(Alfonso Gennaro编辑,Mack Publishing Company,Easton Pa.,第18版,1990)，其通过引用并入。在一些实施方式中，本文使用的胶囊的尺寸为#00或#0。

表5.

施用方法

可以施用本文所述的药物组合物以治疗或预防疾病。当用于治疗或预防疾病或病症时，药物组合物可单独施用或应用，或与其他药剂组合施用或应用。药物组合物也可以单独施用或应用，或与其他药物活性剂组合施用或应用。本文提供了通过向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的本发明的药物组合物来治疗和预防的方法。对象可以是动物，例如哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，药物组合物是经口施用的。在一些实施方式中，药物组合物以口服液体、半液体或半固体剂型施用。在一些实施方式中，药物组合物作为固体口服剂型施用。在一些实施方式中，药物组合物作为液体口服剂型施用。在一些实施方式中，药物组合物作为丸剂、片剂、咀嚼片剂、特殊片剂、含服片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、胶囊、凝胶胶囊、软凝胶胶囊、硬凝胶胶囊、特殊胶囊、含服胶囊、舌下胶囊、口腔崩解胶囊、粉剂、颗粒剂、晶体或口腔分散膜施用。在一些实施方式中，药物组合物作为液体或胶囊施用。在一些实施方式中，药物组合物作为软凝胶胶囊施用。在一些实施方式中，药物组合物作为硬凝胶胶囊施用。在一些实施方式中，药物组合物以规则的时间间隔施用，例如每天一次、每天两次或按周计算。

疾患

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可用于在需要调节雄激素受体活性的对象中调节雄激素受体活性。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可用于治疗或预防癌症。在一些实施方式中，药物组合物可用于治疗或预防前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中，药物组合物可用于治疗或预防前列腺癌。在一些实施方式中，药物组合物可用于治疗或预防以下前列腺癌中的一种或多种：去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、去势复发性前列腺癌、高风险去势敏感性前列腺癌、转移性高风险去势敏感性前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、激素难治性前列腺癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素剥夺抵抗性前列腺癌、雄激素消融抵抗性前列腺癌、雄激素耗竭非依赖性前列腺癌、抗雄激素复发性前列腺癌、已经接受过含有多西他赛的先前化疗的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌、新诊断的高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、雄激素剥夺疗法失败后无症状、有轻度症状并且在临床上尚无化疗指征的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌、在基于多西他赛的化疗方案中或之后疾病进展的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可用于与至少一种其他治疗剂的组合疗法。药物组合物和治疗剂可以相加或更优选地协同作用。在一些实施方式中，药物组合物与另一种治疗剂的施用同时施用。在一些实施方式中，在施用另一种治疗剂之前或之后施用药物组合物。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与糖皮质激素组合施用。在一些实施方式中，药物组合物与泼尼松、甲基泼尼松、泼尼松龙或地塞米松组合施用。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的抗氧化剂。在一些实施方式中，API是阿比特龙或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿比特龙的药学上可接受的盐是醋酸阿比特龙。在一些实施方式中，API是表1或表2中所列的API或其药学上可接受的盐。

实施例

实施例1：醋酸阿比特龙在水性介质中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种水性介质(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表6中。

表6.

实施例2：醋酸阿比特龙在脂质(甘油酯)中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种脂质(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表7中。

表7.

实施例3：醋酸阿比特龙在脂肪酸中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种脂肪酸(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表8中。

表8.

实施例4：醋酸阿比特龙在表面活性剂中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种水性介质(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表9中。

表9.

实施例5：醋酸阿比特龙在共溶剂中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种水性介质(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表10中。

表10.

实施例6：醋酸阿比特龙在其他介质中的溶解度

在25℃和搅拌下，将醋酸阿比特龙加入到10mL玻璃小瓶中的各种介质(2-5mL)中。当观察不到进一步溶解时，将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。如果看起来醋酸阿比特龙仍在溶解，则将悬浮液在25℃下再搅拌24小时。重复该循环直到观察不到进一步溶解。然后将悬浮液离心并通过微滤过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC测定醋酸阿比特龙含量。记录溶解度并呈现于表11中。

表11.

实施例7：包含醋酸阿比特龙的组合物

包含醋酸阿比特龙的各种组合物通过将醋酸阿比特龙和任选的其他所示组分溶解在脂肪酸或脂肪酸甘油酯中，并将所得溶液的一部分封装在胶囊中来制备。如下制备包含醋酸阿比特龙的组合物：

制剂F1：将醋酸阿比特龙(10g)溶解在油酸(70g)中并将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F2：醋酸阿比特龙(5g)溶解在油酸(70g)中并且将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F3：将醋酸阿比特龙(10g)溶解在辛酸(50g)中并将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F4：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(60g，含有20～30％磷脂酰胆碱，来自TCICo.)溶解在油酸(30g)中，并将1000mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F5：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(30g，含有20～30％磷脂酰胆碱，来自TCICo.)溶解在油酸(30g)中，并将700mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F6：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(15g，含有20～30％磷脂酰胆碱，来自TCICo.)溶解在油酸(30g)中，并将550mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F7：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(15g，含有20～30％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在油酸(70g)中，并将950mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F8：将醋酸阿比特龙(25g)和卵磷脂(300g，含有20～30％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在油酸(300g)中，并将625mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F9：将醋酸阿比特龙(5g)和卵磷脂(10g，含有85～88％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在辛酸/癸酸甘油酯(MCM)(40g)中，并将450mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F10：将醋酸阿比特龙(5g)和卵磷脂(15g，含有85～88％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在MCM(35g)和橄榄油(35g)中，同时搅拌以确保完全溶解，并将550mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F11：将醋酸阿比特龙(5g)和卵磷脂(10g，含有85～88％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在蓖麻油(100g)中，并将115mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F12：将醋酸阿比特龙(5g)和卵磷脂(10g，含有85～88％磷脂酰胆碱，来自Croda Co.)溶解在蓖麻油(25g)和MCM(25g)中，并将65mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F13：将醋酸阿比特龙(5g)和卵磷脂(15g，含85～88％磷脂酰胆碱，来自CrodaCo.)溶解在橄榄油(35g)和MCM(35g)中，并封装在00#胶囊中，每个胶囊含有50mg醋酸阿比特龙。

制剂F14：将油酸(10.5g)、labrasol(8.4g)、吐温80(19.6g)和Transcutol(31.5g)混合在一起，得到澄清溶液。将醋酸阿比特龙(10g)溶解在溶液中，并将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。将该制剂的各部分在不搅拌的情况下加入到蒸馏水(质量比1:10、1:100或1:1000)中，以快速形成乳状乳液，该乳液长期稳定，无沉淀或两相分离。

制剂F15：将醋酸阿比特龙(5g)溶解在油酸(69g)和乙醇(2.8g)的混合物中。将泊洛沙姆407(2g)溶解在水(1.2g)中。将两种溶液混合，得到澄清溶液，并且将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F16：将醋酸阿比特龙(5g)溶解在油酸(67g)和乙醇(2.8g)的混合物中。将泊洛沙姆407(4g)溶解在水(1.2g)中。将两种溶液混合，得到澄清溶液，并且将800mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F17：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(15g，含有85～88％的磷脂酰胆碱)溶解在油酸(40g)中，并将650mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F18：将醋酸阿比特龙(10g)和卵磷脂(30g，含有85～88％的磷脂酰胆碱)溶解在油酸(70g)中，并将1100mg所得混合物封装在00#号胶囊中。

制剂F1-F18每单位剂量的各种组分呈现于表12中。

表12.

以下制剂是根据与制剂F1-F10所述相同的程序制备，用量如表13所示。

表13.

实施例8：

在犬中的药代动力学

片的药代动力学参数施用于6只比格犬(三公三母，购自北京玛斯生物技术有限公司(Beijing Marshall Biotechnology Co.,Ltd)；平均体重6kg；平均年龄6个月)。所有的犬在给药前禁食12小时(移除食物盒)并在给药前后2小时移除饮用水。每只犬被经口施用两个

片剂(500mg醋酸阿比特龙)，在施用过程中伴饮50mL水。这项研究在三个不同的场合重复进行。

在施用后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24小时收集血样。将全血离心(5分钟，8000rpm)，并且将血浆转移至96孔板并储存于-20℃。通过LC-MS/MS测量EDTA-2K⁺抗凝犬血浆的浓度。使用非房室模型(WinNonlin 6.3软件)计算药代动力学参数。

通过梯形法计算AUC_0-t。

AUC_0-∞＝AUC_0-t+Ct/ke(其中Ct＝末次血浆浓度；ke＝清除率常数)

该研究一式三份进行并且结果呈现于表14中。

表14.

*禁食条件(a)、(b)和(c)相同。

实施例9：制剂F1-F18在犬中的口服生物利用度

如实施例7所述制备的醋酸阿比特龙组合物的体内药代动力学特性(T_max、C_max、AUC)通过如下所述将此类组合物施用于比格犬来检查。

6只比格犬(三公三母，购自北京玛斯生物技术有限公司；平均体重6kg；平均年龄6个月)禁食不同时间量如下：(a)施用前12小时，以及(b)施用前2小时和施用后2小时。对每只犬经口施用测试制剂(F1-F18)。在施用后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24小时收集血样并测定阿比特龙的浓度。根据这些测量，计算C_max、T_max和AUC并呈现于表15中。与ZYTIGA相比，测试制剂的相对生物利用度计算为测试制剂的AUC与ZYTIGA制剂的AUC的比率，针对剂量差异进行调整，并呈现在最后一栏中。在额外的实验中，类似于F2、F4和F7的制剂具有接近4～10倍的AUC_F(数据未显示)。

表15.

实施例10：体外消化测定

体外消化测试是一种有用的筛选工具，用于鉴定具有理想体内吸收特征的制剂。所述测定检查基于脂质的制剂以揭示制剂相之间的药物分布，即确定药物在以下相之间分配的模式：(i)固体沉淀物(“球粒相”)；(ii)水性胶束相；和(iii)未消化/部分消化的油相(如果存在)。通常理解(参见例如Feeney等人,“口服基于脂质的制剂的50年：起源、进展和未来展望”.Advanced Drug Delivery Reviews,2016,101，特别是第177-178页)，最大化水相中的药物浓度(并使药物沉淀最小化)预计使基于脂质的制剂在体内的药物吸收最大化，即提供良好消化后溶解的制剂通常提供良好的体内暴露。

如下对制剂F1、F3、F4、F5、F6、F7、F14、F18和F19进行体外消化测试。参见表16。制备含有三马来酸盐(2mM)、氯化钙(1.4mM，二水合物)、氯化钠(150mM)、牛磺脱氧胆酸钠(3mM)和磷脂酰胆碱(0.75mM)的空腹肠培养基。使用pH-stat滴定仪(参见LFCSConsortium；Williams,HD.等人,J.Pharm.Sci.101(2012),第3360-3380页)，将如本文所述的制剂(1g)分散在37℃的空腹肠培养基(40mL)中。通过添加猪胰腺提取物(4mL)开始消化，并用氢氧化钠(0.2M或0.6M)将pH维持在6.5持续60分钟。取出等分试样并离心以产生由以下相组成的多相样品：球粒相，含有任何沉淀的阿比特龙；水相，含有在游离溶液中并溶解在小胶束和囊泡中的阿比特龙；以及可能存在的脂质相，含有溶解在未消化油滴和/或较大胶体中的阿比特龙。

每个相中的阿比特龙浓度通过HPLC测量并且每个相中的量在表16中描述。表16中还描述了来自犬的口服生物利用度研究的相关制剂的AUC结果(参见实施例9)。图1提供了体内口服生物利用度(作为AUC)与水相中阿比特龙量的关系图，证明了这两种测量之间的相关性不良，并表明鉴于体外预测数据，本文提供的制剂显示出令人惊讶的良好体内生物利用度。

表16.

实施例11：药物组合物

表17中描述的组合物是使用本文一般描述的方法来制备以包括以下成分。

表17.

虽然本文已经示出和描述了本文描述的特定实施方式，但是仅通过示例的方式提供了这样的实施方式。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员会想到许多变更、变化和替代。应当理解，在实践本发明时可以采用本文描述的实施方式的各种替代方案。权利要求书旨在限定范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。

Claims

1.一种药物组合物，其包含：

a)活性药物成分或其药学上可接受的盐或酯，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值等于或大于4.0；

b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和

c)磷脂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的log P计算值等于或大于4.5。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的log P计算值等于或大于5。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分在所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少25mg/mL。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷脂是卵磷脂的组分。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是从卵黄中分离的。

8.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

a)具有弱碱官能团的活性药物成分或其药学上可接受的盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的log P计算值等于或大于4.0，并且pKa等于或大于3.0；

b)至少一种长链脂肪酸；和

c)磷脂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是油酸。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。

11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述磷脂以约100mg至约200mg的量存在。

12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂占所述组合物总重量的10％-20％。

13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂占所述组合物总重量的14％-17％。

14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸与磷脂的重量比大于1.5。

15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。

16.一种药物组合物，其包含：

a)阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯；

b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和

c)卵磷脂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。

18.一种药物组合物，其包含：

a)式(I)化合物，

其中X表示选自以下甾族化合物的A环、B环和C环的残基：

雄甾烷-3α-醇或雄甾烷-3β-醇，

雄甾-5-烯-3α-醇或雄甾-5-烯-3β-醇，

雄甾-4-烯-3-酮，

雄甾-2-烯，

雄甾-4-烯，

雄甾-5-烯，

雄甾-5,7-二烯-3α-醇或雄甾-5,7-二烯-3β-醇，

雄甾-1,4-二烯-3-酮，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-3,5-二烯，

雄甾-3,5-二烯-3-醇，

雌甾-1,3,5[10]-三烯，

雌甾-1,3,5[10]-三烯-3-醇，

5α-雄甾烷-3-酮，

雄甾-4-烯-3,11-二酮，

6-氟雄甾-4-烯-3-酮，和

雄甾烷-4-烯-3,6-二酮，

在结构允许的情况下，其中的每一者能通过一种或多种以下方式进一步衍生：

形成3-酯，

在5,6-、6,7-、7,8-、9,11-和11,12-位中的任何一者中具有一个或多个碳或碳环双键，

作为3-肟，

作为3-亚甲基，

作为3-羧酸盐，

作为3-腈，

作为3-硝基，

作为3-脱氧衍生物，

在所述A环、B环或C环中具有一个或多个羟基、卤基、C_1-4烷基、三氟-甲基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰氧基、苯甲酰氧基、氧代、亚甲基或烯基取代基，

成为19-去甲；

R¹表示氢原子或1-4个碳原子的烷基基团；

R⁴表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团；

每个R³取代基独立地表示氢原子或1-4个碳原子的烷基或烷氧基基团、羟基基团或2至5个碳原子的烷羰氧基基团或者一起表示氧代或亚甲基基团，或者R⁴和一个R³基团一起表示双键，并且另一个R³基团表示氢原子或1至4个碳原子的烷基基团；并且

b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和

c)卵磷脂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物在11位和12位是饱和的且未被取代。

20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物选自：

17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，

17-(3-吡啶基)雄甾-3,5,16-三烯，

17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，

17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5[10],16-四烯-3-醇，

17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3α-醇，

17-(3-吡啶基)-5α-雄甾-16-烯-3-酮，

17-(3-吡啶基)-雄甾-4,16-二烯-3,11-二酮，

17-(3-吡啶基)-雄甾-3,5,16-三烯-3-醇，

6α-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮和6β-氟-17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3-酮，

17-(3-吡啶基)雄甾-4,16-二烯-3,6-二酮，

3α-三氟甲基-17-(3-吡啶基)雄甾-16-烯-3β-醇，

及其酸加成盐和3-酯。

21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中R¹是氢。

22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物是醋酸阿比特龙。

23.根据权利要求17或22所述的药物组合物，其中所述醋酸阿比特龙以25mg至200mg的量存在。

24.根据权利要求17或22所述的药物组合物，其中所述醋酸阿比特龙以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。

25.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯包含大于11个的碳原子。

26.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯由12、14、16、18、20、22或24个碳原子组成。

27.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸甘油酯包含一种类型的脂肪酸甘油酯。

28.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸甘油酯包含至少两种不同的脂肪酸甘油酯。

29.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸包含一种类型的长链脂肪酸。

30.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸包含至少两种不同的长链脂肪酸。

31.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是不饱和的。

32.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是饱和的。

33.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸或蜡酸。

34.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十烯酸、巨头鲸鱼酸、二高-γ-亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳四烯酸、二十二碳六烯酸或神经酸。

35.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯以100mg至约1000mg的量存在。

36.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯以约700mg的量存在。

37.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯占所述组合物总重量的30％-95％。

38.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或所述至少一种脂肪酸甘油酯占所述组合物总重量的60％-80％。

39.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯与所述卵磷脂的比率大于1.5。

40.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述卵磷脂以100mg至200mg的量存在。

41.根据权利要求16或18所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。

42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述油酸以600mg至800mg的量存在。

43.根据权利要求17或22所述的药物组合物，其中所述醋酸阿比特龙、所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯和所述卵磷脂以1:(4.66至14):(1至3)的重量比存在，其中所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。

44.根据权利要求17或22所述的药物组合物，其中所述醋酸阿比特龙、所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯和所述卵磷脂以约1:14:3、约1:7:1.5或约1:4.66:1的重量比存在，其中所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯是油酸。

45.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗氧化剂。

46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌或其组合。

47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合。

48.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂以小于所述组合物总重量的1.5％的量存在。

49.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。

50.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。

51.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。

52.一种调节雄激素受体活性的方法，所述方法包括向需要调节雄激素受体活性的对象施用根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。

53.一种治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括向有需要的对象施用根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。

54.一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述前列腺癌选自以下中的一种或多种：

去势抵抗性前列腺癌；

转移性去势抵抗性前列腺癌；

去势复发性前列腺癌；

高风险去势敏感性前列腺癌；

转移性高风险去势敏感性前列腺癌；

激素抵抗性前列腺癌；

激素难治性前列腺癌；

雄激素非依赖性前列腺癌；

雄激素剥夺抵抗性前列腺癌；

雄激素消融抵抗性前列腺癌；

雄激素耗竭非依赖性前列腺癌；

抗雄激素复发性前列腺癌；

已经接受过含有多西他赛的先前化疗的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；

新诊断的高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)；

雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状并且在临床上尚无化疗指征的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌；以及

在基于多西他赛的化疗方案中或之后疾病进展的患者中的转移性去势抵抗性前列腺癌。

56.根据权利要求52至55中的任一项所述的方法，所述方法还包括施用糖皮质激素。

57.根据权利要求52至55中的任一项所述的方法，所述方法还包括施用泼尼松、甲基泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。

58.根据权利要求52至55中的任一项所述的方法，所述方法还包括施用化疗剂。

59.一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含

a)约50mg至约250mg醋酸阿比特龙；

b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；

c)表面活性剂；和

d)任选的抗氧化剂，

任选地，其中醋酸阿比特龙以小于约1000mg的总日剂量施用给所述对象。

60.根据权利要求59所述的方法，其中施用给所述对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约500mg。

61.根据权利要求59所述的方法，其中施用给所述对象的醋酸阿比特龙的总日剂量小于约250mg。

62.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将活性药物成分、表面活性剂和任选的抗氧化剂组合；

(b)将步骤(a)的混合物溶解在长链脂肪酸或脂肪酸甘油酯中；

(c)将步骤(b)的混合物封装在胶囊内。

63.一种根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物在制备用于调节雄激素受体活性或治疗前列腺癌的药物中的用途。

64.一种药剂盒，其包含根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。

65.根据权利要求1至51中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成胶囊形式。

66.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

a)阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯；和

b)至少一种长链脂肪酸，优选油酸。