EA028809B1 - Пролипосомальные композиции для доставки тестостерона - Google Patents

Пролипосомальные композиции для доставки тестостерона Download PDF

Info

Publication number
EA028809B1
EA028809B1 EA201492047A EA201492047A EA028809B1 EA 028809 B1 EA028809 B1 EA 028809B1 EA 201492047 A EA201492047 A EA 201492047A EA 201492047 A EA201492047 A EA 201492047A EA 028809 B1 EA028809 B1 EA 028809B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
testosterone
pbp
proliposomal
dosage form
compositions
Prior art date
Application number
EA201492047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492047A1 (ru
Inventor
Гуру В. Бетагери
Рамачандран Тхирукоте
Виран Говда Кададджи
Original Assignee
Вестерн Юниверсити Оф Хелт Сайенсиз
ТЕЗОРКС ФАРМА, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49551459&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028809(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вестерн Юниверсити Оф Хелт Сайенсиз, ТЕЗОРКС ФАРМА, ЭлЭлСи filed Critical Вестерн Юниверсити Оф Хелт Сайенсиз
Publication of EA201492047A1 publication Critical patent/EA201492047A1/ru
Publication of EA028809B1 publication Critical patent/EA028809B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пролипосомальной порошкообразной дисперсии, содержащей (a) тестостерон, (b) холестерин и (c) по меньшей мере один фосфолипид, где (a) и (b) присутствуют в массовом соотношении (a:b) от (1:0,05) до (1:0,30), а (a), (b) и (c) присутствуют в массовом соотношении (а:(b+с)) в диапазоне от (1:1,0) до (1:2,5). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную пролипосомальную дисперсию, и к пероральной дозированной форме в виде таблетки или капсулы с обеспечивающим отсроченное высвобождение покрытием, которая содержит указанную фармацевтическую композицию. Изобретение также относится к способу лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающему введение указанному индивидууму эффективного количества указанной пролипосомальной порошкообразной дисперсии или указанной пероральной дозированной формы.

Description

Изобретение относится к пролипосомальной порошкообразной дисперсии, содержащей (а) тестостерон, (Ъ) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ъ) присутствуют в массовом соотношении (а:Ъ) от (1:0,05) до (1:0,30), а (а), (Ъ) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а:(Ъ+с)) в диапазоне от (1:1,0) до (1:2,5). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную пролипосомальную дисперсию, и к пероральной дозированной форме в виде таблетки или капсулы с обеспечивающим отсроченное высвобождение покрытием, которая содержит указанную фармацевтическую композицию. Изобретение также относится к способу лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающему введение указанному индивидууму эффективного количества указанной пролипосомальной порошкообразной дисперсии или указанной пероральной дозированной формы.
028809
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании заявки США № 61/644996, поданной 9 мая 2012 г., и включает ее содержание в качестве ссылки.
Область изобретения
В данном документе описаны пролипосомальные фармацевтические композиции для доставки тестостерона, которые повышают растворимость и биодоступность тестостерона.
Уровень техники
Тестостерон представляет собой лекарственное средство класса II по ВС8. Если не указано иное, термин "тестостерон" обозначает тестостерон, химически идентичный тестостерону, продуцируемому в организме человека, т.е. "нативный" или "эндогенный" тестостерон. Тестостерон можно выделить из природных источников или получить с помощью коммерческих способов синтеза.
Сущность изобретения
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает пролипосомальные порошкообразные дисперсии, содержащие (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид. В некоторых вариантах осуществления (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30, а (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1 до 1:2,5.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие (а) описанную здесь пролипосомальную порошкообразную дисперсию и (Ь) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает пероральные дозированные формы, содержащие фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу, содержащую (а) описанную здесь пролипосомальную порошкообразную дисперсию и (Ь) по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления на таблетку или капсулу наносят покрытие, обеспечивающее отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимое покрытие). В некоторых вариантах осуществления таблетки или капсулы покрыты кишечнорастворимым покрытием.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает пероральные дозированные формы на основе тестостерона, фармакокинетические профили которых, полученные натощак, характеризуются средней концентрацией тестостерона в плазме от примерно 350 до примерно 950 нг/дл примерно через 5 ч после приема дозированных форм. Вышесказанное означает, что концентрацию в плазме можно альтернативно описать как варьирующую от примерно 4 до примерно 7 нг/дл/мг тестостерона через 5 ч после приема. В некоторых вариантах осуществления полученный натощак фармакокинетический профиль характеризуется средней концентрацией тестостерона в плазме в диапазоне от 350 до 950 нг/дл тестостерона через 5 ч после приема дозированной формы.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включают стадию введения индивидууму терапевтически эффективного количества раскрытой здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии или раскрытой здесь дозированной формы.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο для капсулированных без покрытия РЬР-С2, которые (а) не хранились; (Ь) хранились в течение трех месяцев при комнатной температуре и (с) хранились в течение трех месяцев при температуре 30°С. См. сравнительный пример 2.
На фиг. 2 показаны профили ίη νίΐτο высвобождения тестостерона из непокрытых капсул РЬР-С2 и РЬР-С4 (полученных с использованием разных соотношений ΌΡΜΟ к растворяющему раствору ЕЮН:вода) на основе исследований растворимости, проводимых в РВ8 при рН 6,80. См. сравнительный пример 2.
На фиг. 3 показаны средние концентрации тестостерона в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения неголодным крысам суспензии РЬР-С1 и контрольной суспензии тестостерона, не являющегося частью композиции. См. сравнительный пример 3.
На фиг. 4 показаны средние концентрации тестостерона в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения голодным крысам суспензии РЬР-С2 и суспензии РЬР-С3. См. сравнительный пример 3.
На фиг. 5 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο:
(a) для РЬР-С5;
(b) для РЬР-С5, содержащей Ауюс1® РН101;
(c) для РЬР-С5, содержащей А\зсс1® РН101 и разрыхлитель Е.\р1о1аЬ®;
(й) для гидратированной РЬР-С2;
(е) для РЬР-С6 и
(ί) для лиофилизированной РЬР-С5. См. сравнительный пример 4 и табл. 3.
- 1 028809
На фиг. 6 показана растворимость тестостерона через 72 ч:
(a) в НС1-буфере, рН 1,2;
(b) в ацетатном буфере, рН 4,5;
(c) в фосфатном буфере, рН 6,8; и (4) в фосфатном буфере, рН 7,4.
См. пример 1.
На фиг. 7 показана растворимость тестостерона (Т) после растворения указанных ниже инкапсулированных композиций в РВ8 рН 6,80 при 37°С:
Р1 (60% Т, 32% О8РС и 8% холестерина);
Р2 (60% Т, 36% О8РС и 4% холестерина);
Р3 (60% Т, 40% О8РС и 0% холестерина);
Р4 (50% Т, 40% О8РС и 10% холестерина);
Р5 (50% Т, 45% О8РС и 5% холестерина);
Р6 (50% Т, 50% О8РС и 0% холестерина);
Р7 (40% Т, 48% О8РС и 12% холестерина);
Р8 (40% Т, 54% О8РС и 9% холестерина) и Р9 (40% Т, 60% О8РС и 0% холестерина).
См. пример 1 и табл. 4.
На фиг. 8 показана растворимость тестостерона после растворения:
(a) тестостерона, не входящего в композицию, в 0,5% 8Ь8;
(b) тестостерона, не входящего в композицию, в 1% 8Ь8;
(c) тестостерона, не входящего в композицию, в 2% 8Ь8;
(4) РЬР-2 в 0,5% 8Ь8;
(е) РЬР-2 в 1% 8Ь8 и (ί) РЬР-2 в 2% 8Ь8.
См. пример 3.
На фиг. 9 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο для капсулированной и содержащей кишечнорастворимое покрытие РЬР-1, которая:
(a) не хранилась;
(b) хранилась в течение трех месяцев при комнатной температуре;
(c) хранилась в течение трех месяцев при температуре 30°С.
См. пример 4.
На фиг. 10 показаны средние концентрации тестостерона в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения самцам крыс натощак:
(a) 300 мг/кг (тестостерон/масса крысы) тестостерона, не входящего в композицию;
(b) РЬР-2, содержащей 300 мг/кг тестостерона;
(c) РЬР-2, содержащей 150 мг/кг тестостерона; и (4) РЬР-4, содержащей 300 мг/кг тестостерона.
См. пример 5.
На фиг. 11 показаны средние концентрации тестостерона в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения самцам крыс натощак:
(a) 300 мг/кг (тестостерон/масса крысы) тестостерона, не входящего в композицию;
(b) 31 мг/кг (тестостерон/масса крысы) тестостерона, не входящего в композицию;
(c) РЬР-2, содержащей 31 мг/кг тестостерона;
(4) РЬР-2, содержащей 15,5 мг/кг тестостерона; и (е) РЬР-2, содержащей 7,75 мг/кг тестостерона.
См. пример 5.
На фиг. 12 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο для следующих композиций:
(a) инкапсулированной РЬР-5, содержащей Л\асе1® РН101 и 1% разрыхлителя ЕхрЫаЬ®;
(b) таблетированной РЬР-5, содержащей Л\асе1® РН101, 8Ό лактозу, стеарат Мд и 1% разрыхлителя ЕхрГОаЬ®;
(c) таблетированной РЬР-5, содержащей Ауюе1® РН101, стеарат Мд; и 5% разрыхлителя ЕхрГОаЬ®; (4) порошкообразной РЬР-5, содержащей Лщсе1® РН101, стеарат Мд и 5% разрыхлителя
Ехр1о1аЬ®.
См. пример 6.
На фиг. 13 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο для указанных ниже таблетированных композиций:
(a) РЬР-6, содержащей Л\асе1® РН101, стеарат Мд и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®;
(b) РЬР-6, содержащей 20% РеагШо1®. Л\асе1® РН102, стеарат Мд и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®;
(c) РЬР-6, содержащей 10% РеатШо1®, Л\асе1® РН102, стеарат Мд и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®;
(4) РЬР-7, содержащей Л\асе1® РН102, стеарат Мд и разрыхлитель Еxр1οΐаЬ®; и
- 2 028809
(е) РЬР-6, содержащей Л\1се1® РН101, стеарат Мд и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®.
Растворение в пункте (е) проводят в аппарате типа II, чаще при 75 об/мин, чем при 50 об/мин, как в случае пунктов (а)-(ф. См. пример 7.
На фиг. 14 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΐτο для следующих композиций:
(a) инкапсулированная РЬР-2, содержащая Лу1ее1® РН101;
(b) таблетированная РЬР-6, содержащая Л\зсе1® РН101, стеарат Мд и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®; и
(c) РЬР-8 (не входящий в композицию тестостерон в качестве контроля).
См. пример 8 и табл. 9.
На фиг. 15 показаны профили растворения тестостерона ίη νίίτο для следующих инкапсулированных композиций:
(a) РЬР-9, содержащая Л\1се1® РН102 (1:2);
(b) РЬР-9, содержащая Лщсе1® РН102 (1:0,5);
(c) РЬР-9, содержащая Лщсе1® РН102 (1:1);
(ά) РЬР-9, содержащая Л\1се1® РН102 (1:0,6); и
(е) РЬР-9, содержащая Лщсе1® РН102 (1:0,6) и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®.
См. пример 9 и табл. 10.
На фиг. 16 показаны профили растворения тестостерона ίη νίίτο для следующих инкапсулированных композиций в зависимости от процентного содержания §Ь§ в растворяющей среде:
(a) РЬР-11, содержащая Л\асе1® РН102, растворенный в 1% §Ь§;
(b) РЬР-11, содержащая Л\асе1® РН102, растворенный в 2% §Ь§;
(c) РЬР-12, содержащая Л\асе1® РН102 и разрыхлитель Еxр1οίаЬ®, растворенные в 0,5% §Ь§; и
(ά) РЬР-12, содержащая Л\асе1® РН102 и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®. растворенные в 1% §Ь§.
См. пример 10 и табл. 11.
На фиг. 17 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΙΐΌ для следующих инкапсулированных композиций:
(a) РЬР-16, содержащая Л\асе1® РН102 и разрыхлитель Еxр1οίаЬ®;
(b) РЬР-17, содержащая Л\асе1® РН102 и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®;
(c) РЬР-18, содержащая §МСС и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®;
(ά) РЬР-19, содержащая ЬСР и разрыхлитель Е\р1οίаЬ®;
(е) РЬР-20, содержащая Л\асе1® РН102 и разрыхлитель Еxр1οίаЬ®;
(ί) РЬР-21, содержащая §МСС и разрыхлитель Е\р1οίаЬ®; и
(д) РЬР-22, содержащая ЬСР и разрыхлитель Е\р1οίаЬ®.
См. пример 12 и табл. 13.
На фиг. 18 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΙΐΌ для инкапсулированных (а) РЬР 24 (плацебо), содержащей кишечнорастворимое покрытие, и (Ь) РЬР 25 с кишечнорастворимым покрытием, содержащей тестостерон. См. пример 13 и табл. 14.
На фиг. 19 показаны профили растворения тестостерона ίη νίΙΐΌ для следующих инкапсулированных композиций:
(a) РЬР-26 с кишечнорастворимым покрытием;
(b) РЬР-27 с кишечнорастворимым покрытием и
(c) РЬР-29 без покрытия.
См. пример 14 и табл. 18.
На фиг. 20 показан транспорт тестостерона, высвобожденного из композиций, перечисленных в табл. 20, через монослой клеток Сасо-2. См. пример 15В и табл. 20.
На фиг. 21 показаны средние концентрации тестостерона в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения пациентам-людям, страдающим гипогонадизмом, или 120 мг, или 240 мг тестостерона, как описано в фармакокинетических исследованиях примера 16.
Концентрации тестостерона (Т) корректируют с учетом фонового уровня. Концентрации тестостерона в плазме определяют в указанные моменты времени после введения:
(a) 120 мг Т натощак;
(b) 240 мг Т натощак;
(c) 120 мг Т в условиях получения пищи и
(ά) 240 мг Т в условиях получения пищи.
На фиг. 22 показаны средние концентрации метаболита тестостерона ЬНТ в плазме через определенные промежутки времени после перорального введения пациентам-людям, страдающим гипогонадизмом, или 120 мг, или 240 мг тестостерона, включенного в композиции, перечисленных в табл. 20. Концентрации ЬНТ корректируют с учетом фонового уровня. Концентрации ЬНТ в плазме определяют в указанные моменты времени после введения:
(a) 120 мг Т в композиции натощак;
(b) 240 мг Т в композиции натощак;
- 3 028809
(с) 120 мг Т в композиции в условиях получения пищи и
(ά) 240 мг Т в композиции в условиях получения пищи.
На фиг. 23 показаны средние концентрации тестостерона в плазме (24-часовой профиль) после перорального введения дважды в день людям, страдающим гипогонадизмом, или 120 мг, или 240 мг тестостерона (Т) в композиции в течение периода времени от одного дня (Ό1) до пятнадцати дней (Ό15). Дозированная форма 120 мг, используемая для получения данных, описана в примере 18. Дозы 240 мг получают путем введения двух доз 120 мг.
На фиг. 24 показаны средние концентрации тестостерона (Т) в плазме людей, страдающих гипогонадизмом, каждые 2 ч после первых 24 ч 15-дневного режима длительного лечения, которое включает введение дозированной формы тестостерона 120 мг, описанной в примере 18 настоящего документа, два раза в день.
На фиг. 25 показаны средние концентрации тестостерона (Т) в плазме людей, страдающих гипогонадизмом, каждые 2 часа после первых 24 ч 15-дневного режима длительного лечения, которое включает введение пролипосомальной дозированной формы тестостерона 240 мг, описанной в примере 18 настоящего документа, два раза в день.
На фиг. 26 показаны средние концентрации тестостерона в плазме гончих собак в течение 24-часового периода в первый день после перорального введения:
(a) плацебо,
(b) 120 мг,
(c) 600 мг или
(ά) 1200 мг тестостерона, составленного в соответствии с композицией и способом получения пролипосомальной дозированной формы тестостерона, описанной в примере 18.
На фиг. 27 показаны средние концентрации тестостерона в плазме гончих собак в течение 24-часового периода на 57-й день после перорального введения:
(a) плацебо,
(b) 120 мг,
(c) 600 мг или
(ά) 1200 мг тестостерона, составленного в соответствии с композицией и способом получения пролипосомальной дозированной формы тестостерона, описанной в примере 18.
На фиг. 28 показаны средние концентрации тестостерона в плазме гончих собак в течение 24-часового периода на 91-й день после перорального введения:
(a) плацебо,
(b) 120 мг,
(c) 600 мг или
(ά) 1200 мг тестостерона, составленного в соответствии с композицией и способом получения пролипосомальной дозированной формы тестостерона, описанной в примере 18.
Подробное описание
Тестостерон и дефицит тестостерона.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает композиции и способы лечения дефицита тестостерона. В некоторых вариантах осуществления изобретение также предлагает способы и композиции для лечения заболеваний, нарушений или состояний, характеризующихся дефицитом тестостерона. Ряд состояний (включающих старение, применение андроген-истощающей терапии для лечения рака предстательной железы, или генетические аномалии) может сопровождаться аномально низкими уровнями тестостерона (т.е. дефицитом тестостерона). Последствия, связанные с дефицитом тестостерона у мужчин, включают, без ограничения, увеличение жировой массы, уменьшение мышечной массы и силы, сексуальную дисфункцию и остеопороз. Дефицит тестостерона также может быть связан с развитием разных метаболических и сердечно-сосудистых состояний.
По мере старения человека количество тестостерона в его организме постепенно снижается. Это естественное снижение начинается после 30 лет и продолжается в течение жизни. Другие причины низкого уровня тестостерона включают, без ограничения, травмы, инфекции или отсутствие яичек; химиотерапию или лучевую терапию, используемую для лечения рака; генетические аномалии, такие как синдром Клайнфельтера (лишняя Х-хромосома); гемохроматоз (избыточное накопление железа в организме); дисфункция гипофиза (железы в мозге, которая продуцирует много важных гормонов); воспалительные заболевания, такие как саркоидоз (состояние, которое вызывает воспаление легких); прием лекарственных средств, в особенности, гормонов, используемых для лечения рака предстательной железы, и кортикостероидных лекарственных средств; хронические заболевания; хроническую почечную недостаточность; цирроз печени; стресс; алкоголизм; ожирение (особенно, абдоминальное) и наследственные состояния, такие как синдром Кальмана.
Мужской гипогонадизм, или синдром дефицита тестостерона (ΤΌδ), возникает в результате неспособности яичек продуцировать достаточное количество андрогенов. У пациентов наблюдается низкий уровень тестостерона в кровотоке в сочетании с такими клиническими симптомами, как усталость, эректильная дисфункция и изменения состава тела. Заболевания, вызываемые первичной (генетическая ано- 4 028809
малия, синдром Клайнфельтера) или вторичной (дефект в гипоталамусе или гипофизе) причиной, часто проявляются с одной и той же симптоматикой. У пожилых пациентов мужского пола возрастной андрогенный дефицит (ΑΌΑΜ) является важной причиной вторичного гипогонадизма, поскольку после 40 лет уровни тестостерона постепенно снижаются. У гипогонадальных пациентов изменения наблюдаются не только в половой функции и составе тела, но и в познавательной способности и обмене веществ. Независимо от этиологии, гипогонадальные пациенты, которые одновременно имеют симптомы и клинически значимые изменения лабораторных показателей, являются кандидатами для лечения. Целью заместительной гормональной терапии у таких мужчин является восстановление уровня гормонов в пределах нормы и облегчение симптомов, свидетельствующих о гормональной недостаточности. Этого можно достичь с помощью разных способов, среди которых наиболее часто используется заместительная терапия тестостероном (ТРТ). В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает пролипосомальные порошкообразные дисперсии для лечения гипогонадизма, содержащие (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении
(a) :(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1,0 до 1:2,5. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способы лечения гипогонадизма у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие введение индивидууму пролипосомальной порошкообразной дисперсии, содержащей (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1,0 и 1:2,5.
Синдром Клайнфельтера (47ΧΧΥ, или синдром ΧΧΥ) представляет собой состояние, которое характеризуется присутствием у мужчин лишней Χ-хромосомы. У людей 47ΧΧΥ является наиболее распространенным случаем анеуплоидии половых хромосом у мужчин и вторым по распространенности состоянием, вызываемым наличием дополнительных хромосом. Физические признаки синдрома становятся более явными после наступления половой зрелости, если она вообще имеет место. Основные эффекты включают гипогонадизм и снижение фертильности. Ряд других физических и поведенческих различий и проблем являются общими, хотя степень тяжести варьирует, и многие мальчики с ΧΧΥ имеют незначительное количество детектируемых симптомов. Не у всех мальчиков и мужчин с ΧΧΥ проявляются признаки и симптомы синдрома Клайнфельтера. Генетическое изменение является необратимым. Лечение тестостероном является вариантом для некоторых людей, которые желают обрести более мужественные вид и индивидуальность. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает пролипосомальные порошкообразные дисперсии для лечения синдрома Клайнфельтера, содержащие (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1 до 1:2,5. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способы лечения синдрома Клайнфельтера у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие введение индивидууму пролипосомальной порошкообразной дисперсии, содержащей (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1,0 и 1:2,5.
Другие заболевания или состояния, характеризующиеся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, включают, без ограничения, эректильную дисфункцию, идиопатический дефицит гонадотропина, повреждение гипофиза и гипоталамуса вследствие развития опухоли, остеопороз, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, состояние после химиотерапии, гемохроматоз, цирроз печени, почечную недостаточность, СПИД, саркоидоз, синдром Кальмана, дефекты рецепторов андрогенов, дефицит 5-альфа-редуктазы, миотоническую дистрофию, крипторхизм, инфекционный паротит, орхит, старение, синдром фертильного евнуха и расстройства гипофиза. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает пролипосомальные порошкообразные дисперсии для лечения заболеваний, нарушений или состояний, характеризующихся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, которые содержат (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1,0 до 1:2,5. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способы лечения заболеваний, нарушений или состояний, характеризующихся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, которые включают введение индивидууму, нуждающегося в этом, пролипосомальной порошкообразной дисперсии, содержащей (а) тестостерон,
(b) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь) от 1:0,05 до 1:0,30 и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)) в диапазоне от 1:1,0 и 1:2,5. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, включает эректильную дисфункцию, идиопатический дефицит гонадотропина, повреждение гипофиза и гипоталамуса вследствие развития опухоли, остеопороз, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, состояние после химиотерапии, гемохроматоз, цирроз печени, почечную недостаточность, СПИД, саркоидоз, синдром Кальмана, дефекты рецепторов андрогенов, дефицит 5-альфа-редуктазы, миотониче- 5 028809
скую дистрофию, крипторхизм, инфекционный паротит, орхит, старение, синдром фертильного евнуха и расстройства гипофиза. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, представляет собой эректильную дисфункцию. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, представляет собой сахарный диабет. В любом из вышеуказанных вариантов осуществления заболевание, нарушение или состояние, характеризующееся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона, представляет собой хроническую сердечную недостаточность.
Терапевтическая эффективность лекарственного средства зависит от его биодоступности, т.е. от скорости и степени, с которой лекарственное средство или его активный фрагмент, абсорбируется из лекарственного продукта и становится доступным в участке действия. Плохая биодоступность лекарственного средства зависит от многих факторов, наиболее важные из которых включают растворимость лекарственного средства в желудочно-кишечной среде (ЖК-среде), стабильность лекарственного средства в участке ЖК (кислото- и ферментоустойчивость) и системную концентрацию лекарственного средства без значительной потери в воротной системе печени до достижения остальных участков организма (эффект первого прохождения). Если лекарственное средство не удовлетворяет одному из указанных аспектов, его биодоступность может быть недостаточной.
Биофармацевтическая система классификации (ВС8) ΡΌΆ предоставляет руководство по прогнозированию абсорбции перорального лекарственного средства с учетом его растворимости в воде и способности проникать в ткани. В частности, ВС8 делит лекарственные средства на классы Ι-ΐν в зависимости от их растворимости в воде и проникающей способности. Лекарственные средства класса I обладают хорошей растворимостью и высокой проникающей способностью, лекарственные средства класса ΙΙ обладают низкой растворимостью, но высокой проникающей способностью, лекарственные средства класса III обладают высокой растворимостью, но низкой проникающей способностью; и лекарственные средства класса IV обладают низкой растворимостью и низкой проникающей способностью.
Тестостерон представляет собой лекарственное средство класса II по ВС8. Если не указано иное, термин "тестостерон" обозначает тестостерон, химически идентичный тестостерону, продуцируемому в организме человека, т.е. "нативному" или "эндогенному" тестостерону, или производное тестостерона. Тестостерон можно выделить из природных источников, или получить с помощью коммерческих способов синтеза. В некоторых вариантах осуществления тестостерон, используемый в описанных здесь пролипосомальных порошкообразных дисперсиях, представляет собой тестостерон, химически идентичный тестостерону, продуцируемому в организме человека, т.е. "нативному" или "эндогенному" тестостерону, или производное тестостерона. В некоторых вариантах осуществления тестостерон, используемый в описанных здесь пролипосомальных порошкообразных дисперсиях, представляет собой производное тестостерона, где количество производного тестостерона в пролипосомальной дисперсии соответствует молярному количеству тестостерона, удовлетворяющему диапазону массовых соотношений тестостерона и других компонентов пролипосомальной дисперсии, указанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления тестостерон, используемый в описанных здесь пролипосомальных порошкообразных дисперсиях, представляет собой производное тестостерона, выбранное из ундеканоата тестостерона (или ундецилата тестостерона), эпитестостерона, флюоксиместерона, местеролона, метилтестостерона, 19-нортестостерона, 17-альфа-метилтестостерона, 7-альфа-алкил 19-нортестостерона или энантата тестостерона. В некоторых вариантах осуществления тестостерон, используемый в описанных здесь фармацевтических композициях, является этерифицированным по 17-бета-гидроксилу. В некоторых вариантах осуществления этерификация 17-бета-гидроксильной группы увеличивает гидрофобность. В некоторых вариантах осуществления тестостерон, используемый в описанных здесь пролипосомальных порошкообразных дисперсиях, представляет собой соль тестостерона. Примеры солей тестостерона включают, без ограничения, ацетат тестостерона и пропионат тестостерона. В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия содержит тестостерон, химически идентичный тестостерону, продуцируемому в организме человека, т.е. "нативному" или "эндогенному" тестостерону, производное тестостерона, соль тестостерона или их отдельные сочетания.
Основным препятствием для успешной коммерциализации тестостерона является сложность повышения не только скорости его растворения, но и степени его растворения. В действительности тот факт, что лекарственные средства класса II по ВС8, такие как тестостерон, являются плохо растворимыми, часто связан с низкой и весьма изменчивой биодоступностью указанных лекарственных средств. Другой недостаток введения тестостерона заключается в том, что большая часть принимаемого внутрь тестостерона метаболизируется до того, как он достигнет своей мишени(ей). Более конкретно, это происходит при участии воротной системы печени, которая передает тестостерон из кишечника в печень, где он метаболизируется до достижения системного кровотока. Данное явление называют "эффект первого прохождения". Помимо того, что метаболизированное лекарственное средство не оказывает того же эффекта, что и исходное лекарственное средство, эффект первого прохождения также может оказывать токсическое действие на печень. Как описано ниже, разработаны разные подходы, позволяющие избежать эффекта первого прохождения, связанного с введением тестостерона.
- 6 028809
Один подход, позволяющий избежать эффекта первого прохождения в процессе лечения тестостероном, включает применение пролекарственных форм тестостерона и других производных тестостерона, которые не подвергаются эффекту первого прохождения. В действительности в качестве заменителей тестостерона используют сложноэфирные пролекарственные формы тестостерона, такие как пропионат тестостерона, ципионат тестостерона, энантат тестостерона, деканоат тестостерона и ундеканоат тестостерона, например, продаваемые под торговыми наименованиями Кс51апйо1® и Άηάτίοΐ®. В Соединенных Штатах в настоящее время используют другое производное тестостерона, доступное в виде разных дозированных форм: энантат тестостерона в виде дозированной формы для внутримышечных инъекций (под торговым наименованием Ос1а1с51гу1®). раствора для местного применения (под торговым наименованием Άχίτοη®), буккального пластыря (под торговым наименованием δίΓίαηΙ®), геля для местного применения (под торговыми наименованиями ΆηάτοΟβΙ® и ΆηάτοΟβΙ® 1,62%).
Другой подход к лечению тестостероном основан на хорошо известном наблюдении, что тестостерон в кровотоке здоровых мужчин метаболизируется с образованием дигидротестостерона (ΌΗΤ) и эстрадиола. Как правило, отношение тестостерона к ΌΗΤ составляет 10:1, а отношение тестостерона к эстрадиолу составляет 200:1. Изменения указанных соотношений влияют на андрогенную активность. Как таковые, производные тестостерона, которые восстанавливают соотношение тестостерона к его метаболитам, используются в клинической практике. Указанные типы производных тестостерона, такие как алкилированные производные, используемые для пероральной терапии (метилтестостерон), метаболизируются медленно, обеспечивая более высокие уровни ΌΗΤ, которые, в свою очередь, изменяют отношения тестостерон: ΌΗΤ в кровотоке. Однако длительное применение алкилированных производных тестостерона связано с развитием тяжелой гепатотоксичности.
Еще один подход к лечению тестостероном включает применение липосом как эффективных пероральных систем-носителей тестостерона. Липосомы, абсорбированные лимфатической системой кишечника, внедряются в хиломикроны (т.е. разновидность липопротеиновых частиц, образующуюся в абсорбирующих клетках тонкого кишечника). Хиломикроны вместе с оставшимися липосомами минуют печень (воротное кровообращение) и проходят через лимфатическую систему в подключичную вену. В кровотоке указанные липосомы расщепляются липопротеинлипазами стенок капилляров, высвобождая лекарственное средство. Однако, несмотря на преимущества липосомальной доставки лекарственных средств, существуют также проблемы, связанные с пищеварительными жидкостями желудочнокишечного тракта, изменением рН, желчными солями, а также липолитическими и протеолитическими ферментами. Например, обычные липосомы большей частью разрушаются желудочными кислотами, что делает систему доставки неэффективной при пероральном введении.
Один из подходов к опосредованной липосомами доставке лекарственных средств, который сохраняет преимущества липосомальной доставки, но сводит к минимуму разрушение липосом в желудочнокишечном тракте, включает применение пролипосомальной системы доставки лекарственного средства. В данном подходе плохо растворимое в воде лекарственное средство, такое как тестостерон, вводят в состав сухого сыпучего порошка, который в водной среде может образовывать липосомы с инкапсулированным в них тестостероном. Поскольку пролипосомальные композиции представляют собой сухие порошки, они, в отличие от липосом, могут иметь покрытие, обеспечивающее отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимое покрытие), которое защищает композицию, пока она не достигнет менее агрессивную среду тонкого кишечника, где липосомы могут образовываться с минимальным риском разрушения под действием окружающей среды. Существует потребность в разработке пролипосомальных фармацевтических композиций, способных повышать растворимость тестостерона и обеспечивать его доставку в участок действия.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь пролипосомальные порошкообразные дисперсии и фармацевтические композиции вводят индивидууму, нуждающемуся в заместительной терапии тестостероном. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь пролипосомальные порошкообразные дисперсии и фармацевтические композиции вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, для лечения эректильной дисфункции, гипогонадизма, идиопатического дефицита гонадотропина, повреждения гипофиза и гипоталамуса вследствие развития опухоли, остеопороза, сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности, состояния после химиотерапии, синдрома Клайнфельтера, гемохроматоза, цирроза печени, почечной недостаточности, СПИДа, саркоидоза, синдрома Кальмана, дефектов рецепторов андрогенов, дефицит 5-альфа-редуктазы, миотонической дистрофии, крипторхизма, инфекционного паротита, орхита, старения, синдрома фертильного евнуха, расстройств гипофиза и других состояний, характеризующихся недостаточным уровнем эндогенного тестостерона. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способы лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающие введение индивидууму терапевтически эффективного количества пролипосомальной порошкообразной дисперсии, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления пролипосомальную порошкообразную дисперсию или фармацевтическую композицию вводят перорально в виде описанной здесь дозированной формы.
- 7 028809
Фармацевтические композиции.
Описанные здесь фармацевтические композиции составлены для доставки любым подходящим способом. Типичные формы описанных здесь фармацевтических композиций включают таблетки или капсулы (как мягкие, так и твердые капсулы, изготовленные из желатина животного происхождения или растительной НРМС). Описанные здесь фармацевтические композиции можно получить с помощью обычных способов, известных в области фармацевтики.
Обычные способы получения описанных здесь фармацевтических композиций включают, например, один из перечисленных ниже способов или их сочетание: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размалывание, (4) сухое или неводное гранулирование (5) влажное гранулирование или (6) синтез. См., например, ЬасЬтаап с1 а1., ТЬе ТЬеогу апб Ртасйсе о£ 1пби51па1 Рйаттасу (1986). Другие способы включают, например, зернение, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, получение частиц с покрытием методом Вюрстера, нанесение покрытия методом тангенциального распыления, поверхностное распыление, таблетирование, экструдирование, коацервацию и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает новые композиции тестостерона, которые получают путем введения фармацевтически эффективного количества тестостерона в систему, содержащую фосфолипид/холестерин, с получением пролипосомальной порошкообразной дисперсии. В некоторых вариантах осуществления пролипосомальные порошкообразные дисперсии содержатся в капсулах для перорального введения, обеспечивающих отсроченное высвобождение и устойчивых к кислой среде в желудке. В некоторых вариантах осуществления пролипосомальные порошкообразные дисперсии содержатся в капсулах для перорального введения, покрытых кишечнорастворимым покрытием, обеспечивающих отсроченное высвобождение и устойчивых к кислой среде в желудке. При контакте с жидкостью тонкого кишечника пролипосомальная порошкообразная дисперсия диспергируется и гидратируется, что приводит к образованию липосом и поглощению тестостерона через лимфатическую систему. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь композиции позволяют уменьшить побочный эффект первого прохождения, который обычно наблюдается при пероральном введении тестостерона.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия содержит (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид. В настоящем описании термин "пролипосомальная порошкообразная дисперсия" обозначает смесь, содержащую, по меньшей мере, (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, диспергированные друг в друге, которая образует липосомы при контакте с водной средой. Как показано в приведенных ниже примерах, пролипосомальные порошкообразные дисперсии с низким содержанием холестерина обладают повышенной проницаемостью с меньшим стандартным отклонением по сравнению с порошкообразными дисперсиями, не содержащими холестерина, или порошкообразными дисперсиями, содержащими относительно большие количества холестерина.
В некоторых вариантах осуществления тестостерон (а) и холестерин (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь), составляющем от примерно 1:примерно 0,05 до примерно 1:примерно 0,3. В некоторых вариантах осуществления тестостерон (а) и холестерин (Ь) присутствуют в массовом соотношении
(a) :(Ь), составляющем от 1:0,05 до 1:0,3. В некоторых вариантах осуществления тестостерон (а) и холестерин (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь), составляющем примерно 1:примерно 0,05, примерно 1:примерно 0,1, примерно 1:примерно 0,15, примерно 1:примерно 0,2, примерно 1:примерно 0,25 или примерно 1:примерно 0,3. В некоторых вариантах осуществления тестостерон (а) и холестерин
(b) присутствуют в массовом соотношении (а):(Ь), составляющем 1:0,05, 1:0,1, 1:0,15, 1:0,2, 1:0,25 или 1:0,3. В некоторых вариантах осуществления отношение тестостерона к (Ь) и по меньшей мере одному фосфолипиду (с), т.е. (а):((Ь)+(с)), варьирует от примерно 1:примерно 1 до примерно 1:примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления отношение тестостерона к (Ь) и по меньшей мере одному фосфолипиду (с), т.е. (а):((Ь)+(с)), варьирует от 1:1 до 1:2,5. В некоторых вариантах осуществления отношение тестостерона к (Ь) и по меньшей мере одному фосфолипиду (с), т.е. (а):((Ь)+(с)), составляет примерно 1:примерно 1, примерно 1:примерно 1,1, примерно 1:примерно 1,2, примерно 1:примерно 1,3, примерно 1:примерно 1,4, примерно 1:примерно 1,5, примерно 1:примерно 1,6, примерно 1:примерно 1,7, примерно 1:примерно 1,8, примерно 1:примерно 1,9, примерно 1:примерно 2,0, примерно 1:примерно 2,1, примерно 1:примерно 2,2, примерно 1:примерно 2,3, примерно 1:примерно 2,4 или примерно 1:примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления отношение тестостерона к (Ь) и по меньшей мере одному фосфолипиду (с), т.е. (а):((Ь)+(с)), составляет 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4 или 1:2,5. Массовые соотношения компонентов в порошкообразной дисперсии могут варьировать в пределах указанных диапазонов. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение тестостерон:холестерин:по меньшей мере один фосфолипид, составляет примерно 1:примерно 0,1:примерно 0,9; примерно 1:примерно 0,2:примерно 1,8 и примерно 1:примерно 0,2:примерно 1,3. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение тестостерон:холестерин:по меньшей мере один фосфолипид, составляет 1:0,1:0,9. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение (а):(Ь) варьирует от примерно 1:примерно 0,1 до примерно 1:примерно 0,2,
- 8 028809
а (а), (Ь) и по меньшей мере один фосфолипид (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)), варьирующем от примерно 1:примерно 1,1 до примерно 1:примерно 2. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение (а):(Ь) варьирует от 1:0,1 до 1:0,2, и (а), (Ь) и по меньшей мере один фосфолипид (с) присутствуют в массовом соотношении (а):((Ь)+(с)), варьирующем от 1:1,1 до 1:2.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкобразная дисперсия содержит (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид. В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкобразная дисперсия содержит (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) два фосфолипида. Фосфолипидный компонент описанной здесь порошкообразной дисперсии представляет собой любой фармацевтически приемлемый фосфолипид или смесь таких фосфолипидов. Можно использовать как природные, так и синтетические фосфолипиды. Фосфолипиды представляют собой молекулы, которые содержат два основных фрагмента, фрагмент гидрофильной головки, состоящий из фосфата органической молекулы, и один или несколько гидрофобных жирнокислотных хвостов. Природные фосфолипиды, как правило, содержат гидрофильный фрагмент, состоящий из холина, глицерина и фосфата, и два гидрофобных фрагмента, состоящих из жирных кислот. При помещении фосфолипидов в водную среду гидрофильные головки соединяются вместе в линейной конфигурации с их гидрофобными хвостами, выравненными по существу параллельно друг другу. Затем вторая линия молекул выстраивается хвост к хвосту по отношению к первой линии, поскольку гидрофобные хвосты стараются избежать контакта с водной средой. Чтобы максимально избежать контакта с водной средой, т.е. на краях бислоев, и в то же время свести к минимуму отношение площади поверхности к объему с достижением минимальной энергии конформации, две линии фосфолипидов, известные как фосфолипидный бислой или ламелла, замыкаются с образованием липосомы. При этом во внутреннее пространство липосомы (или фосфолипидной сферы) попадает некоторая часть водной среды вместе со всеми растворенными или суспендированными в ней веществами. Указанные вещества включают компоненты описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии, такие как тестостерон и другие компоненты.
Примеры подходящих фосфолипидов, которые можно использовать в описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии, включают, без ограничения, дистеароилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, яичный фосфатидилхолин, соевый фосфатидилхолин, димиристилфосфатидилглицерин натрия, 1,2-димиристоилфосфатидная кислота, дипальмитоилфосфатидилглицерин, дипальмитоилфосфат, 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфо-тас-глицерин, 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин и сфингомиелин. Описанные здесь пролипосомальные порошкообразные дисперсии также могут содержать отдельные сочетания любых из вышеуказанных фосфолипидов. Обнаружено, что для описанных здесь порошкообразных дисперсий в качестве фосфолипида особенно полезно использовать дистеароилфосфатидилхолин. В некоторых вариантах осуществления фосфолипид представляет собой дистеароилфосфатидилхолин.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия содержит (а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид. В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия содержит
(а) тестостерон, (Ь) холестерин и (с) по меньшей мере один фосфолипид, где количество производного холестерина в пролипосомальной дисперсии соответствует молярному количеству холестерина в пролипосомальной дисперсии, которое определяется диапазоном массовых соотношений холестерина к другим компонентам пролипосомальной дисперсии, указанным в настоящем описании. Холестериновый компонент описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии представляет собой либо холестерин (3в-гидрокси-5-холестен, 5-холестен-3в-ол) либо производное холестерина. Примеры подходящих холестерина и производных холестерина включают, без ограничения: 22-(К)-гидроксихолестерин; 22-(§)-гидроксихолестерин; 25-гидроксихолестерин; 5-холестен-3в-ол-7-он; 5а-холест-7-ен-3в-ол; 5а-холестан-3в-ол; 5а-холестан; 5в-холестан-3а-ол; 7в-гидроксихолестерин; кампестерол; холеста-3,5-диен; холестанол; холестерина 5а,6а-эпоксид; холестерина 5в,6в-эпоксид; холестерин-ПЭГ 600; холестерин; холестерил-10-ундеценоат; холестерилацетат; холестериларахидонат; холестерилбегенат; холестерилбутират; холестерилкаприлат; холестерилдодеканоат; холестерилэлаидат; холестерилэрукат; холестерилгептадеканоат; холестерилгептаноат; холестерилгексаноат; холестериллинолеат; холестериллинолэлаидат; холестерилмиристат; холестерил Ы-(триметиламмонийэтил)карбамата хлорид; холестерил-н-деканоат; холестерил-н-валерат; холестерилнервонат; холестеринолеат; холестерилпальмитат; холестерилпальмитэлаидат; холестерилпеларгонат; холестерилфенилацетат; холестерилстеарат; гликохолиевой кислоты гидрат; ланостерол; холестерилсульфат натрия; стигмастанол; ЗуШНсСНо1®; тиохолестерин. Описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия также может содержать отдельные сочетания любых вышеупомянутых холестериновых компонентов.
В некоторых вариантах осуществления для получения описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии вначале тестостерон растворяют в растворителе. Растворитель представляет собой любой растворитель, в котором растворяется тестостерон, однако предпочтительно он представляет собой смешиваемый с водой растворитель. Примеры таких растворителей включают, без ограничения, эта- 9 028809
нол, метанол, хлороформ, дихлорметан, ацетон, изопропиловый спирт и диэтиловый эфир. Если вода присутствует в сочетании со смешиваемым с водой растворителем (например, этанол и система водных растворителей), ее можно добавлять до или после растворения тестостерона. Количества компонентов в системе растворитель-вода определяют в объемных соотношениях, причем количество воды не должно превышать уровень, при котором фосфолипид образует липосомы. Как правило, растворяющий раствор должен содержать менее 10% воды (об./об.). После растворения тестостерона в некоторых вариантах осуществления к раствору добавляют холестерин и по меньшей мере один фосфолипид, а также любые другие компоненты пролипосомального порошка, после чего перемешивают с образованием раствора или дисперсии компонентов в растворителе. В разных вариантах осуществления фосфолипид и холестерин добавляют к раствору в таких количествах, чтобы отношение (мас./мас.) тестостерон:фосфолипид:холестерин составляло (0,50-3,50):(0,50-3,00):(0,05-0,50). В разных вариантах осуществления фосфолипид и холестерин добавляют к раствору в таких количествах, чтобы отношение (мас./мас.) тестостерон:фосфолипид:холестерин составляло (примерно 0,50-примерно 3,50):(примерно 0,50примерно 3,00):(примерно 0,05-примерно 0,50). В некоторых вариантах осуществления отношение (мас./мас.) тестостерон:фосфолипид:холестерин имеет следующие соотношения: (1,00:0,90:0,10); (1,50:1,35:0,15); (1,50:2,70:0,30); (1,00:1,35:0,15) или (3,00:2,70:0,30) соответственно, а также любые соотношения между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления отношение (мас./мас.) тестостерон:фосфолипид:холестерин имеет следующие соотношения: (примерно 1,00:примерно 0,90:примерно 0,10); (примерно 1,50:примерно 1,35:примерно 0,15); (примерно 1,50:примерно 2,70:примерно 0,30); (примерно 1,00:примерно 1,35:примерно 0,15) или (примерно 3,00:примерно 2,70:примерно 0,30) соответственно, а также любые соотношения между указанными значениями. Растворение тестостерона и перемешивание других компонентов проводят в одну или несколько стадий с помощью любых подходящих средств и предпочтительно путем перемешивания. В некоторых вариантах осуществления после перемешивания растворитель удаляют с получением порошка. Растворитель удаляют с использованием подходящего способа, например путем упаривания, помещения раствора в вакуум, сушки распылением, применения сушильного газа и т.п. В некоторых вариантах осуществления компоненты смешивают путем перемешивания при комнатной температуре до испарения растворителя, т.е. путем перемешивания в течение ночи. В некоторых вариантах осуществления способ удаления растворителя дополнительно включает нагревание. Размер частиц полученной порошкообразной дисперсии можно уменьшить путем измельчения, пропускания порошка через сито или с помощью любого другого подходящего способа. В некоторых вариантах осуществления размер частиц описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии может варьировать от примерно 10 до 200 меш, от 20 до 120 меш или от 40 до 80 меш. При необходимости пролипосомальную порошкообразную дисперсию можно подвергнуть дополнительной сушке, чтобы удалить или уменьшить количество какого-либо остаточного растворителя, все еще присутствующего в порошке. Такую дополнительную стадию сушки проводят с использованием одного или нескольких из описанных выше методов сушки или с помощью другого подходящего метода сушки.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия также содержит другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. При получении описанной здесь пролипосомальной порошкообразной дисперсии вспомогательные вещества, как правило, добавляют к порошкообразной смеси, содержащей тестостерон, холестерин и фосфолипид, т.е. вспомогательные вещества добавляют "извне". Например, насыпную порошкообразную композицию можно смешать по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают, без ограничения:
(a) наполнители или сухие разбавители, такие как, например, крахмалы, лактоза (например, моногидрат лактозы), сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота;
(b) связующие вещества, такие как, например, производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, например, разные продукты Ау1се1® РН (РМС ВюРо1утег РЫ1абе1рЫа, РА) (например, Ау1се1® РН-101 и рН-102) и Рго8о1у® §МСС 90 и Рго8о1у® 8МСС 90 ΗΌ (1Р§ Ркагта - КокеиЬегд, Оегтаиу), крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь акации;
(c) увлажнители, такие как, например, глицерин;
(б) разрыхлители, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, например, натрия крахмалгликолят (например, разрыхлитель Ехр1о1аЬ® (1Р§ Ркагта КокеиЬегд, Оегтаиу)), альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия, комплексные силикаты и карбонат натрия;
(е) замедлители растворения, такие как, например, парафин;
(£) ускорители абсорбции, такие как, например, соединения четвертичного аммония;
(д) смачивающие средства, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, стеарат магния и т.п.;
(к) адсорбенты, такие как, например, каолин и бентонит;
(ί) смазывающие средства, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые
- 10 028809
полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия (8Ь8);
(ί) пластификаторы и
(к) диспергирующие средства, включая маннит, например, Реаг1йо1® 8Ό-2000 (Кодиейе Рйатта Ьекйет, Ргапсе) или их сочетания.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества используют в любом количестве, подходящем для конкретного вспомогательного вещества. Если вспомогательное вещество не является связующим средством, в некоторых вариантах осуществления его количество определяется массовым соотношением тестостерон:вспомогательное вещество в диапазоне от примерно 1:примерно 0,05 до примерно 1:примерно 0,3 и от примерно 1:примерно 0,1 до примерно 1:примерно 0,2. Если вспомогательное вещество не является связующим средством, в некоторых вариантах осуществления его количество определяется массовым соотношением тестостерон:вспомогательное вещество в диапазоне от 1:0,05 до 1:0,3 и от 1:0,1 до 1:0,2. Если вспомогательное вещество представляет собой связующее средство, в некоторых вариантах осуществления массовое соотношение тестостерон:вспомогательное вещество составляет от примерно 1:примерно 0,5 до примерно 1:примерно 4. Если вспомогательное вещество представляет собой связующее средство, в некоторых вариантах осуществления массовое соотношение тестостерон:вспомогательное вещество составляет от 1:0,5 до 1:4.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь композиция дополнительно содержит разрыхлитель. В разных вариантах осуществления композиция содержит разрыхлитель, натрия крахмалгликолят, например разрыхлитель Ехр1о1аЬ®. Можно использовать и другие подходящие разрыхлители. В некоторых вариантах осуществления отношение разрыхлителя к смеси тестостерона, фосфолипида и холестерина ("пролипосомальный порошкообразный компонент композиции") находится в диапазоне от примерно 1:примерно 10 до примерно 1:примерно 35 (мас./мас.), что коррелирует с отношением разрыхлителя к тестостерону, варьирующим от примерно 1:примерно 5 до примерно 1:примерно 20. В некоторых вариантах осуществления отношение разрыхлителя к смеси тестостерона, фосфолипида и холестерина ("пролипосомальный порошкообразный компонент композиции") находится в диапазоне от 1:10 до 1:35 (мас./мас.), что коррелирует с отношением разрыхлителя к тестостерону, варьирующим от 1:5 до 1:20.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь композиция дополнительно содержит связующее средство. Поскольку связующие средства часто классифицируют в соответствии с размером частиц, размер частиц связующего вспомогательного вещества, включенного в композицию, выбирает специалист в области составления фармацевтических составов на основе своих знаний и опыта. В некоторых вариантах осуществления связующее средство представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, например Ауюе1® РН-101 с размером частиц 50 мкм, или Ауюе1® РН-102 с размером частиц 100 мкм. Альтернативно, в других вариантах осуществления в качестве связующего средства используют Ргоδοϊν® 8МСС 90 или Ρτοκοίν® 8МСС 90 ΗΌ, которые, оба, представляют собой микрокристаллическую целлюлозу с размером частиц 110 мкм. В следующих вариантах осуществления связующее средство представляет собой двухосновный фосфат кальция (Όί','Ρ). В некоторых вариантах осуществления отношение микрокристаллической целлюлозы, используемой в качестве связующего средства, к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от 1:1 до 3:1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением связующего средства к тестостерону в диапазоне от 4:1 до 1,5:1. В некоторых вариантах осуществления отношение микрокристаллической целлюлозы, используемой в качестве связующего средства, к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от примерно 1:примерно 1 до примерно 3:примерно 1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением связующего средства к тестостерону в диапазоне от 4:1 до 1,5:1. В некоторых вариантах осуществления связующее средство представляет собой ОСР. а отношение связующего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от 0,25:1 до 1,6:1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением связующего средства к тестостерону в диапазоне от 0,20:1 до 0,50:1. В некоторых вариантах осуществления связующее средство представляет собой ЭСР, а отношение связующего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции варьирует от примерно 0,25:примерно 1 до примерно 1,6:примерно 1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением связующего средства к тестостерону в диапазоне от примерно 0,20:примерно 1 до примерно 0,50:примерно 1.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь композиция дополнительно содержит смазывающее средство. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит стеарат магния (Мд) в качестве смазывающего средства. В некоторых вариантах осуществления отношение смазывающего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от 145:1 до 225:1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением смазывающего средства к тестостерону в диапазоне от 70:1 до 115:1. В некоторых вариантах осуществления отношение смазывающего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от примерно 145:примерно 1 до примерно 225:примерно 1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением смазывающего средства к тестостерону в диапазоне от примерно 70:примерно 1 до примерно 115:примерно 1.
- 11 028809
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь композиция дополнительно содержит диспергирующее средство. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит в качестве диспергирующего средства маннит, например, РеатШо1® 8Ό 200. В некоторых вариантах осуществления отношение диспергирующего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от 0,20:1 до 0,60:1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением диспергирующего средства к тестостерону в диапазоне от 0,40:1,0 до 1,5:1,0. В некоторых вариантах осуществления отношение диспергирующего средства к пролипосомальному порошкообразному компоненту композиции составляет от примерно 0,20:примерно 1 до примерно 0,60:примерно 1 (мас./мас.), что коррелирует с отношением диспергирующего средства к тестостерону в диапазоне от примерно 0,40:примерно 1,0 до примерно 1,5:примерно 1,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает пероральную дозированную форму, содержащую описанную здесь пролипосомальную порошкообразную дисперсию или фармацевтическую композицию. Примеры форм описанных здесь фармацевтических композиций включают таблетки или капсулы (включающие как мягкие, так и твердые капсулы, полученные из желатина животного происхождения или из растительной НРМС). В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма содержит покрытие с отсроченным высвобождением (например, кишечнорастворимое покрытие). В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма имеет кишечнорастворимое покрытие.
Таблетки можно получить любым подходящим способом (например, путем прессования). Традиционные способы включают, например, один из следующих способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размалывание, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) плавлени, или их сочетание. См., например ЬасЬтап е1 а1., ТНе ТНеогу апб РгасОсе о£ 1пби51па1 РНаттасу (1986). Другие способы включают, например, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, сушку или нанесение покрытия распылением в псевдоожиженном слое (например, нанесение покрытия методом Вюрстера), нанесение покрытия методом тангенциального распыления, поверхностное распыление, таблетирование, экструдирование и т.п.
Прессованные таблетки представляют собой твердые дозированные формы, полученные путем прессования описанных выше насыпных смесевых композиций. В других вариантах осуществления прессованные таблетки содержат пленку, окружающую конечную прессованную таблетку. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие помогает достичь соблюдения пациентом режима лечения (например, покрытия Орабгу® или сахарные оболочки). Пленочные покрытия, содержащие Орабгу®. обычно составляют примерно от 1 до 5% от массы таблетки. В других вариантах осуществления прессованные таблетки содержат одно или несколько вспомогательных веществ.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции в виде дозированных форм с пленочным покрытием, которые содержат сочетание активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства; и одного или нескольких вспомогательных веществ, используемых в производстве таблеток, где с помощью традиционных методов таблетирования получают ядро таблетки и затем на него наносят покрытие. Ядра таблеток можно получить с использованием обычных методов гранулирования, например путем влажного или сухого гранулирования с необязательным измельчением гранул и последующим прессованием и нанесением покрытия.
В некоторых вариантах осуществления прессованные таблетки представляют собой твердые дозированные формы, полученные путем прессования описанных выше насыпных смесевых композиций. В некоторых вариантах осуществления прессованные таблетки содержат пленку, окружающую конечную прессованную таблетку.
Изобретение также предлагает фармацевтические композиции в виде дозированных форм с кишечнорастворимым покрытием, которые содержат сочетание активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства; и одного или нескольких вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение, используемых в дозированной форме с кишечнорастворимой оболочкой. Фармацевтическая композиция также содержит вспомогательные вещества, не участвующие в контролировании высвобождения. Кишечнорастворимые оболочки представляют собой покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, но растворяющиеся или распадающиеся в кишечнике.
Капсулы включают как мягкие, так и твердые капсулы, например капсулы, полученные из желатина животного происхождения или из растительной НРМС. В некоторых вариантах осуществления капсула имеет размер 5, 4, 3, 2, 1, 0, 0Е, 00, 000, 13, 12, 12е1, 11, 10, 7 или 8и07. В разных вариантах осуществления капсула представляет собой Усарк с размером "00" или твердую желатиновую капсулу. В некоторых вариантах осуществления капсулы заполняют описанной здесь порошкообразной пролипосомальной тестостерон-содержащей композицией, которая также содержит вспомогательные вещества.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Кроме того, в одном варианте осуществления добавляют стабилизаторы.
- 12 028809
Для заполнения капсул используют любые подходящие способы. Капсулу можно получить путем размещения описанной выше насыпной смесевой композиции внутри капсулы.
Следует понимать, что многие носители и вспомогательные вещества могут выполнять несколько функций, даже в составе одной и той же композиции.
Как описано выше, на заполненные капсулы можно нанести покрытие, обеспечивающее отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимое покрытие). В некоторых вариантах осуществления покрытие, обеспечивающее отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимое покрытие), способствует высвобождению пролипосомальной порошкообразной дисперсии в тонком кишечнике. В разных вариантах осуществления композиция покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (такого как кишечнорастворимое покрытие), содержит полимер, например водная дисперсия анионных полимеров с метакриловой кислотой в качестве функциональной группы (например, Еийтадй® Ε30Ό-55 (Еуошк ΙηύιικΙποκ). В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (такого как кишечнорастворимое покрытие), содержит пластификатор (например, триэтилцитрат). В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (такого как кишечнорастворимое покрытие), содержит средство, препятствующее прилипанию (например, тальк). В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (такого как кишечнорастворимое покрытие), содержит разбавитель, такой как вода. В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия содержит примерно 42 мас.% водной дисперсии анионных полимеров, содержащих метакриловую кислоту в качестве функциональной группы; примерно 1,25 мас.% пластификатора; примерно 6,25 мас.% средства, препятствующего прилипанию; и примерно 51 мас.% разбавителя. В некоторых вариантах осуществления композиция покрытия содержит примерно 42 мас.% водной дисперсии анионных полимеров, содержащих метакриловую кислоту в качестве функциональной группы; 1,25 мас.% пластификатора; 6,25 мас.% средства, препятствующего прилипанию; и 51 мас.% разбавителя. В некоторых вариантах осуществления, например в случае крупномасштабных способов получения, вместо Еийтадй® Ε30Ό-55 используют соответствующее количество анионного сополимера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата, такого как Еийтадй® Ь100-55. Композицию покрытия наносят на капсулы с помощью любого подходящего способа, включающего, без ограничения, применение машины для дражирования Ргосер! и машины для нанесения покрытия воздушно-суспензионным методом Са1еуа ιηίηί соа!ег, причем нанесение покрытия продолжают до увеличения массы на 10-15%.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь твердые дозированные формы могут быть составлены в виде пероральных дозированных форм с кишечнорастворимым покрытием, обеспечивающим отсроченное высвобождение, т.е. в виде пероральной дозированной формы описанной здесь фармацевтической композиции, которая содержит покрытие (например, кишечнорастворимое покрытие), обеспечивающее отсроченное высвобождение в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь твердые дозированные формы содержат покрытие. В разных вариантах осуществления, предусмотренных в настоящем описании, покрытие представляет собой, например, покрытие, устойчивое к желудочному соку, такое как покрытие, обеспечивающее отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимое покрытие) См., например, РепипдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, 20'1' Εάίΐίοη (2000).
В некоторых вариантах осуществления композицию с отсроченным высвобождением получают путем (а) распыления пролипосомальной дисперсии на гранулы нонпарель с использованием поверхностной конфигурации распыления; (Ь) нанесения на гранулы барьерного слоя и (с) покрытия гранул полимером, обеспечивающим отсроченное высвобождение (таким как кишечнорастворимое покрытие). Затем гранулы нонпарель с кишечнорастворимой оболочкой используют для получения таблеток или капсул.
В данном описании термин "отсроченное высвобождение" относится к доставке, при которой высвобождение может происходить в некотором, как правило, предсказуемом месте желудочно-кишечного тракта, более удаленном от участка, в котором оно могло бы происходить при отсутствии механизма отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтические композиции высвобождают тестостерон в тонком кишечнике. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтические композиции высвобождают тестостерон в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке или подвздошной кишке. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтические композиции высвобождают тестостерон в толстой кишке. В некоторых вариантах осуществления способ задержки высвобождения включает нанесение покрытия. Любые покрытия должны иметь достаточную толщину, чтобы все покрытие не растворялось в жидкостях желудочно-кишечного тракта при рН ниже примерно 5, но растворялось при рН примерно 5 и выше. Предположительно, чтобы обеспечить доставку в нижний отдел желудочно-кишечного тракта? в качестве покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (такого как кишечнорастворимое покрытие), в описанных здесь способах и композициях можно использовать любой анионный полимер, имеющий рН-зависимый профиль растворимости. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь полимеры представляют собой анионные карбоксильные полимеры. В других вариантах осуществления полимеры и смеси совместимых
- 13 028809
полимеров, а также некоторые их свойства, включают, без ограничения:
(a) шеллак, также называемый как очищенный природный лак, очищенный продукт, получаемый из смолистого секрета насекомого. Такое покрытие растворяется в среде, имеющей рН>7;
(b) акриловые полимеры. Характеристики акриловых полимеров (в первую очередь их растворимость в биологических жидкостях) могут меняться в зависимости от степени и типа замещения. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры метакрилата аммония. Еибтадй® серий Е, Ь, 8, КЬ, К8 и ΝΕ (Еуошк 1пби51пс5) поставляется в виде растворов в органическом растворителе, водных дисперсий или сухих порошков. Еибгадй® серий КЬ, ΝΕ и К8 не растворим в желудочно-кишечном тракте, но способен проникать через стенки толстого кишечника, на который он направлен в первую очередь. Еибтадй® серии Е растворяется в желудке. Еибтадй® серий Ь, Ь-30Э и 8 не растворим в желудке, но растворяется в кишечнике;
(c) производные целлюлозы. Примерами подходящих производных целлюлозы являются: этилцеллюлоза; реакционные смеси частичных ацетатных эфиров целлюлозы и фталевого ангидрида. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Ацетат-фталат целлюлозы (САР) растворяется при рН>6. Ациа1сг1с (ЕМС), являющийся системой на водной основе, представляет собой высушенный распылением полимерный псевдозоль САР с размером частиц <1 мкм.
Другие компоненты Ас|иа1спс могут включать плюроники, твины и ацетилированные моноглицериды. Другие подходящие производные целлюлозы включают
ацетаттримеллитат целлюлозы (ЕаЩпап); метилцеллюлозу (РНагшасоаЕ Мс11юсс1); гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НРМСР); гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат (НРМС) и
гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (например, АфОАТ (8Ып Е15И)).
Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Например, можно использовать такие сорта НРМСР, как НР-50, НР-55, НР-558, НР-55Е. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящие сорта ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы включают, без ограничения, А8-ЬС (ЬЕ), которая растворяется при рН 5, А8-МС (МЕ), которая растворяется при рН 5,5, и А8-НС (НЕ), которая растворяется при более высоких значениях рН. Указанные полимеры предлагаются в виде гранул или в виде тонких порошков для водных дисперсий, поливинилацетатфталат (РУАР). РУАР растворяется при рН>5 и является гораздо менее проницаемым для водяного пара и желудочного сока.
В некоторых вариантах осуществления покрытие может содержать пластификатор и, возможно, другие хорошо известные в данной области вспомогательные вещества для покрытий, такие как красители, тальк и/или стеарат магния. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат (С11гоПсх 2), триацетин (триацетат глицерина), ацетилтриэтилцитрат (С11гоПсс А2), карбовакс 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные полимеры акриловой кислоты обычно содержат 10-25 мас.% пластификатора, предпочтительно такого как дибутилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин. Для нанесения покрытий используют традиционные методы, такие как распыление или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной, чтобы гарантировать, что пероральная дозированная форма останется неизменной, пока не достигнет нужного участка местной доставки в желудочно-кишечном тракте.
Помимо пластификаторов, в покрытие можно добавить красители, средства, препятствующие склеиванию, поверхностно-активные вещества, противовспенивающие средства, смазывающие средства (такие как карнаубский воск или ПЭГ), которые способствуют растворению или диспергированию материала покрытия, а также улучшению характеристик покрытия и покрытого продукта.
В некоторых вариантах осуществления описанная здесь пролипосомальная порошкообразная дисперсия улучшает биодоступность тестостерона. В разных вариантах осуществления полученный натощак фармакокинетический профиль средних концентраций тестостерона в плазме варьирует от 300 до 950 нг/дл тестостерона через 5 ч после введения в условиях голодания, т.е. после приема описанной здесь пероральной дозированной формы, содержащий от 60 до 240 мг тестостерона. В некоторых вариантах осуществления полученный натощак фармакокинетический профиль средних концентраций тестостерона в плазме составляет от примерно 300 до примерно 950 нг/дл тестостерона через 5 ч после введения в условиях голодания, т.е. после приема описанной здесь пероральной дозированной формы, содержащей от примерно 60 до примерно 240 мг тестостерона. В некоторых вариантах осуществления полученный натощак фармакокинетический профиль средних концентраций тестостерона в плазме составляет примерно 350 нг/дл тестостерона через 5 ч после введения в условиях голодания, т.е. после приема описанной здесь пероральной дозированной формы, содержащей от примерно 50 до примерно 260 мг тестостерона. Такие результаты соответствуют 130-150-кратному улучшению средней концентрации тестостерона в плазме по сравнению с введением равной дозы тестостерона, не входящего в композицию. Описанная здесь дозированная форма улучшает биодоступность тестостерона в условиях, отличных от
- 14 028809
голодания, т.е. в условиях "принятия пищи". Если описанную здесь дозированную форму вводят в условиях принятия пищи, максимальная концентрация в плазме (Стах) составляет примерно половину от Стах, наблюдающейся в условиях голодания через 5 ч после введения. В некоторых вариантах осуществления Стах метаболита тестостерона, дигидротестостерона (ΌΗΤ), составляет примерно 70 нг/дл через 5 ч. В некоторых вариантах осуществления Стах метаболита тестостерона, дигидротестостерона (ΌΗΤ), составляет примерно 70 нг/дл через 5 ч после введения дозы 120 мг. В некоторых вариантах осуществления концентрация тестостерона в плазме примерно через 24 ч после введения описанной здесь дозированной формы в условиях принятия пищи превышает примерно 350 нг/дл, а Стах метаболита тестостерона, ΌΗΤ, составляет примерно 40 нг/дл, где оба указанных значения превышают типичные диапазоны концентраций эндогенного тестостерона и ΌΗΤ, соответственно, наблюдающиеся в норме у человека. В некоторых вариантах осуществления концентрация тестостерона в плазме примерно через 24 ч после введения описанной здесь дозированной формы в условиях принятия пищи составляет 350 нг/дл, а Стах метаболита тестостерона, ΌΗΤ5, составляет 40 нг/дл, где оба указанных значения превышают типичные диапазоны концентраций эндогенного тестостерона и ΌΗΤ соответственно, наблюдающиеся в норме у человека.
Величина дозы.
В некоторых вариантах осуществления количество тестостерона в фармацевтических композициях составляет от примерно 5 мг до примерно 1,0 г/доза, от 10 мг до примерно 1,0 г/доза, от примерно 50 до примерно 500 мг/доза. В некоторых вариантах осуществления количество тестостерона в фармацевтических композициях составляет примерно 5, 10, 50, 100, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 350, 400, 450, 500 или примерно 1000 мг/доза. В некоторых вариантах осуществления количество тестостерона в фармацевтических композициях составляет примерно 120 мг/доза. В некоторых других вариантах осуществления количество тестостерона в фармацевтических композициях составляет примерно 240 мг/доза.
Как правило, дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют 50-1000 мг/день. В одном аспекте дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от примерно 100 до примерно 300 мг/день. В некоторых вариантах осуществления доза, используемая для лечения взрослого человека, составляет примерно 120 мг/день. В некоторых вариантах осуществления доза, используемая для лечения взрослого человека, составляет примерно 240 мг/день. В одном варианте осуществления необходимая доза может предоставляться в виде единичной дозы или в виде дозы, разделенной на несколько частей, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например в два, три, четыре или более субдоз в сутки.
В одном варианте осуществления суточная доза тестостерона составляет от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления суточная доза или количество активного ингредиента в дозированной форме может быть ниже или выше диапазонов, указанных в данном описании.
Методы введения дозированных форм и схемы лечения.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь пролипосомальные порошкообразные дисперсии и фармацевтические композиции вводят индивидууму, нуждающемуся в заместительной терапии тестостероном, с частотой, необходимой для проведения заместительной терапии тестостероном. В одном варианте осуществления описанные здесь фармацевтические композиции вводят для профилактики и/или лечения. При терапевтическом применении композиции вводят индивидууму, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для устранения всех симптомов или, по меньшей мере, частичного подавления по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья индивидуума, его массы и реакции на лекарственные средства и/или от мнения лечащего врача.
При профилактическом применении описанные здесь композиции вводят индивидууму, предрасположенному к конкретному заболеванию, расстройству или состоянию или имеющему иной риск развития конкретного заболевания, расстройства или состояния. Необходимое для такого введения количество определяют как "профилактически эффективное количество или профилактически эффективная доза". При данном применении точное количество также зависит от состояния здоровья, массы индивидуума и т.п. При введении индивидууму количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания, типа расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции пациента на лекарственные средства, а также от мнения лечащего врача.
В некоторых вариантах осуществления введение описанных здесь композиций или терапевтических средств включает хроническое введение. В некоторых вариантах осуществления введение включает хроническое введение в течение длительного периода времени, например на протяжении всей жизни индивидуума в целях улучшения или иным образом контролирования или ограничения симптомов заболевания или состояния индивидуума. В некоторых вариантах осуществления хроническое введение включает ежедневное введение.
В некоторых вариантах осуществления введение описанных здесь композиций или терапевтических средств проводят непрерывно. В альтернативных вариантах осуществления дозу вводимого лекарственного средства временно уменьшают или введение указанной дозы временно приостанавливают на опре- 15 028809
деленный период времени ("отдых от лекарства"). В некоторых вариантах осуществления продолжительность отдыха от лекарства варьирует от 2 дней до 1 года, например она может составлять 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 и 365 дней. Снижение дозы во время отдыха от лекарства составляет 10-100%, например оно может составлять 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После улучшения состояния индивидуума при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем в конкретных вариантах осуществления величину дозы или частоту приема или и то и другое уменьшают в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается улучшение заболевания, расстройства или состояния. Однако в некоторых вариантах осуществления требуется периодическое лечение индивидуума в течение длительного срока при любом повторном возникновении симптомов.
Количество тестостерона в соответствии с вышесказанным варьирует в зависимости от таких факторов, как конкретное производное тестостерона, тип и степень тяжести заболевания или состояния, характерные особенности (например, вес, пол) индивидуума или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, в каждом случае указанное количество определяется конкретными обстоятельствами, включающими, например, тип конкретного вводимого средства, способ введения, состояние, подлежащее лечению, и вид субъекта или хозяина, подлежащего лечению.
Примеры
Упомянутые ниже ингредиенты, композиции, процессы и процедуры, используемые для осуществления описанных здесь способов, соответствуют описанным выше. Приведенные ниже процедуры подробно описывают иллюстративные и неограничивающие варианты осуществления композиций, содержащих тестостерон, и способы их применения.
Сравнительный пример 1. Получение пролипосомальных композиций, содержащих тестостерон и ΌΜΡΟ.
Сравнительные пролипосомальные композиции ("РЬР-С"), РЬР-С1, РЬР-С2, РЬР-С3 и РЬР-С4 содержат тестостерон и димиристилфосфатидилглицерин натрия (ОМРО). В табл. 1 перечислены компоненты и количества каждого из них, используемые для получения указанных композиций. Чтобы получить РЬР-С1, 0,5 г тестостерона растворяют в 3 мл смеси этанола и воды 9:1 (об./об.) и к полученному раствору добавляют 0,5 г ОМРО. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре до полного испарения растворителя, как правило, в течение ночи. Порошкообразную композицию, полученную после упаривания растворителя, пропускают через подходящее сито, например 60 меш. Затем просеянный порошок переносят в стеклянную пробирку и хранят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Препараты РЬР-С2 и РЬР-С3 получают с помощью способа, используемого для получения РЬР-С1, за исключением того, что при получении РЬР-С2 1,5 г тестостерона и 1,5 г ОМРО растворяют в 20 мл раствора этанол-вода 9:1, а при получении РЬР-С3 0,5 г тестостерона и 1 г ОМРО растворяют в 10 мл раствора этанол-вода 9:1.
Композицию РЬР-С4 также получают таким же способом, как и РЬР-С1, за исключением того, что 0,5 г тестостерона и 0,5 г ОМРО растворяют в 12 мл смеси хлороформа, этанола и воды 1:1:0,3 (об./об.) соответственно.
Указанные выше композиции помещают в твердые желатиновые капсулы размером "00" и затем тестируют их способность к растворению. Кишечнорастворимое покрытие имеют только капсулы РЬР-С1. А именно, материал покрытия РЬР-С1 представляет собой Еибтадй® Ь30 Ό-55. Чтобы нанести покрытие на капсулы РЬР-С1, вначале получают дисперсию Еибтадй® Ь30 Ό-55. К полученной дисперсии добавляют количество триэтилцитрата, эквивалентное 10% массы полимера Еибгадй®, чтобы улучшить образование пленки. Каждую капсулу погружают в дисперсию и затем сушат на воздухе, в общей сложности четыре раза. На некоторые капсулы с композицией РЬР-С1 покрытие не наносят. Непокрытые капсулы тестируют на растворимость вместе с капсулами, имеющими кишечнорастворимое покрытие.
- 16 028809
Таблица 1
Ингредиенты РБР-С1 РБР-С2 РЬР-СЗ РЬР-С4
ОСу ОСу осу ОСу
Тестостерон 0,50 г 1,50 г 0,50 г 0,50 г
ΌΜΡΘ 0,50 г 1,50 г 1,00 г 0,50 г
Смесь этанол:вода (9:1) 3 мл 20 мл 10 мл -
Смесь хлороформ-этанолвода (1:1:0,3) - - - 12 мл
Отношение лекарственное средство:липид 1:1 1:1 1:2 1:1
Сравнительный пример 2. Растворение пролипосомальных композиций, содержащих тестостерон и ΌΜΡΘ, ΐη νΐΐΓΟ.
Получают профили растворения тестостерона из капсул РБТ-С1, содержащих кишечнорастворимое покрытие и не содержащих покрытие, ΐη νΐΐΓΟ. В данном исследовании для растворения капсул с кишечнорастворимым покрытием используют три разные среды. Капсулы с кишечнорастворимым покрытием (η=3) растворяют в 500 мл одной из следующих сред: 0,1н. НС1 (рН 1,20) в течение 1 ч; натрийацетатный буфер (рН 4,50) в течение 1 ч; калий-фосфатный буфер (рН 6,80) в течение 3 ч. Для растворения непокрытых капсул (η=3) используют только 0,1н. НС1 (рН 1,20), а образцы собирают через 1, 2 и 2,5 ч. Растворение проводят в аппарате ИЗР типа-1 при скорости 50 об/мин при 37°С в течение 0,5, 1, 2 и 3 ч. В каждый момент времени собирают образцы объемом 5 мл. Количество тестостерона, высвобожденное в каждый момент времени, определяют путем анализа образца, соответствующего каждой временной точке, с помощью описанного ниже метода аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Аликвоту каждой анализируемой композиции, которая содержит 25 мг тестостерона, растворяют в 25 мл этанола. Полученный исходный раствор дополнительно разбавляют соответствующим образом раствором метанол:вода (1:1) до получения концентрации тестостерона 10 мкг/мл. Затем аликвоту объемом 20 мкл вводят в прибор для ВЭЖХ. В качестве подвижной фазы для анализа ВЭЖХ используют раствор ацетонитрил:(вода, содержащая 0,2% муравьиной кислоты) (75:25 об./об.). Разделение фаз проводят при помощи колонки С18 (100x4,6 мм; 5 мкм) КшеТех, Рйепошепех®, со скоростью потока 1,0 мл/мин. Общее время анализа для каждого образца составляет 5 мин, детекцию проводят с использованием фотодиодной матрицы (ΡΌΑ) при длине волны 243 нм. Высвобождение лекарственного средства как из непокрытых, так и из покрытых капсул, содержащих композицию, составляет менее 3,46% в течение 3 ч в РВЗ, рН 6,80. Капсулы с кишечнорастворимым покрытием остаются неизменными в течение 2 ч при кислых значениях рН.
Также получают профили растворения тестостерона ΐη νΐΐΓΟ из непокрытых капсул РБТ-С2. В данных исследованиях непокрытые капсулы растворяют в 900 мл калий-фосфатного буфера (рН 6,80). Растворение и анализ параметров проводят с помощью описанного выше способа, используемого для анализа РЕР-С1. Профили высвобождения тестостерона ΐη νΐΐΓΟ из непокрытых капсул РБТ-С2, хранящихся в стеклянных флаконах с завинчивающимися крышками при разных температурах, показаны в табл. 2 и на фиг. 1. Различия в профилях высвобождения тестостерона из непокрытых капсул РБТ-С2 и РБТ-С4, которые содержат БМРС в разных соотношениях, показаны на фиг. 2.
- 17 028809
Таблица 2
Композиция Темпера тура хранения Время хранения (месяцы) % анализа % растворенного лекарственного средства в каждый момент времени (часы)
0,5 1 2 3
РБР-С2 (ΏΌΜΡΟ составляет 14) 0, Начальный момент времени 138,23 0,46±0,64 1,15±0,70 1,88±0,91 2,3 8± 1,03
КТ 1 123,81 - - - -
зо°с 1 118,02 - - - -
кт 2 - - - - -
зо°с 2 122,92 - - - -
кт 3 122,80 0,30±0,03 0,76±0,07 1,39±0,26 1,88±0,48
зо°с 3 137,72 0,38±0,13 1,00±0,23 1,98±0,38 2,53±0,43
Сравнительный пример 3. Тестирование пролипосомальных композиций, содержащих тестостерон и ЭМРО, ΐη νίνο.
Характеристики композиций РЬР-С1, РЬР-С2 и РЬР-С3 анализируют ΐη νίνο после перорального введения крысам (η=3). Данные исследования проводят ΐη νίνο в соответствии с протоколом, утвержденным Комитетом по формированию этики в отношении лабораторных животных (1АСиС), используя самцов крыс 8ргадие 1)а\у1е\® (Сйаг1е§ Ктуегз - \Υί1ηιίηρΐοη. МА) массой примерно 250 г, каждому из которых введен катетер в яремную вену. Композицию РЬР-С1 в виде насыпной пролипосомальной порошкообразной формы и контрольный раствор тестостерона (0,5% (мас./об.)), представляющий собой дисперсию тестостерона в суспензии НРМС, тестируют на крысах, получающих корм, после перорального введения.
РЬР-С1 и контрольные растворы тестостерона получают путем диспергирования их в 0,5% суспензии (мас./об.) гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Крысам, получающим корм, вводят 1 мл раствора чистого лекарственного средства (доза 300 мг/кг массы тела) и 2,5 мл композиции РЬР-С1 (доза 300 мг/кг массы тела) через желудочный зонд соответственно. Образцы крови собирают через 0, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после введения. Образцы хранят при 4°С до центрифугирования. Плазму отделяют от крови путем центрифугирования образцов при 12000 об/мин и 4°С в течение 15 мин с использованием центрифуги ΜΐοΓοίπβο® 22Κ (Βοοίχΐηαη-Οοιιΐΐοΐ'). Образцы плазмы хранят при -20°С до анализа.
Исследования ΐη νίνο также проводят с использованием композиций Р1Р-С2 и РЬР-С3. Эти композиции вводят перорально самцам крыс 81), которые не получали корм в течение ночи, но имели свободный доступ к воде. Животных разделяют на две группы, по 3 животных в каждой. Одной группе вводят композицию РЬР-С2, а другой группе вводят композицию РЬР-С3.
Чтобы получить Р1Р-С2 и РЬР-С3 для введения, отвешивают количество каждой из них, достаточное для того, чтобы ввести экспериментальную дозу 300 мг/кг массы тела пяти крысам, и диспергируют в 20 мл воды. Крысам вводят 4 мл соответствующих суспендированных композиций. Образцы крови собирают в 0 момент времени (до введения), а также через 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после введения. Собранные образцы хранят в ящике со льдом до центрифугирования, которое проводят при 12000 об/мин в течение 15 мин при 4°С. Плазму отделяют и хранят при -20°С до анализа. Детекцию тестостерона в образцах плазмы проводят, используя утвержденный тандем методов масс-спектрометрии и жидкостной хроматографии (ЖХ-МС/МС), как описано ниже.
В образцах, полученных после разделения методом ВЭЖХ, определяют концентрации тестостерона и СНГ методом МС. Коротко говоря, используют систему ВЭЖХ 81ιίηκκ1/ιι СЬА88-УР. В качестве подвижной фазы используют растворы (А) 0,2% муравьиной кислоты в воде и (В) 0,2% муравьиной кислоты в ацетонитриле. В качестве колонки в данном анализе используют защищенный картридж 2x10 мм Эигаде1® О С18 (Рееке δοΐοηίΐίΐο - Νοναίο, СА). Объем впрыска составляет 25 мкл, градиент определяют путем перехода от 5 к 30% раствору буфера (В) в течение 0,5 мин с последующим переходом от 30 к 55% раствору (В) в течение 2 мин. Скорость потока составляет 400 мкл/мин.
Внутренние стандарты, т.е. калибровочные стандарты, образцы контроля качества (ОС) и образцы плазмы после ВЭЖХ готовят для анализа методом ЖХ/МС/МС путем осаждения 50 мл каждого образца 2 объемами охлажденного на льду раствора внутреннего стандарта (ацетонитрила, содержащего 50 нг/мл тестостерона-16,16,17-63, 63-тестостерона). В дополнение к 63-тестостерону, используемому в качестве внутреннего стандарта, дигидротестостерон (ΏΗΤ) используют в качестве стандарта ОС. Осажденные образцы центрифугируют при 6100хд в течение 30 мин (или используют эквивалентное центрифугирование). После центрифугирования 100 мкл каждого супернатанта переносят с помощью автоматической
- 18 028809
пипетки в планшеты, которые помещают в нагревательный блок, где держат в течение 1 ч, чтобы частично упарить ацетонитрил из образцов. Затем образцы анализируют методом МС, используя описанные ниже параметры.
Стадию детекции тестостерона в данном анализе проводят с использованием АррИей ВюууПепъ/МТС 8С1ЕХ АР1 3000®, оборудованной системой интерфейса с электрораспылением (ΕδΙ) ТитЬо1оп§ртау® (АррИей ВюууПетД. Поток жидкого растворителя из аналитической колонки поступает в интерфейс термического распыления анализатора МС/МС. Вышеуказанную смесь растворитель/образец вначале превращают в пар в горячей трубке интерфейса, при 400°С. Анализируемые вещества (тестостерон, дигидротестостерон и |О3|-тестостерон). содержащиеся в распыляемом растворителе, ионизируются, причем положительный заряд добавляется иглой коронного разряда интерфейса, придавая большое напряжение распыляемой смеси растворитель/анализируемое вещество. Ионы проходят через отверстие инструмента и входят в первый квадруполь. Квадруполи 1 и 3 (01 и 03) представляют собой массовые фильтры, сортирующие ионы по отношению массы к заряду (т/ζ). Квадруполь 2 (02) представляет собой ячейку столкновений, где ионы фрагментируются в результате столкновения с молекулами аргона.
В первом квадруполе МС/МС (01) отбираются ионы тестостерона со значением т/ζ 289,2, ионы ИНТ со значением т/ζ 291,2, или ионы внутреннего стандарта, й3-тестостерона, со значением т/ζ 292,2. Ионы с указанными значениями т/ζ поступают в камеру столкновений (02), тогда как ионы с любыми другими значениями т/ζ сталкиваются с боковыми сторонами квадруполя и разрушаются. Ионы, поступившие в 02, сталкиваются с нейтральными молекулами газа. Данный процесс называется диссоциация, индуцированная столкновениями (СГО). В качестве газа СГО в данном примере используют аргон. Образовавшиеся дочерние ионы поступают в квадруполь 3 (03), где отбираются дочерние ионы тестостерона со значением т/ζ 96,9, ИНТ со значением т/ζ 255,2 или тестостерона-16,16,17-й3 (й3-тестостерона), внутренний стандарт, со значением т/ζ 96,9, а другие ионы отсеиваются. Выбранные дочерние ионы собираются детектором. Количественное определение на основе отношения площадей пиков анализируемых веществ, т.е. тестостерона, к площадям пиков внутреннего стандарта осуществляется путем селективного мониторинга реакции (8РМ) в положительном режиме. Временные профили средней концентрации композиции РИР-С1 и контрольного раствора тестостерона в плазме в условиях получения корма показаны на фиг. 3. Временные профили средней концентрации композиций РЬР-С2 и РЬР-С3 в плазме в условиях голодания показаны на фиг. 4.
Сравнительный пример 4. Растворение композиций на основе ИМРО, содержащих Лу1се1 РН101 и моногидрат лактозы.
Чтобы получить композицию РЬР-С5, тестостерон растворяют в смеси этанол:вода (9:1). К данному раствору добавляют димиристилфосфатидилглицерин натрия (ИМРО) и моногидрат лактозы и перемешивают в течение ночи до полного испарения растворителя при комнатной температуре. Добавляют лактозу, которая способствует диспергированию и позволяет избежать образования комков при получении раствора лекарственного средства для исследований на животных.
Другую композицию (РЬР-С5 + Луюе1® РН101) получают путем добавления Луюе1® РН101 к композиции (РЬР-С5), содержащей лекарственное средство:ИМРО:лактозу (1:1:1). Такую композицию получают для того, чтобы проверить, повышает ли Луюе1® РН101 диспергируемость композиции при растворении.
В следующем примере получают композицию (РЬР-С5 + Луюе1® РН101 + разрыхлитель Е\р1о1аЬ®) путем добавления Луюе1® и разрыхлителя Е\р1о1аЬ® (1%) к РЬР-С5. Данную композицию получают с целью повышения диспергируемости и, таким образом, растворения пролипосомальной композиции с помощью суперразрыхляющего средства, разрыхлителя Е\р1о1аЬ® и улучшения диспергируемости Луюе1® РН101.
В другом примере вначале берут композицию РЬР-С2, содержащую тестостеронГОМРО в соотношении 1:1, и диспергируют ее в 5 мл среды для растворения, а затем проводят растворение.
Это делают для того, чтобы сравнить растворение инкапсулированной РЬР-С2 с диспергированной РЬР-С2, потому что перед введением животным композицию диспергируют в воде.
В следующем примере получают композицию РЬР-С6 путем растворения тестостерона в смеси этанол:вода (9:1). К полученному раствору тестостерона добавляют ИМРО и Луюе1® РН101 в соотношении 1:1:2, после чего смесь диспергируют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре до полного испарения растворителя и образования пролипосомального порошка. К высушенной пролипосомальной композиции добавляют разрыхлитель Е\р1о1аЬ®, и смесь, содержащей порошок и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®, составляют в капсулы. Данную композицию получают для того, чтобы определить влияние применения диспергированного Луюе1® РН101 на растворение пролипосомальной композиции.
Пролипосомальную композицию тестостерона лиофилизируют. А именно, композицию РЬР-С5 (500 мг), содержащую тестостерон:ИМРО:лактозу (1:1:1), диспергируют в 20 мл воды. Гидратирование проводят при 40°С в течение 30 мин, после чего осуществляют лиофилизацию в течение более 24 ч. Композиции вариантов РЬР-С5, полученные путем добавления разных используемых вспомогательных
- 19 028809
веществ, приведены в табл. 3.
Ιη νίΐΐΌ исследования растворения РЙР-С5 и композиций РЙР-С5, содержащих другие вспомогательные вещества, проводят с использованием аппарата типа I при 50 об/мин. В качестве растворяющей среды используют 900 мл фосфатного буфера (рН 6,80), который держат при 37±0,5°С. Образцы (5 мл) собирают через 1, 2, 3 и 4 ч после растворения. Для растворения всех других композиций, описанных в табл. 3, используют аппарат типа II. Все остальные параметры растворения совпадают с описанными выше для РЙР-С5.
Анализы растворения тестостерона вышеуказанных композиций РЙР-С5 проводят по способу, описанному в сравнительном примере 2. Полученные ιη υιΙιό профили высвобождения всех композиций ОМРО, описанных в сравнительном примере 4, показаны на фиг. 5. Как показано на фиг. 5, композиции, содержащие Л\зсе1® и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®, обеспечивают более высокое высвобождение, чем другие композиции.
Таблица 3
Ингредиенты (а) РХ.Е-С5 (Ь) (с) (а) рьрС2 (е) РЬЕ-Сб (£)
гидратиро ванная лиофилизиро ванная
Тестостерон 1,0 г 0, 10 г (РБЕ-С5) 300 мг 50 мг 1,0 г 0,50 г
ΏΜΡΘ (ΝΟΡ Согр. Дарап) 1,0 г 50 мг 1,0 г
Моногидрат лактозы 1,0 г - -
Ανίσεί РН 101 - 0, 10 г 600 мг - 1,0 г -
Ехр1оРаЪ - 9 мг - 0,01 г -
Смесь этанол:вода (9:1) 25 мл 20 мл - - - -
Растворяющая среда - - - 5 мл -
Вода - - - - - 20 мл
Пример 1. Исследования растворимости в разных буферах.
Растворимость тестостерона тестируют в разных средах. Тестостерон (100 мг) добавляют в каждый из четырех стеклянных флаконов, содержащих 10 мл одного из а) буфера НС1 (рН 1,20), Ь) ацетатного буфера (рН 4,50), с) фосфатного буферного раствора (РВ8), рН 6,80, и 4) воды, очищенной с помощью нанотехнологии. Полученные образцы встряхивают на водяной бане в течение 72 ч при КТ. Образцы разбавляют соответствующим образом и анализируют методом аналитической ВЭЖХ, описанным в сравнительном примере 2. Высокая растворимость тестостерона наблюдается в фосфатном буфере с рН 6,80. См. фиг. 6.
Растворимость тестостерона измеряют в присутствии липидных компонентов при 37°С в водной среде (рН 6,8) в условиях растворения ιη υιΙιό, описанных в сравнительном примере 2. Композиции физических смесей получают путем смешивания сухих компонентов в соответствии с композициями, приведенными в таблице 4 (Р1-Р9). Параметры растворения, используемые в данном исследовании, описаны ниже. Образцы, собранные в каждый момент времени, разбавляют соответствующим образом и анализируют методом аналитической ВЭЖХ, описанным в сравнительном примере 2.
В указанных исследованиях растворимости используют нижеследующие параметры растворения. Композиции растворяют с помощью аппарата И8Р типа 2 (Ра441е) в калий-фосфатном буфере рН 6,80 объемом 1000 мл (И8Р 30). Растворение проводят при 37°С и 75 об/мин. Образцы (5 мл) берут на анализ через 3, 5, 8 10, 12, 18 и 24 ч. Кривая растворения показана на фиг. 7. Композиции Р7 и Р9 с максимальным количеством 1)8РС в диапазоне от 48 до 60% (мас./мас.) характеризуются высокой растворимостью в РВ8 (рН 6,80). См. фиг. 7.
- 20 028809
Таблица 4
Композиция Тестостерон Ц8РС Холестерин
масс.% мг/ флакон масс.% мг/ флакон масс.% мг/ флакон
Р1 60 144,00 32 76,8 8 19,20
Р2 60 144,00 36 86,4 4 9,60
РЗ 60 144,00 40 96,0 0 0
Р4 50 120,0 40 96,0 10 24,0
Р5 50 120,00 45 108,0 5 12,00
Рб 50 120,00 50 120,0 0 0
Р7 40 96,00 48 115,20 12 28,80
Р8 40 96,00 54 129,60 9 21,60
Р9 40 96,00 60 144,00 0 0
Пример 2. Получение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин 118РС. Пролипосомальные композиции (РЬР)-1, РЬР-2, РЬР-3 и РЬР-4 получают путем растворения тестостерона в смеси этанола и воды 9:1 (об./об.) с последующим добавлением дистеароилфосфатидилхолина (И8РС) и холестерина с соотношением И8РС к холестерину 9:1 (мас./мас.). Полученную дисперсию перемешивают в течение ночи до полного испарения растворителя при комнатной температуре. Состав таких композиций подробно описан в табл. 5. Порошок, полученный после удаления растворителя, пропускают через соответствующее сито (60 меш), переносят в стеклянный флакон и хранят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Таблица 5
Ингредиенты РЬР-1 РЬР-2 РЬР-3 РЬР-4
Тестостерон 1,00 г 1,50 г 1,50 г 1,0 г
Ό3Ρ0 0,90 г 1,35 г 2,70 г 1,350 г
Холестерин 0,10 г 0,150 г 0,30 г 0,150 г
Смесь этанол:вода (9:1) 20 мл 20 мл 20 мл 20 мл
Отношение лекарственное средство:липид Липид (ϋ5ΡΟ + холестерин) 1:1 1:1 1:2 1:1.5
Пример 3. Исследования растворимости.
Определяют растворимость а) 10 мг чистого тестостерона и Ь) количества композиции РЬР-2, эквивалентного 10 мг тестостерона, в одном из 0,5, 1 или 2% растворов 8Ь8 с последующей обработкой ультразвуком в течение 10 мин. Для проведения данных исследований отвешивают 10 мг чистого тестостерона и растворяют их в мерных колбах в 100 мл одного из 0,5, 1 или 2% (мас./об.) растворов 8Ь8 соответственно. Отвешивают количество композиции РЬР-2, которое содержит 10 мг тестостерона, после чего получают растворы образцов аналогично описанному выше способу получения образцов тестостеронового контроля. Полученные растворы подвергают обработке ультразвуком в течение 10 мин в ванне для обработки ультразвуком. Затем образцы фильтруют и разбавляют соответствующим образом, используя раствор 81,8 с соответствующей концентрацией. Количество растворенного тестостерона для каждой концентрации 81,8 определяют методом аналитической ВЭЖХ, описанным в сравнительном примере 2. И тестостероновый контроль, и РЬР-2 характеризуются высокой растворимостью тестостерона в 1% (мас./об.) растворе 8Ь8. См. фиг. 8.
Пример 4. Исследования растворения пролипосомальных композиций, содержащих тестостерон/холестерин и И8РС, ΐπ νίΐτο.
Композицию РЬР-1 помещают в твердые желатиновые капсулы размером "00". Некоторые из этих капсул имеют кишечнорастворимое покрытие, как описано в сравнительном примере 2. Растворение капсул, содержащих кишечнорастворимое покрытие (п=3), и капсул, не содержащих покрытие (п=3), проводят в 900 мл калий-фосфатного буфера (рН 6,80), причем условия растворения поддерживают в
- 21 028809
течение трехчасового периода времени при 37±0,5°С. Образцы (5 мл) собирают после растворения в течение 0,5, 1, 2 и 3 ч и затем анализируют методом аналитической ВЭЖХ, как описано выше в сравнительном примере 2. Данные по стабильности РИР-1 представлены в табл. 6, а профиль высвобождения ίη νίίΓΟ приведен на фиг. 9.
Таблица 6
Композиция, хранящаяся в стеклянном флаконе Условия хранения Время хранения (месяцы) % анализа % лекарственного средства, растворенного в разные моменты времени
РЬР-1 О:Р8РС:СН (1:0.9:0.1) 0,5 ч 1 ч 2ч Зч
Начальный момент времени 90,50 3,54± 1,54 7,15± 4,66 13,25± 9,59 18,01± 12,34
КТ 1 94,03 - - - -
зо°с 1 99,17 - - - -
кт 2 - - - - -
зо°с 2 110,33 - - - -
кт 3 91,40 3,86± 5,39 8,92± 9,65 18,27± 8,29 24,58± 6,11
зо°с 3 101,06 5,97± 2,60 13,49± 2,24 23,41± 1,29 29,17± 2,78
Пример 5. Тестирование пролипосомальных композиций, содержащих тестостерон/холестерин и И8РС, ίη νίνο.
Композиции РИР-2 и РИР-4 получают по способу, описанному в примере 2. Затем композиции перорально вводят самцам крыс 8ргадие Иа^1еу® (8Ώ) после голодания в течение ночи. Композицию РИР-2 тестируют в дозах тестостерона 300, 150, 31, 15,5 и 7,75 мг/кг массы тела. Композицию РИР-4 вводят перорально в дозе 300 мг/кг массы тела.
В исследовании используют самцов крыс 81) массой примерно 250 г с катетерами, введенными в яремную вену. Животных держат на голодной диете в течение ночи со свободным доступом к воде. Получение образцов и анализ проводят по способу, описанному выше в соответствии со сравнительным примером 4. Средние концентрации тестируемых композиций в плазме в зависимости от времени приведены на фиг. 10 и 11. Концентрации тестостерона в плазме после перорального введения разных тестируемых композиций и контрольной дисперсии отслеживают с течением времени. Исследуют контрольные композиции 300 и 31 мг/кг (доза тестостерона/масса тела) и тестируемые композиции.
Пример 6. Растворение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин И8РС, которые содержат Αν^се1® РН101, моногидрат лактозы и стеарат магния.
Исходную композицию, обозначаемую РИР-5, получают путем растворения 1,5 мг тестостерона в 20 мл смеси этанола и воды 9:1 (об./об.) с последующим добавлением 1,35 мг дистеароилфосфатидилхолина (И8РС) и 0,15 мг холестерина, (т.е. соотношение И8РС к холестерину составляет 9:1 (мас./мас.)). Полученную дисперсию перемешивают в течение ночи до полного испарения растворителя при комнатной температуре. Порошок, полученный после удаления растворителя, пропускают через соответствующего сито (60 меш), переносят в стеклянный флакон и хранят при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Затем на основе композиции РИР-5 получают композиции РИР-5 (а-ά), как показано в табл. 7 и описано ниже.
РИР-5 (а) получают в капсульной форме с целью определения, способны ли Αν^се1® РН101 и разрыхлитель Ехр^аЪ® повышать диспергируемость композиции при растворении. РИР-5 (а) получают путем добавления (т.е. смешивания вспомогательных веществ и добавления их к пролипосомальным композициям тестостерон/холестерин И8РС) к РИР-5 следующих ингредиентов: Αν^се1® РН101 в соотношении 1:2 (мас./мас.); и Ехр^аЪ® в количестве 1% (мас./мас.). Затем полученные композиции помещают в капсулы.
РИР-5 (Ъ) получают в виде таблеток с целью определения, приводит ли добавление Αν^се1® РН101, Ехр^аЪ®, стеарата магния (Мд) и высушенного распылением моногидрата лактозы к повышению диспергируемости композиции в процессе растворения. РИР-5 (Ъ) получают путем добавления к РИР-5 следующих ингредиентов: Αν^се1® РН 101 в соотношении 1:2 (мас./мас.); Ехр^аЪ® в количестве 1% (мас./мас.); высушенный распылением моногидрат лактозы в количестве, эквивалентном 0,04 г на таблетку; и стеарат магния в количестве, эквивалентном 8,75 мг на таблетку. Смесь составляют в круглые
- 22 028809
двояковыпуклые таблетки размером 8,9 мм и массой 350 мг.
РЬР-5 (с), которая содержит в два раза больше РЬР-5 на дозу, чем композиции РЬР-5 (а) и (Ь), получают путем добавления к РЬР-5 следующих ингредиентов: Лу1се1® РН101 в соотношении 1,5:1 (мас./мас.); Ехр1о1аЬ® в количестве 5% (мас./мас.) и стеарат магния в количестве, эквивалентном 0,00875 г на таблетку. Смесь составляют в круглые двояковыпуклые таблетки размером 8,9 мм и массой 350 мг.
РЬР (б) получали так же, как РЬР (с), но не таблетируют.
Профили растворения тестостерона ΐη νΐίτο для композиций РЬР-5 (а-б) приведены на фиг. 12. Композиции, содержащие Луюе1® вместе с разрыхлителем Ехр1о1аЬ®, характеризуются лучшими профилями растворения. Кроме того, композиции, содержащие как 1 мас.%, так и 5 мас.% разрыхлителя Ехр1о1аЬ®, имеют сходные профили высвобождения.
Профили определяют с помощью аппарата типа II при 50 об/мин в 900 мл РВ8 (рН 6,80), используемого для растворения композиций. Образцы собирают после 1, 2, 3 и 4 ч растворения и анализируют методом аналитической ВЭЖХ, описанным в сравнительном примере 2.
Таблица 7
Ингредиенты РЬР-5 (а) РЬР-5 (Ь) РЬР-5 (С) рьр-5 (а)
РЬР-5 1, 5 г тестостерон 1,35 г Ό3Ρ0 0,15 г холестерин Капсула Таблетка Таблетка Порошок
100 мг 100 мг 200 мг 200 мг
Высушенный распылением (3Ό) моногидрат лактозы - 4 5 мг - -
Ανίσεί® РН 101 200 мг 200 мг 131 мг 131 мг
Ехр1оРаЬ® 3 мг 3,5 мг 17,5 мг 17,5 мг
Стеарат магния - 8,75 мг 8,75 мг 8,75 мг
Пример 7. Растворение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин Э8РС, которые содержат Лучсе!® РН101/102, моногидрат лактозы, стеарат магния и РеагН1;о1® 200 8Ό.
Исходную композицию, обозначаемую РЬР-6, получают путем растворения 3 мг тестостерона в 40 мл смеси этанола и воды 9:1 (об./об.) с последующим добавлением 2,7 мг Э8РС и 0,30 мг холестерина, (т.е. при соотношении Э8РС к холестерину 9:1 (мас./мас.)). Полученную дисперсию перемешивали в течение ночи до полного испарения растворителя при комнатной температуре. Порошок, полученный после удаления растворителя, пропускают через соответствующее сито (60 меш).
В данном исследовании также получают вторую исходную композицию, обозначаемую РЬР-7, путем растворения 1,2 мг тестостерона в 30 мл смеси этанола и воды 9:1 (об./об.) с последующим добавлением 1,08 мг Э8РС и 0,12 мг холестерина, (т.е. при соотношении Э8РС к холестерину 9:1 (мас./мас.)). Полученную дисперсию перемешивали в течение ночи до полного испарения растворителя при комнатной температуре. Порошок, полученный после удаления растворителя, пропускают через соответствующее сито (60 меш).
Затем на основе РЬР-6 и РЬР-7 получают композиции РЬР-6 (а-с) и композиции РЬР-7 (б, е) путем добавления соответствующих количеств Луюе1® РН 101 или 102, Ехр1о1аЬ®, стеарата Мд, Реаг111о1® 200 8Ό, указанных в табл. 8.
РЬР-6 (а-с) и РЬР-7 (б-е) прессуют в круглые, двояковыпуклые таблетки массой 650 мг. Таблетки получают путем прямого прессования с использованием десяти-станционного роторного таблеточного пресса (КаббЫ РЬагша МасЫпегу 1.1сЬ ЛЬшебаЬаб, Рпбга). Луюе1® РН102 используют в качестве вспомогательного вещества для прямого прессования. Маннит (Реаг1г1о1® 8Ό-200) используют с целью повышения диспергируемости таблетки и, посредством этого, ее растворения. Профили растворения таблеток сравнивают с профилями капсульных композиций.
Растворение ΐη νίΐΐΌ РЬР-6 (а-с) и РЬР-7 (б) проводят с использованием аппарата типа II при 50 об/мин в 900 мл РВ8 рН 6,80. Однако растворение РЬР-7 (е) проводят при 75 об/мин. Образцы собирают с интервалами времени, указанными на фиг. 13, и анализируют высвобождение тестостерона из композиций. Анализы проводили методом аналитической ВЭЖХ, описанным в сравнительном примере 2.
Сравнение композиций, которые содержат либо Луюе1® РН101, либо Луюе1® РН102, дает аналогичные результаты в отношении растворения. Как правило, увеличение скорости перемешивания приво- 23 028809
дит к повышению скорости растворения. Данные исследования также демонстрируют, что композиции, содержащие 20% РеагШо1® (мас./мас.), характеризуются улучшенным растворением по сравнению с композициями, содержащими 10% Реаг1До1®.
Таблица 8
Ингредиенты РЬР-б (а) РЬР-6 (Ь) РЬР-6 (с) РЬР-7 (а) РЬР-7 (е)
Таблетка Таблетка Таблетка Таблетка Таблетка
РЬР-6 3,0 г тестостерон 2,7 г ЬЗРС 0,3 г холестерин 240 мг 240 мг 240 мг - -
РЬР-7 1,2 г тестостерон 1,080 г ЬЗРС 0,12 г холестерин - - - 3 60 мг 240 мг
РеагПбо1® 200 3ϋ - 13 0 мг 65 мг - -
Ανίσθί® РН 101 3 88 мг - - - 3 88 мг
Ανίσεί® РН 102 - 259 мг 323 мг 268 мг -
Ехр1оЬаЬ®3 масс.% 19,50 мг 19,50 мг 19,50 мг 19,50 мг 19,50 мг
Стеарат магния 1,625 мг 1,625 мг 1,625 мг 1,625 мг 1,625 мг
Пример 8. Сравнение растворения композиций в виде капсул, таблеток и порошков.
Растворение капсульной формы РЬР-2 и таблеточной формы РЬР-6 сравнивают друг с другом и с
растворением тестостерона, не входящего в композицию (Т1-175). РЬР-2 и РЬР-6 получают, как описано в примерах 5 и 7 соответственно, и, кроме того, составляют путем добавления дополнительно вспомогательных веществ, указанных в табл. 9. Растворение композиций в виде капсул и таблеток сравнивают с растворением чистого лекарственного средства в РВ8 (рН 6,80) с 1% (мас./об.) 8Ь8. Добавление 1% (мас./об.) 8Ь8 обеспечивает полное высвобождение лекарственного средства в течение 0,5 ч. Профили высвобождения ш уйго показаны на фиг. 14. Композиции а, Ь и с, описанные в табл. 9, соответствуют линиям а, Ь и с на фиг. 14.
Таблица 9
Ингредиенты а Ь с
Капсула Таблетка 650 мг Чистое лекарственное средство
Тестостерон - - 50 мг
РЬР-2 100 мг - -
РЬР-6 - 24 0 мг -
Ανίσβΐ® РН 101 200 мг 3 88 мг -
Ехр1о6аЬ® 3 масс.% - 19,50 мг -
Стеарат магния - 1,625 мг -
Пример 9. Растворение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин Ю8ЕС, содержащих Ау1сс1® РН102 и разрыхлитель Е\р1о1аЬ®.
Капсульные композиции РЬР-9 (а-е) получают путем добавления Ау1сс1® РН102 и разрыхлителя Е\р1о1аЬ®, как описано в табл. 10, включая две из указанных композиций, полученные добавлением минимального количества Ау1сс1®, причем обе они или содержат, или не содержат разрыхлитель Е\р1о1аЬ®. Составы всех композиций, описанных в данном примере, приведены в табл. 10. Растворение всех указанных композиций проводят с использованием аппарата типа II, оборудованного капсульным грузилом, в среде РВ8 (рН 6,80), которая не содержит 8Ь8. Целью данного исследования является определение, способствует ли увеличение отношения Ау1сс1® к тестостерону повышению растворимости
- 24 028809
тестостерона из пролипосомальных композиций.
Полученные ΐπ νίίτο профили высвобождения композиций, перечисленных в табл. 10, показаны на фиг. 15. Композиции с базовым отношением композиция:Αν^се1® 1:1 характеризуются более высоким высвобождением тестостерона. Другие препараты, которые содержат минимальное количество А\дсе1®, характеризуются более низким высвобождением тестостерона вследствие плохой диспергируемости композиций.
Композиции РЬР-9 и РЬР-2 являются одинаковыми, за исключением того, что размер партии РЬР-9 масштабируют до 5 г, а размер партии РЬР-2 составляет 3 г.
Таблица 10
Ингредиенты РЬР-9 (а) РЬР-9 (Ь) РЬР-9 (с) РЬР-9 (ά) РЬР-9 (е)
Усарз® размер '00' Усарз® размер '00' Усарз® размер '00' Усарз® Р1из размер '0' Усарз® Р1из размер '00'
РЬР-9 120 мг 120 мг 120 мг 24 0 мг 240 мг
Ανίσβΐ® РН 102 24 0 мг (1:2) 60 мг (1:0.5) 120 мг (1:1) 40 мг (1:0.6) 4 0 мг (1:0.6)
Ехр1о6аЬ® - - - - 8,5 мг
Пример 10. Растворение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин Э8РС, содержащих минимальное количество А\дсе1® РН102 и разрыхлитель ЕхрЫаЬ®, в НРМС капсулах размером "0".
Композиции РЬР-11 (а и Ь) и РЬР-12 (с и ά) для НРМС капсул размером '0' получают путем добавления Αν^βΐ® РН102 и разрыхлителя Ехр1о1аЬ®, как показано в табл. 11, к РЬР-10, которую получают по способу, используемому для получения РЬР-2, описанному в примере 2. Все указанные композиции содержат минимальное количество А\чсе1®, так в присутствии, так и в отсутствии разрыхлителя Ехр1о1аЬ®. Композиции, приведенные в табл. 11, помещают в гипромеллозные (НРМС) капсулы Усарз® Р1из (Сарзиде1 Ве1дшш Νν). Анализ растворения проводят ΐπ νίίτο с использованием аппарата типа II при 75 об/мин. Используют следующие растворяющие среды: а) РВ8, содержащую 1% (мас./об.) 8Ь8; Ь) РВ8, содержащую 2% (мас./об.) 8Ь8; с) РВ8, содержащую 0,5% (мас./об.) 8Ь8; и ά) РВ8, содержащую 1% (мас./об.) 8Ь8. Среды, содержащие 1% и 2% (мас./об.) 8Ь8, обеспечивают полное высвобождение лекарственного средства в течение 2 ч. Полученные ΐπ νίίτο профили растворения композиций (а-ά) показаны на фиг. 16.
Таблица 11
Ингредиенты РЬР-11 (а) РЬР-11 (Ь) РЬР-12 (с) РЬР-12 (ά)
Усарз® Р1из размер '0' Усарз® Р1из размер '0' Усарз® Р1из размер '0' Усарз® Р1из размер '0'
РЬР-10 240 мг 240 мг 24 0 мг 240 мг
Ανίσβΐ® РН 102 4 0 мг 4 0 мг 4 0 мг 4 0 мг
Ехр1оЬаЬ® - - 8,5 мг 8,5 мг
Пример 11/ Характер растворения пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин Ю^РС, содержащих А\чсе1® РН102, из капсул размером "0".
Композиции РЬР-14 (а) и РЬР-15 (Ь), описанные в табл. 12, получают, чтобы определить время распада композиций, помещенных в капсулы Усарз (НРМС) размером "0" и Усарз® Р1из (НРМС) размером "0" (Сарзиде1 Ве1дшш Νν). Также получают композицию РЬР-14, чтобы сравнить распад композиций, заключенных в капсулы Усарз® и в капсулы Усарз® Р1из. Капсулы размером "0" используют для анализа каждого типа капсул. Для сравнительного исследования капсулы Усарз® и Усарз Р1из® заполняют только А\чсе1®.
Композицию РЬР-15, которая содержит основные компоненты РЬР-13, тестостерон, О8РС и холестерин, А\4се1® и ЕхркЧаЬ® в количествах, указанных в табл. 12, используют для сравнения времени дисперсии в присутствии и в отсутствии грузила. Грузило представляет собой корзиноподобное устройство, изготовленное из нескольких витков платиновой проволоки, которое используют для предотвраще- 25 028809
ния всплывания капсул. Данное исследование демонстрирует, что дисперсия капсул является более полной, если грузило не используют, поскольку капсулы не заключаются в клетку грузила, и композиция контактирует со средой по большей площади поверхности. См. табл. 12.
Таблица 12
Ингредиенты (а) РЬР-14 (Ь) РЬР-15
Усарз размер '0' Усарз Р1из размер '0' Усарз размер '0' Грузило, используемое для растворения Усарз размер '0' Растворение с использованием грузила
РЬР-13 содержит тестостерон, ϋδΡΟ и холестерин в соотношении 1:9:0,1 - - 240 мг 240 мг
Ανίοβΐ® РН 102 288 мг 40 мг 40 мг
Ехр1оРаЬ® - 8,5 мг 8,5 мг
Распад распада ется в течение 8-11 минут распада ется в течение 11-13 минут 10% капсул распадается в течение 30 мин 90% капсул распадается в течение 30 мин. Быстрые ΌΤ и распад
Пример 12. Растворение пролипосомальных композиций тестостерон/холестерин 1)8РС, содержащих Лу1се1® РН102, Ρίοδοίν® 8МСС 90, ОСР и разрыхлитель Е\рк)1аЬ®.
На основе композиции РЬТ-13 дополнительно получают композиции РЬТ-16 (а), РЬТ-17 (Ь), РЬТ-18 (с), РЬТ-19 (ά), РЬТ-20 (е), РЬТ-21 (ί) и РЬТ (д) путем добавления разных количеств других разбавителей Л\чсе1® РН102, Ρ^ο8ο1ν® 8МСС 90 (силикатированная микрокристаллическая целлюлоза) и двухосновный фосфат кальция (1)СР) в сочетании с разрыхлителями. Композиции получают с использованием ингредиентов, указанных в табл. 13. РЬТ-13 содержит тестостерон, О8РС и холестерин в соотношении 1:0,9:0,1, которое коррелирует с 60, 54 и 6 мг на капсулу соответственно. РЬТ-13 получают по способу, описанному в примере 2 для РЬТ-2, за исключением того, что получение РЬТ-13 масштабируют до размера партии 10 г. Композиции, описанные в табл. 13, помещают в НРМС капсулы Уса𧮠размером "0" (Сарзиде1 Ве1дшш Νν). Растворение проводят ιη νίίΓο с использованием аппарата типа II при 75 об/мин в 1000 мл РВ8 рН 6,80, содержащего 0,5% 8Ь8. В данном исследовании грузило не используют. Композиции, содержащие более высокие количества А\лсе1® РН102 и ОСР, имеют лучшие профили высвобождения (фиг. 17).
- 26 028809
Таблица 13
Ингредиенты РЬР-16 (а) РЪР-17 (Ь) РЪР-18 (с) РЬР-19 (ά) РЬР-20 (е) РЬР-21 (£) РЬР-22 (д)
РЬР-13 12 0 мг 12 0 мг 120 мг 120 мг 120 мг 120 мг 120 мг
ЙСР - - - 75 мг - - 30 мг
Ανίσβΐ® РН 102 7 5 мг 50 мг 93,40 -
Ргозо1у® 5МСС 90 7 5 мг 30 мг -
Ехр1оРаЪ® 4,25 мг 4,25 мг 4,25 мг 4,25 мг 6, 6 мг 4,65 мг 4,65 мг
Размер и тип капсулы Усарз размер '0' Усарз размер '0' Усарз размер '0' Усарз размер '0' Усарз размер '0' Усарз размер '0' Усарз размер '0'
Пример 13/ Растворение капсул с кишечнорастворимым покрытием, содержащих пролипосомальные композиции тестостерон/холестерин Э8РС, включающих Ауюе1® РН102 и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®.
Исходную пролипосомальную композицию получают по способу получения РЬР-2, описанному в примере 2, за исключением того, что размер партии масштабируют до 15 г. На основе композиции РЬР-2 получают РЬР-25 путем добавления вспомогательных веществ, указанных в табл. 14, и помещают в НРМС капсулы Усар® размером "00" (Саризи1а1е Ве1дшт Νν). Композицию РЬР-24, которая также описана в табл. 14, используют в качестве контроля плацебо, который не содержит тестостерон. РЬР-24 и РЬР-25 используют для оптимизации процесса нанесения покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимого покрытия), на капсулы настоящего изобретения.
После заполнения композициями РЬР-24 и РЬР-25 капсул, на капсулы наносят полимерную композицию кишечнорастворимого покрытия Еибгадй® Ь30 Ό-55. Нанесение покрытия на капсулы осуществляют с помощью дражирующей машины РгоСерТ® (2еГа1е, Бельгия) и машины для нанесения покрытия воздушно-суспензионным методом Са1еуа® тт1 соа!ег (Эогзе!, ϋΚ). Композицию покрытия Еибгадй® Ь30 Ό-55 используют в соответствии с инструкциями производителя, а технические параметры процесса нанесения покрытия сведены в табл. 15 и 16. Капсулы, содержащие композицию тестостерона, покрывают до увеличения массы на 10,16%. Композицию плацебо покрывают до увеличения массы на 11,06%. На основании результатов эксперимента по нанесению покрытия процент увеличения массы капсул, содержащих кишечнорастворимое покрытие, устанавливают на 12%, что обеспечивает достаточную устойчивость таблетки к растворению при кислых значениях рН. При масштабировании способов получения композиций для нанесения покрытия, обеспечивающего отсроченное высвобождение (например, кишечнорастворимого покрытия), используют Еибгадй® Ы00 55, который доступен в порошкообразном виде.
Способ, используемый для растворения ίη уйго, основан на методе, описанном в Фармакопее США (и8Р) 30, <711> П1ззо1и1юп ргосебиге £ог бе1ауеб ге1еазе бозаде £огтз, (метод В), который модифицируют путем добавления 0,5% (мас./об.) 8Ь8 для растворения дозированных форм с отсроченным высвобождением, таких как капсулы с кишечнорастворимым покрытием. Способ включает две стадии тестирования, кислотную стадию и буферную стадию. На кислотной стадии растворение проводят в 1000 мл 0,1н. НС1 при 37±0,5°С в течение 2 ч. Через 2 ч отбирают аликвоту образца для использования на буферной стадии. На буферной стадии тестирования используют фосфатный буфер, заранее уравновешенный при 37±0,5°С. Кислоту сливают и в сосуд добавляют 1000 мл фосфатного буфера, рН 6,8, полученного путем смешивания 0,1Ν раствора НС1 с 0,20М трехосновным фосфатом натрия (3:1) и, при необходимости, с доведением рН 2н. НС1 или 2н. гидроксидом натрия. Аппарат работает в течение 4 ч, и аликвоты образцов отбирают через определенные промежутки времени. Образцы анализируют с помощью подходящей аналитической техники. Этот модифицированный метод используют для тестирования композиций РЬР24 и РЬР-25. В качестве среды для растворения на буферной стадии используют 1000 мл фосфатного буферного раствора (РВ8, рН 6,80), содержащего 0,5% (мас./об.) 8Ь8. РЬР-24 и РЬР-25 остаются неизменными при кислых значениях рН в течение 2 ч. Полное высвобождение лекарственного средства из капсул активной композиции достигается в течение 2 ч в РВ8, содержащем 0,5% (мас./об.) 8Ь8 (фиг. 18).
Модифицированный и проверенный метод аналитической ВЭЖХ используют для анализа растворения образцов. ВЭЖХ-анализ проводят, используя в качестве подвижной фазы смесь метанол:вода (60:40 об./об.). Разделение проводят на колонке С18; 150x4,6 мм (5 мкм) (Асе). Скорость потока подвижной фазы устанавливают на уровне 1,2 мл/мин, а температуру колонки поддерживают при 25°С. Общее время работы составляет 15 мин с объемом впрыска 35 мкл. Детекцию лекарственного средства проводят с помощью УФ-детектора при максимуме абсорбции 246 нм. Время удерживания тестостерона составля- 27 028809
ет 11,5 мин. Данный метод позволяет отделить тестостерон от всех других вспомогательных веществ. Скорость потока поддерживают высокой, чтобы уменьшить время прохождения каждого образца и обеспечить быстрый анализ.
Таблица 14
Ингредиенты (а) РЬР-24 Плацебо Капсула с кишечнорастворимым покрытием (Ь)РЬР-25 Капсула с кишечнорастворимым покрытием
РЬР-2 отсутствует РЬР-2 240 мг
108 мг ЬЗРС
12 мг холестерина
Ανϊοβΐ® РН 102 152 мг 152 мг
Ехр1обаЬ® 12 мг 12 мг
Общая масса 0,285 г 0,405 г
Дозированная форма Усарз® размер '00' Усарз® размер '00'
Увеличения массы (масс/масс, увеличение массы/исходная общая масса) капсул с кишечнорастворимым покрытием при использовании ЕиЦгадл-б® ЬЗО Ώ-55 11,06% 10,16%
Таблица 15
Параметр Значение
Скорость барабана 12 об/мин
Давление распыляемого воздуха 1,5 бар
Падение давления в корпусе 50,0 мбар
Температура входящего воздуха 4 0°С
Температура выходящего воздуха 50°С
Скорость подачи 0,6 мл/мин
Скорость насоса 35
Таблица 16
Пример 14. Растворение капсул с кишечнорастворимым покрытием, содержащих пролипосомальные композиции тестостерон/холестерин Э8РС, включающие Лу1ее1® РН102, Рго5о1у® 8МСС 90/8МСС ΗΌ 90 и разрыхлитель Ехр1о1аЬ®.
К исходным композициям РЬР-23 и Р1.Р-28 добавляют вспомогательные вещества, указанные в табл. 17, в том числе РЬР-23 вручную смешивают с микрокристаллической целлюлозой двух разных сор- 28 028809
тов (РгозоИ® НО 90 и РгозоИ® ЗМСС 90), получая РЬР-26 и РЬР-27 соответственно. РЬР-23 и РЬР-28 по составу идентичны друг другу и с РЬР-2, которая описана в примере 2, и содержат тестостерон, ЭЗРС и холестерин в соотношении 1:0,9:0,1. РЬР-23 и РЬР-28 получают с помощью такого же способа, что и РЬР-2. Затем РЬР-28 дополнительно составляют в РЬР-29 путем добавления вспомогательных веществ, за исключением микрокристаллической целлюлозы, которые также описаны в табл. 17.
РЬР-26 и РЬР-27 помещают в НРМС капсулы Усарз® размером '00' (Сарзи1а1е Ве1§шт Νν) и наносят полимерное покрытие ЕибгадН® Р30 0-55, обеспечивающее отсроченное высвобождение, в соответствии со способом нанесения покрытия, описанным в примере 13.
РЬР-29 также помещают в капсулы, но в отличие от РЬР-2 6 и РЬР-27 она содержит Ау1се1® РН102 и не имеет покрытия. Чтобы определить влияние отверждения на растворение, капсулы РЬР-29 отверждают путем нагревания при 40°С в сушильном шкафу в течение 2 ч.
Способ, используемый для растворения ΐη У11го, основан на методе, описанном в Фармакопее США (ИЗР) 30, <711> О1ззо1иЬоп ргосебиге Рог бе1ауеб ге1еазе бозаде Рогтз, (метод В), который модифицируют путем добавления 0,5% (мас./об.) ЗЬЗ для растворения дозированных форм с отсроченным высвобождением, таких как капсулы с кишечнорастворимым покрытием. Способ включает две стадии тестирования, кислотную стадию и буферную стадию. На кислотной стадии растворение проводят в 1000 мл 0,1н. НС1 при 37±0,5°С в течение 2 ч. Через 2 ч отбирают аликвоту образца для использования на буферной стадии. На буферной стадии тестирования используют фосфатный буфер, заранее уравновешенный при 37±0,5°С. Кислоту сливают и в сосуд добавляют 1000 мл фосфатного буфера, рН 6,8, полученного путем смешивания 0,1н. раствора НС1 с 0,20 М трехосновным фосфатом натрия (3:1), и, при необходимости, доводят рН 2н. НС1 или 2н. гидроксидом натрия. Аппарат работает в течение 4 ч, и аликвоты образцов отбирают через определенные промежутки времени. Образцы анализируют с помощью подходящей аналитической техники. В качестве среды для растворения на буферной стадии используют 1000 мл фосфатного буферного раствора (РВЗ, рН 6,80), содержащего 0,5% (мас./об.) ЗЬЗ. Высвобождение тестостерона из собранных образцов определяют с помощью УФ-спектрофотометра при длине волны 246 нм. На фиг. 19 показаны профили растворения композиций (а-с), полученные ΐη νίΐΐΌ.
Таблица 17
Ингредиенты РЬР-2б (а) РЬР-27 (Ь) РЬР-29 (с)
РЬР-23 [000] РЬР-28 240 мг РЬР-23 240 мг РЬР-23 240 мг РЬР-28
Ανίοβΐ® РН 102 - - 152 мг
Ргозо1у® 8МСС 90 - 155 мг -
Ргозо1у® ЗМСС НЬ 90 15 5 МГ - -
Ехр1обаЬ® 10 мг 10 мг 12 мг
Общая масса капсулы 405 мг 405 мг 405 мг
Дозированная форма Усарз® размер >00’ [000] Кишечнораствори мое покрытие Усарз® размер '00' [000] Кишечнораствори мое покрытие Усарз® размер '00' [000] Отвержденные нагреванием
Исследование растворения тестостерона ΐη υιΙιό проводят с использованием композиции РЬР-28. В качестве среды для растворения в этом исследовании используют РВЗ (рН 6,80), содержащий 0,5% (мас./об.) ЗЬЗ, а протокол растворения описан в данном примере выше. Образцы собирают после 4 ч растворения и используют для анализа размера частиц с помощью анализатора размера субмикронных частиц №СОМР (Зап1а ВагЬага, СА), модель 370. Эти образцы не используют для определения процента растворения лекарственного средства. В табл. 18 приведены результаты анализа размера частиц композиций в виде физических смесей и в матричной форме после растворения.
- 29 028809
Таблица 18
Описание образца Средний диаметр везикул в нм на основании:
№ образца Взвешенное по числу распределение Гаусса Взвешенное по объему распределение Гаусса Взвешенное по интенсивности распределение Гаусса
РЬР-28 1 216,1 2061,2 932,0
2 445,1 1369,1 929,9
3 321,1 2873,5 1296,8
Физическая смесь (тестостерон + ОЗРС + холестерин) 1 366,0 1961,4 1041,9
2 125,7 1999,9 736,3
3 359,6 3437,4 1362,2
Пример 15. Составление и анализ системы пероральной доставки тестостерона.
А. Получение и оптимизация пролипосомальных композиций тестостерона.
Тестостерон и фосфолипиды (табл. 19) растворяют в этаноле, после чего растворитель упаривают с помощью газообразного азота. Сухой порошок пропускают через сито 60 меш с получением гомогенного распределения частиц по размерам. Фосфолипиды, используемые в исследовании, указаны в руководстве по неактивным ингредиентам (ΡΌΑ).
Таблица 19
№ композиции Композиция Отношение Количество (мг)
1 Тест:ΏΜΡΟ 1:1 200:200
2 Тест:ΌΜΡΘ 1:1 200:200
3 Тест:ОЗРС 1:1 200:200
4 Тест:ОЗРС 1:1 200:200
5 Тест: (ΌΜΡΟ:ϋΜΡΘ) 1:1 200: (100:100)
6 Тест: (Ό5Ρ0:ΌΜΡ0) 1:1 200: (100:100)
7 Тест: (ОМРС:Сйо1) 1:(9:1) 200:(180:20)
8 Тест: (ОМРСгЭМРС:) 1: (7:3) 200: (140:60)
9 Тест: (ОЗРС:СНо1) 1:(9:1) 200:(180:20)
Тест:
10 1:(4:4:2) 200: (80:80:40)
(ОЗРС:ΌΜΡΟ:СНо1)
11 Тест: (ΌΜΡΟ-.ϋΜΡΟ) 1:(3:7) 200: (60:140)
12 Тест: (ОЗРС: йМРС) 1:(7:3) 200: (140:60)
13 Тест:(ЭЗРС:ОМРС) 1:(3:7) 200: (60:140)
14 Тест: (ОЗРС:Сйо1) 1: (6:4) 200: (120:80)
15 Тест:(ЭЗРС:ОЗРС) 1:(1:1) 200: (100:100)
В. Исследование транспортировки.
Культура клеток Са^-2.
Монослои клеток Сае()-2 получают на поликарбонатных фильтрах ТпныхуеП® с размером пор 4 мкм по описанной ниже методике. Клетки Сае()-2 выращивают в колбах Т-75 при 37°С в атмосфере 5% СО2 и 95% воздуха с использованием модифицированной по Дульбекко среды Игла (ΌΜΕΜ, рН 7,2), содержащей необходимые добавки роста. Среду меняют по меньшей мере один раз до 90% слияния. Клетки промывают сбалансированным солевым раствором Хенкса (НВЗЗ, в отсутствии Са'2. Мд'2) и трипсинизи- 30 028809
руют 0,25% раствором трипсина в 1 мМ ЭДТА в течение 5 мин при 37°С. Клетки ресуспендируют в 10 мл среды ΌΜΕΜ и обрабатывают, чтобы минимизировать агрегацию клеток. 5 мл клеточной суспензии берут и высевают на вставки Τπιη5\νο11® с размером пор 4 мкм при плотности 7,5х 10 клеток/мл. 5 мл ΌΜΕΜ добавляют в колбу, чтобы получить разведение клеточной суспензии средой ΌΜΕΜ 1:1, после чего клетки повторно высевают.
Клетки во вставках Τπιηκλνοίΐ® выращивают в течение примерно пяти дней, сопротивление клеток измеряют через день до тех пор, пока сопротивление не превысит 100Ω.
С. Исследование транспортировки ίη νίίΓΟ.
После того как сопротивление клеток превысит 100Ω, ΌΜΕΜ тщательно отсасывают и заменяют на 1,5 мл ΗΒδδ, не содержащего Са+2, Μβ'2 (который нагревают на водяной бане при 37°С), в донорном отсеке и на 2,5 мл в приемном отсеке с помощью микропипетки, после чего уравновешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ΗΒδδ, не содержащий Са'2, Μ§+2, тщательно отсасывают из донорного отсека и заменяют на композицию 0,5 мг/мл, которую повторно суспендируют в ΗΒδδ, не содержащем Са'2, Μ§+2 (помещают в водяную баню при 37°С в течение 30 мин), приготовленном за день до исследования. Каждую композицию тестируют в трех повторах. Сопротивление измеряют в каждой лунке (чтобы удостовериться, что клетки остаются интактными), после чего в каждый момент времени из приемного отсека отбирают 300 мкл образца и компенсируют 300 мкл свежего ΗΒδδ, не содержащего Са'2, Μ§+2. Образцы отбирают через 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300 мин. Количество транспортированного тестостерона определяют путем анализа 100 мкл образца методом ВЭЖХ. Эксперименты проводят в трех повторах.
Контроли.
1) Тестостерон, не входящий в композицию.
2_ Пролипосомальные композиции тестостерона.
Результаты транспортного исследования.
Транспорт тестостерона через клетки Сасо-2 через 5 ч показан на фиг. 20. Все пятнадцать пролипосомальных композиций обеспечивают более высокий транспорт тестостерона, чем контрольные препараты (обработанный и необработанный тестостерон). Среди пятнадцати композиций, анализируемых в данном исследовании, максимальный транспорт тестостерона обеспечивают композиции, содержащие ΌΜΡΟ и ΌδΡΟΟιοΙ (9:1). Транспорт тестостерона превышает контрольный (обработанный и необработанный тестостерон) в 2 раза. В конце 5-часового периода отбора образцов транспорт не достигает плато. Это указывает на возможность дальнейшего увеличения транспорта тестостерона после 5 ч.
Ό. Заключение.
Добавление холестерина к ΌδΡί'.' повышает транспорт тестостерона через мембраны кишечника. Повышенный транспорт тестостерона через мембрану является неожиданным положительным результатом.
Пример 16. Фармакокинетические исследования.
Клиническое исследование проводят с участием десяти людей с гипогонадизмом. Перед отбором пациентов для исследования проводят медицинское обследование. Исследование проводят в условиях приема пищи и голодания с использованием клинического протокола, утвержденного Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных (1ЛСИС). Перед началом исследования у всех пациентов получают информированное согласие. Фармакокинетику тестостерона анализируют после перорального введения лекарственного средства в двух разных дозах (120 и 240 мг). Средняя концентрация тестостерона и его основного метаболита дигидротестостерона (ΌΗΤ) в плазме в разных условиях обработки приведена на фиг. 21, 22. Абсорбция тестостерона задерживается в присутствии пищи. Введение более высокой дозы тестостерона не приводит к какому-либо линейному увеличению концентрации тестостерона в плазме. Максимальная концентрация (Стах) тестостерона в плазме наблюдается через 5 ч после введения лекарственного средства в обеих дозах.
Пример 17. Пероральная дозированная форма, содержащая пролипосомальную композицию тестостерон/холестерин ΌδΡΟ
Пероральную дозированную форму в виде капсулы с кишечнорастворимым покрытием получают в лабораторном масштабе для клинического исследования. Одна капсула содержит фармацевтическую композицию, ингредиенты которой перечислены в табл. 20.
Пероральную дозированную форму получают с помощью описанного ниже способа с использованием компонентов, указанных в табл. 20. Способ получения пероральной дозированной формы подходит для диапазонов, указанных в табл. 20 для каждого компонента, приведенного в таблице. Способ включает растворение тестостерона в спирте с получением прозрачного раствора. К раствору лекарственного средства добавляют ΌδΡΟ' и затем холестерин с получением дисперсии. Растворитель удаляют путем упаривания с использованием роторного испарителя под вакуумом. Перегонку проводят до получения сухой массы. Затем высушенные комки пропускают через сито 60 меш и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и крахмалгликолятом натрия. Композицию помещают в капсулы размером "00" с использованием полуавтоматизированной машины для заполнения капсул. Капсулы покрывают кишеч- 31 028809
норастворимым покрытием с использованием сополимера метакриловой кислоты С.
Таблица 20
Компоненты/композиция пероральной дозированной формы
Основные компоненты (капсулы): Диапазон масс.% Функция
Тестостерон иЗР 12,5-60,0 Активный ингредиент
Цистеароилфосфатидилхолин (Ό3ΡΟ) 13,33-53,2 Фосфолипид
Холестерин 2,96-11,84 Нейтролипид
Микрокристаллическая целлюлоза ΝΡ (РН-102) 9,87-37,74 Наполнитель/ связывающее средство
Крахмалгликолят натрия ΝΡ 1-5 Разрыхлитель
Спирт изр* — Растворитель
Очищенная вода иЗР* — Растворитель
Пример 18. Клиническое исследование фармакокинетики тестостерона у людей с гипогонадизмом. Клиническое исследование проводят на 34 людях с гипогонадизмом с целью анализа фармакокинетики тестостерона в течение 15-дневного периода лечения пероральной дозированной формой тестостерона, полученной по способу, описанному в примере 17, одна капсула которой содержит компоненты в количествах, указанных в табл. 21. Считают, что пациенты страдают гипогонадизмом, если уровень тестостерона в их сыворотке составляет <300 нг/дл. Всех мужчин отбирают для участия в исследовании по критериям, включающим индекс массы тела (ВМ1) <39 кг/м2, возраст более 18 лет и массу >55 кг. Все субъекты понимают цель исследования и подписывают форму информированного согласия до участия в исследовании. Экспериментальную группу разделяют на две группы по 17 участников, которые получают два раза в день (т.е. утром и вечером) составленного тестостерона в дозе 120 или 240 мг (т.е. одновременно две дозы 120 мг) в течение 15 дней. Образцы плазмы берут у пациентов с интервалом в 1 ч через один день и на 15 день после начала режима введения.
Таблица 21
Основные компоненты (капсулы): Масса на капсулу Функция
Тестостерон иЗР 120,0 мг Активный ингредиент
Цистеароилфосфатидилхолин (Ό3ΡΟ 108,0 мг Фосфолипид
Холестерин 12,0 мг Нейтролипид
Микрокристаллическая целлюлоза ΝΡ (Ανίοβΐ® РН-102) 152,85 мг Наполнитель/ связывающее средство
Крахмалгликолят натрия ΝΡ (Ехр1обаЬ®) 12,15 мг Разрыхлитель
Спирт* Ч.з.
Всего 405,0 мг
Капсулы НРМС размера '00' 120,0 мг
Композиция кишечнорастворимого покрытия (для капсулы):
Сополимер метакриловой кислоты С. ΝΡ, 39,5 мг Полимер, образующий кишечнорастворимое покрытие
Триэтилцитрат ΝΡ 3,95 мг Пластификатор
- 32 028809
Тальк ΝΡ 19,55 мг Средство, препятствующее слипанию
Очищенная вода* ς.Β. Разбавитель
Общая масса 588,0 мг
На фиг. 23 показаны отдельные средние значения почасовых концентраций тестостерона в плазме пациентов, получающих дозы 120 и 240 мг два раза в день в течение 1- и 15-го дней лечения. Как видно из фиг. 23, введение дозы тестостерона 240 мг два раза в день не приводит к какому-либо линейному увеличению концентрации тестостерона в плазме по сравнению с введением дозы 120 мг два раза в день. В 1 день оба режима введения доз 120 и 240 мг позволяют достичь среднесуточной концентрации тестостерона в плазме, превышающей 300 нг/дл, у 71% пациентов. На 15 день режимы введения доз 120 и 240 мг позволяют достичь среднесуточной концентрации тестостерона в плазме, превышающей 300 нг/дл, у 59 и 31% пациентов соответственно. В период с 1 по 15 день исследования у пациентов, получающих дозы 120 и 240 мг, наблюдается уменьшение уровня тестостерона. Уменьшение, связанное с режимом введения дозы 240 мг, является значительным.
Средняя максимальная концентрация (Стах) тестостерона в плазме наблюдается через 4 ч после введения как дозы 120 мг, так и дозы 240 мг, и достигает в данный момент 500 и более 500 нг/дл соответственно. См. фиг. 24 и 25.
Пример 19. Анализ токсичности и токсикокинетики пролипосомальных дозированных форм.
Целью данного исследования является анализ токсичности и токсикокинетики пероральной дозированной формы тестостерона, полученной по способу, описанному в примере 17, одна капсула которой содержит компоненты в количествах, указанных в табл. 21. В данном исследовании гончим собакам в течение как минимум 90 последовательных дней один раз в день вводят плацебо и три разные дозы составленного тестостерона. Более конкретно, в токсикологической части данного исследования 16 самцов гончих собак распределяют в четыре группы обработки. Животным в течение 91 последовательного дня перорально вводят капсулы, обеспечивающие целевой уровень дозы составленного тестостерона 0, 15, 75 или 150 мг/кг/день. Эти уровни доз эквивалентны 0, 120, 600 и 1200 мг дозированных форм. На 92 день животных умерщвляют и подвергают полному патологоанатомическому исследованию. Указанные в протоколе ткани, в том числе яички, собирают и направляют в Ехрептеп1а1 Ра1йо1оду ЬаЬогаТопез (ЕРЬ), 1пс. Ткани, полученные от всех групп, обрабатывают, заливают парафином, получают срезы и окрашивают гематоксилином и эозином (Н&Е). Полученные срезы направляют в Вгей 8а1абшо, ЭУМ, Э1р1ота1е АСУР оГ СаКег! ЬаЬогаТопез для анализа с помощью световой микроскопии.
Только патологические результаты, отнесенные к фармакологическому действию экзогенного тестостерона, связаны с его действием на яички и придатки. Эти результаты включают гипосперматогенез, увеличение многоядерных половых клеток/синцитии, увеличение числа люминальных сперматогенных клеток, вакуолизация/атрофия клеток Лейдига и тубулярная атрофия яичек, а также гипоспермия и увеличение числа инородных частиц в протоках придатков яичек. Результаты являются наиболее выраженными у животных, получающих 75 или 150 мг/мл/сутки.
Образцы крови также берут с определенными интервалами времени и анализируют на 1, 57 и 91 дни в течение 24-часовых периодов в каждый из этих дней. Образцы крови собирают у всех животных до начала лечения и у исследуемых животных в дни 29 и 92 через яремную вену. См. фиг. 26, 27 и 28 соответственно.
Описанные здесь примеры и варианты осуществления являются иллюстративными, и разные модификации или изменения, предлагаемые специалистами в данной области техники, должны быть включены в настоящее описание. Специалистам в данной области следует понимать, что конкретные компоненты, перечисленные в приведенных выше примерах, можно заменить другими функционально эквивалентными компонентами. Хотя уровень тестостерона в плазме повышается с увеличением дозы тестостерона, данное повышение не является пропорциональным. Уровень тестостерона увеличивается на 57 день по сравнению с 1 днем. Уровень увеличивается при введении всех трех доз (120, 600 и 1200 мг). Уровень тестостерона снижается на 91 день по сравнению с днем 57. В случае дозы 120 мг уровень тестостерона был ниже чем в 1 день.
- 33 028809

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия, содержащая:
    (a) тестостерон,
    (b) холестерин и
    (c) по меньшей мере один фосфолипид,
    где (а) и (Ь) присутствуют в массовом соотношении (а:Ь) от (1:0,05) до (1:0,30), а (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а:(Ь+с)) в диапазоне от (1:1,0) до (1:2,5).
  2. 2. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия по п.1, где фосфолипид выбран из дистеароилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, димиристоилфосфатидилхолина, яичного фосфатидилхолина, соевого фосфатидилхолина, фосфатидилглицериндимиристил натрия,
    1.2- димиристоилфосфатидной кислоты, дипальмитоилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфата,
    1.2- дистеароил-кп-глицеро-3 -фосфо-гас-глицерина, 1,2-дистеароил-кп-глицеро-З -фосфатидиновой кислоты, фосфатидилсерина и сфингомиелина или их сочетаний.
  3. 3. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия по п.1, в которой фосфолипид выбран из дистеароилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, димиристоилфосфатидилхолина, яичного фосфатидилхолина, соевого фосфатидилхолина, фосфатидилглицериндимиристил натрия, 1,2димиристоилфосфатидной кислоты, дипальмитоилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфата, 1,2дистеароил-кп-глицеро-3 -фосфо-гас-глицерина, 1,2-дистеароил-кп-глицеро-3 -фосфатидиновой кислоты, фосфатидилсерина и сфингомиелин или их сочетаний и (а), (Ь) и (с) присутствуют в массовом соотношении (а:Ь:с), равном (1:0,1:0,9).
  4. 4. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия по п.2 или 3, в которой фосфолипид представляет собой дистеароилфосфатидилхолин.
  5. 5. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия по п.1, дополнительно смешанная с микрокристаллической целлюлозой, в которой дисперсия и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в массовом соотношении (1:0,64).
  6. 6. Пролипосомальная порошкообразная дисперсия по любому из пп.1-5, где тестостерон является нативным тестостероном.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая пролипосомальную порошкообразную дисперсию по п.1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  8. 8. Пероральная дозированная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п.7, где пероральная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу и где таблетка или капсула покрыта обеспечивающим отсроченное высвобождение покрытием.
  9. 9. Пероральная дозированная форма по п.8, где обеспечивающее отсроченное высвобождение покрытие является кишечнорастворимым покрытием.
  10. 10. Пероральная дозированная форма, содержащая пролипосомальную порошкообразную дисперсию по п.1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где тестостерон присутствует в количестве от 50 до 260 мг.
  11. 11. Пероральная дозированная форма по п.10, где пероральная дозированная форма представляет собой капсулу, причем капсула покрыта обеспечивающим отсроченное высвобождение покрытием.
  12. 12. Пероральная дозированная форма по п.10, дополнительно смешанная с микрокристаллической целлюлозой, в которой дисперсия и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в массовом соотношении (1:0,64).
  13. 13. Пероральная дозированная форма по п.12, в которой тестостерон присутствует в количестве от 50 до 260 мг, имеющая фармакокинетический профиль средней концентрации тестостерона в плазме в диапазоне от 300 до 950 нг/дл через 5 ч после принятия пищи.
  14. 14. Пероральная дозированная форма по любому из пп.9-13, где тестостерон является нативным тестостероном.
  15. 15. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества пролипосомальной порошкообразной дисперсии по п. 1.
  16. 16. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества пероральной дозированной формы по п.10.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая пролипосомальную порошкообразную дисперсию по п.3 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая пролипосомальную порошкообразную дисперсию по п.4 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7, 17, 18, где тестостерон является нативным тестостероном.
  20. 20. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в терапии тестостероном, включающий введение
    - 34 028809
    указанному индивидууму терапевтически эффективного количества пролипосомальной порошкообразной дисперсии по п.3.
  21. 21. Способ лечения индивидуума по любому из пп.15, 16 или 20, где тестостерон является нативным тестостероном.
    - 35 028809
EA201492047A 2012-05-09 2013-05-09 Пролипосомальные композиции для доставки тестостерона EA028809B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261644996P 2012-05-09 2012-05-09
PCT/US2013/040325 WO2013170012A2 (en) 2012-05-09 2013-05-09 Proliposomal testosterone formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492047A1 EA201492047A1 (ru) 2015-05-29
EA028809B1 true EA028809B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49551459

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791738A EA201791738A1 (ru) 2012-05-09 2013-05-09 Пролипосомальные композиции тестостерона
EA201492047A EA028809B1 (ru) 2012-05-09 2013-05-09 Пролипосомальные композиции для доставки тестостерона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791738A EA201791738A1 (ru) 2012-05-09 2013-05-09 Пролипосомальные композиции тестостерона

Country Status (32)

Country Link
US (5) US8957053B2 (ru)
EP (1) EP2846781B1 (ru)
JP (3) JP6055088B2 (ru)
KR (1) KR20150032939A (ru)
CN (2) CN104780914B (ru)
AP (1) AP2014008099A0 (ru)
AR (1) AR091006A1 (ru)
AU (2) AU2013259509B2 (ru)
BR (1) BR112014027942A2 (ru)
CA (1) CA2872779A1 (ru)
CL (1) CL2014003034A1 (ru)
CO (1) CO7240373A2 (ru)
CR (1) CR20140561A (ru)
DO (1) DOP2015000026A (ru)
EA (2) EA201791738A1 (ru)
EC (1) ECSP14030572A (ru)
GE (1) GEP201706754B (ru)
HK (2) HK1210409A1 (ru)
IL (1) IL235464B (ru)
IN (1) IN2014DN10383A (ru)
MA (1) MA37610B1 (ru)
MX (1) MX367123B (ru)
MY (1) MY175305A (ru)
NZ (2) NZ721900A (ru)
PE (1) PE20150203A1 (ru)
PH (1) PH12014502498A1 (ru)
SG (2) SG10201702240TA (ru)
TN (1) TN2014000467A1 (ru)
TW (2) TWI614035B (ru)
UA (1) UA115058C2 (ru)
WO (1) WO2013170012A2 (ru)
ZA (2) ZA201408996B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10213440B2 (en) 2014-08-20 2019-02-26 Professional Compounding Centers Of America (Pcca) Oral transmucosal pharmaceutical compositions including testosterone and an aromatase inhibitor
KR101682821B1 (ko) 2015-07-21 2016-12-06 서울대학교산학협력단 프로리포솜 제조방법
CN108136217B (zh) * 2016-01-07 2021-04-30 健康科学西部大学 用于治疗膀胱癌的制剂
WO2017120592A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Western University Of Health Sciences Proliposomal testosterone undecanoate formulations
KR102574139B1 (ko) 2016-07-07 2023-09-05 삼성전자주식회사 무선 충전 모드를 변경하는 장치 및 방법
CA3043620A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Guru V. Betageri Methods of treating upper tract urothelial carcinomas
PL3709979T3 (pl) 2017-11-17 2025-03-24 Evonik Operations Gmbh Sposób wytwarzania powlekanej kapsułki twardej
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
WO2020069450A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Joel Studin Transpore delivery of drugs and uses thereof
MX2021013527A (es) * 2019-05-15 2021-12-10 Evonik Operations Gmbh Proceso para preparar capsulas rellenas, de cubierta dura, con recubrimientos basados en copolimero de (met)acrilato con una maquina para llenar capsulas.
BR112021022648A2 (pt) * 2019-05-15 2021-12-28 Evonik Operations Gmbh Processo para preparar cápsulas de invólucro duro cheias com revestimentos à base de celulose ou amido com uma máquina de enchimento de cápsulas
WO2021030260A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Tesorx Pharma, Llc Proliposomal testosterone undecanoate formulations
CN110747271B (zh) * 2019-12-02 2023-07-18 延边大学 关于pci术后血管损伤-再狭窄程度的标记物
JP6945874B2 (ja) * 2019-12-24 2021-10-06 一般財団法人バイオダイナミックス研究所 経口投与用医薬組成物
CN111840240A (zh) * 2020-05-29 2020-10-30 仁和堂药业有限公司 一种非那雄胺制剂及其应用
CN112121003B (zh) * 2020-09-29 2022-02-01 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 缓释制剂载药材料及其组合物、缓释制剂及其制备方法
EP4340838A4 (en) * 2021-05-19 2025-04-16 Alberto Paz ORALLY ADMINISTERED COMPOSITIONS FOR CANCER TREATMENT
CN114668719B (zh) * 2022-02-21 2023-06-16 广东食品药品职业学院 双氢睾酮混悬剂与双氢睾酮冻干粉及其制备方法
WO2024056062A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 长春金赛药业有限责任公司 一种甾体类激素磷脂组合物及其制备方法
CN117018211A (zh) * 2023-07-31 2023-11-10 沈阳药科大学 一种睾酮-胆固醇前药及制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US6849269B2 (en) * 2001-04-25 2005-02-01 Western University Of Health Sciences Proliposomal drug delivery system
US20090017105A1 (en) * 2007-03-19 2009-01-15 Dhiraj Khattar Proliposomal and liposomal compositions of poorly water soluble drugs
US20100173882A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Lipocine, Inc. Steroidal Compositions
WO2012058668A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4744989A (en) 1984-02-08 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing liposomes and products produced thereby
US5002936A (en) 1985-04-12 1991-03-26 Seymour Lieberman Lipophilic complexes of pharmacologically active inorganic mineral acid esters of organic compounds
KR900004323A (ko) 1988-09-29 1990-04-12 후쿠하라 요시하루 유화 조성물
IE904098A1 (en) 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US20040175417A1 (en) 1990-10-19 2004-09-09 Gilead Sciences, Inc. Amphotericin B liposome preparation
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
WO2002051426A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 A Glenn Braswell COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SEXUAL DYSFUNCTIONS, IMPROVING SEXUAL ACTIVITY AND INCREASING TESTOSTERONE LEVELS, AND IMPROVING MUSCLE STRENGTH AND MASS
US6534080B2 (en) 2001-02-12 2003-03-18 Super Gen, Inc. Method for administering camptothecins via injection of pharmaceutical composition comprising coated particles of a camptothecin
US8658202B2 (en) * 2001-04-25 2014-02-25 Western University Of Health Sciences Coated drug delivery formulations
US20040115226A1 (en) 2002-12-12 2004-06-17 Wenji Li Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same
JO2505B1 (en) * 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
US20070053918A1 (en) 2003-05-12 2007-03-08 Novosom Ag Injectable depots consisting of liposomal aggregates for the delivery of active substances
ATE509618T1 (de) 2003-11-05 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd Nanoteilchenförmige zusammensetzungen mit einem peptid als oberflächenstabilisator
WO2006012502A2 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
WO2006062506A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-15 Enzrel, Inc. Chitosan-coated liposome drug delivery of antioxidant or anti-inflammatory compounds
EP1959961A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
US20070154403A1 (en) 2006-01-05 2007-07-05 Thomas Skold Oral, Pulmonary and Transmucosal Delivery Composition
AU2007235463B2 (en) 2006-03-30 2012-11-22 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions of less immunogenic and long-circulating protein-lipid complexes
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2744482A4 (en) 2011-08-18 2015-03-11 Monosol Rx Llc STEROID HORMONE DELIVERY SYSTEMS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US6849269B2 (en) * 2001-04-25 2005-02-01 Western University Of Health Sciences Proliposomal drug delivery system
US20090017105A1 (en) * 2007-03-19 2009-01-15 Dhiraj Khattar Proliposomal and liposomal compositions of poorly water soluble drugs
US20100173882A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Lipocine, Inc. Steroidal Compositions
WO2012058668A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SESSA et al., Differential Effects of Etiocholanolone on Phospholipid/Cholesterol Structures Containing Either Testosterone or Estradiol. Biochimica Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 01 March 1968 [retrieved on 09.10.2013]. Retrieved from the Internet. URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0005273668901600. Abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014027942A2 (pt) 2017-06-27
IL235464A0 (en) 2014-12-31
GEP201706754B (en) 2017-10-25
IL235464B (en) 2019-09-26
NZ702634A (en) 2016-09-30
TW201831169A (zh) 2018-09-01
US20150157572A1 (en) 2015-06-11
CO7240373A2 (es) 2015-04-17
JP2017061552A (ja) 2017-03-30
JP6368020B2 (ja) 2018-08-01
JP6055088B2 (ja) 2016-12-27
HK1211499A1 (en) 2016-05-27
EP2846781A2 (en) 2015-03-18
US9623033B2 (en) 2017-04-18
JP2018021062A (ja) 2018-02-08
MA37610A1 (fr) 2016-07-29
US20180303850A1 (en) 2018-10-25
US20140112986A1 (en) 2014-04-24
MX367123B (es) 2019-08-06
EP2846781A4 (en) 2016-03-30
EA201791738A1 (ru) 2018-03-30
ECSP14030572A (es) 2015-11-30
HK1210409A1 (en) 2016-04-22
TW201350140A (zh) 2013-12-16
CN108096192A (zh) 2018-06-01
TWI614035B (zh) 2018-02-11
AP2014008099A0 (en) 2014-12-31
CN104780914B (zh) 2018-02-09
TWI664982B (zh) 2019-07-11
AU2013259509A1 (en) 2015-01-15
AR091006A1 (es) 2014-12-30
AU2013259509B2 (en) 2017-09-07
ZA201509340B (en) 2018-05-30
PH12014502498A1 (en) 2014-12-22
US9445995B2 (en) 2016-09-20
EP2846781B1 (en) 2019-10-30
US20170065614A1 (en) 2017-03-09
AU2017272249B2 (en) 2019-01-31
PE20150203A1 (es) 2015-02-01
US20160375036A1 (en) 2016-12-29
US9844557B2 (en) 2017-12-19
KR20150032939A (ko) 2015-03-31
CR20140561A (es) 2015-02-12
JP6208842B2 (ja) 2017-10-04
JP2015520751A (ja) 2015-07-23
HK1255929A1 (zh) 2019-09-06
CN104780914A (zh) 2015-07-15
UA115058C2 (uk) 2017-09-11
MY175305A (en) 2020-06-18
SG11201407349UA (en) 2014-12-30
CL2014003034A1 (es) 2015-07-03
TN2014000467A1 (en) 2016-03-30
DOP2015000026A (es) 2015-06-15
WO2013170012A3 (en) 2015-06-04
IN2014DN10383A (ru) 2015-08-14
EA201492047A1 (ru) 2015-05-29
SG10201702240TA (en) 2017-05-30
NZ721900A (en) 2018-01-26
ZA201408996B (en) 2017-08-30
MA37610B1 (fr) 2017-07-31
CA2872779A1 (en) 2013-11-14
US8957053B2 (en) 2015-02-17
MX2014013450A (es) 2015-05-11
AU2017272249A1 (en) 2017-12-21
WO2013170012A2 (en) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028809B1 (ru) Пролипосомальные композиции для доставки тестостерона
RU2750937C2 (ru) Пероральный состав холестирамина и его применение
Hu et al. Sirolimus solid self-microemulsifying pellets: formulation development, characterization and bioavailability evaluation
US20240091304A1 (en) Formulations comprising cyclosporin a
JP2024112818A (ja) 肝臓病
US9820961B2 (en) Fumarate ester dosage forms
AU2017204505B2 (en) Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US20190248830A1 (en) Proliposomal testosterone undecanoate formulations
HK1211499B (en) Proliposomal testosterone formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU