CN104780914A - 前体脂质体睾酮制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了新的睾酮制剂，其中睾酮被并入到磷脂/胆固醇系统中以产生前体脂质体粉末分散体。本发明的前体脂质体粉末分散体可与可药用赋形剂一起配制以形成药物组合物。公开了肠溶包衣的经口剂型以及用于睾酮替代治疗的治疗方法。

Description

前体脂质体睾酮制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月9日提交的序列号为61/644,996的美国申请的优先权，并且本文中通过引用包含其公开内容。
技术领域
本文中公开了用于递送睾酮的前体脂质体药物制剂(proliposomalpharmaceutical formulation)，其提高睾酮的溶解度和生物利用度。
背景技术
睾酮是BCS II类药物。除非另有说明，否则术语“睾酮”是指与人体产生的睾酮在化学上相同的睾酮，即，“天然的”或“内源性的”睾酮。睾酮可以从天然资源分离或通过商业合成方法制得。
在某些实施方案中，本文中公开的是前体脂质体粉末分散体(proliposomal powder dispersion)，其包含(a)睾酮、(b)胆固醇、以及(c)至少一种磷脂。在一些实施方案中，(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1至1∶2.5存在。在一些实施方案中，(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为约1∶约0.05至约1∶约0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为约1∶约1至约1∶约2.5存在。
在某些实施方案中，本文中公开的是包含(a)本文中所述的前体脂质体粉末分散体和(b)至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文中公开的是包含药物组合物的经口剂型。在一些实施方案中，所述经口剂型是片剂或胶囊剂，其包含(a)本文中所述的前体脂质体粉末分散体和(b)至少一种可药用赋形剂。在一些实施方案中，所述片剂或胶囊剂包被有延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)。在一些实施方案中，所述片剂或胶囊剂包被有肠溶包衣。
在某些实施方案中，本文中公开的经口睾酮剂型具有的禁食药代动力学特征在于：在摄入经口剂型后约5小时，睾酮的平均血浆浓度为约350至约950ng/dL睾酮。或者，前述睾酮的平均血浆浓度可以报道为在摄入后5小时，约4至约7ng/dL/mg睾酮。在一些实施方案中，禁食药代动力学特征在于：在摄入剂型后5小时，睾酮的平均血浆浓度为350至950ng/dL睾酮。
在某些实施方案中，本文中公开的是睾酮替代治疗方法，其包括向有此需要的个体施用本文中公开的前体脂质体粉末分散体、本文中所述的药物组合物或本文中所述的剂型。因此，本文公开了治疗需要睾酮治疗之个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文中公开的前体脂质体粉末分散体、本文中公开的药物组合物或本文中公开的剂型的步骤。
附图简述
图1举例说明了以下条件下包封有未包被的PLF-C2的体外睾酮溶出曲线：(a)没有被储存；(b)在室温下储存3个月；和(c)在30℃下储存了三个月。参见比较例2。
图2举例说明了来自未包被胶囊剂PLF-C2和PLF-C4(其用不同比例的DPMG与EtOH：水溶剂的溶液制备)的睾酮的体外释放曲线，其基于在pH 6.80的PBS中进行的溶出度研究。参见比较例2。
图3举例说明了对非禁食大鼠经口施用PLF-C1混悬液和未配制的对照睾酮混悬液后，随时间的平均血浆睾酮浓度。参见比较例3。
图4举例说明了对禁食大鼠经口施用PLF-C2混悬液和PLF-C3混悬液后，随时间的平均血浆睾酮浓度。参见比较例3。
图5举例说明了以下的体外睾酮溶出曲线：(a)PLF-C5；(b)含PH101的PLF-C5；(c)含PH101和崩解剂的PLF-C5；(d)水合的PLF-C2；(e)PLF-C6；和(f)冻干的PLF-C5。参见比较例4和表3。
图6举例说明了在以下溶液中72小时后睾酮的溶解度：(a)HCl缓冲液pH 1.2；(b)乙酸盐缓冲液pH 4.5；(c)磷酸盐缓冲液pH 6.8；及(d)磷酸盐缓冲液pH 7.4中。参见实施例1。
图7举例说明了在37℃时，以下包封制剂在pH 6.80的PBS中溶出后睾酮(T)的溶解度：F1(60％T，32％DSPC，和8％胆固醇)；F2(60％T，36％DSPC和4％胆固醇)；F3(60％T，40％DSPC和0％胆固醇)；F4(50％T，40％DSPC和10％的胆固醇)；F5(50％T，45％DSPC和5％胆固醇)；F6(50％T，50％DSPC和0％胆固醇)；F7(40％T，48％DSPC，12％胆固醇)；F8(40％T，54％DSPC和9％的胆固醇)；和F9(40％T，60％DSPC和0％胆固醇)。参见实施例1和表4。
图8举例说明了以下溶出后睾酮的溶解度：(a)未配制的睾酮溶于0.5％的SLS；(b)未配制睾酮溶于1％SLS；(c)未配制的睾酮溶于2％SLS；(d)PLF-2溶于0.5％SLS；(e)PLF-2溶于1％SLS；和(f)PLF-2溶于2％的SLS。参见实施例3。
图9举例说明了以下条件下封装的和肠溶包衣的PLF-1的体外睾酮溶出曲线：(a)没有被储存；(b)在室温下储存了3个月；或(c)在30℃储存了3个月。参见实施例4。
图10举例说明了对雄性禁食大鼠进行以下经口施用后，随时间的平均血浆睾酮浓度：(a)300mg/kg(睾酮/大鼠体重)的未配制睾酮；(b)含300mg/kg睾酮的PLF-2；(c)含150mg/kg睾酮的PLF-2；和(d)含300mg/kg睾酮的PLF-4。参见实施例5。
图11举例说明了对雄性禁食大鼠进行以下经口施用后，随时间的平均血浆睾酮浓度：a)300mg/kg(睾酮/大鼠体重)的未配制睾酮；(b)31mg/kg(睾酮/大鼠体重)的未配制睾酮；(c)含31mg/kg睾酮的PLF-2；(d)含15.5mg/kg睾酮的PLF-2；及(e)含7.75mg/kg睾酮的PLF-2。参见实施例5。
图12举例说明了以下制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含PH101和1％崩解剂的包封的PLF-5；(b)含PH101、SD乳糖、硬脂酸镁和1％崩解剂的片状PLF-5；(c)含PH101、硬脂酸镁和5％崩解剂的片状PLF-5；和(d)含PH101、硬脂酸镁和5％崩解剂的粉末状PLF-5。参见实施例6。
图13举例说明了以下片状制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含PH101、硬脂酸镁和崩解剂的PLF-6；(b)含20％PH102、硬脂酸镁和崩解剂的PLF-6；(c)含10％PH102、硬脂酸镁和崩解剂的PLF-6；(d)含PH 102、硬脂酸镁和崩解剂的PLF-7；及(e)含PH101、硬脂酸镁和崩解剂的PLF-6。在(e)中的溶出是在II型设备中以75rpm进行的，而不是用于完成(a)-(d)的50rpm。参见实施例7。
图14举例说明了以下制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含PH101的包封的PLF-2；(b)含PH101、硬脂酸镁和崩解剂的片状PLF-6；(c)PLF-8(未配制的睾酮对照)。参见实施例8和表9。
图15举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含PH102(1∶2)的PLF-9；(b)含PH102(1∶0.5)的PLF-9；(c)含PH102(1∶1)的PLF-9；(d)含PH102(1∶0.6)的PLF-9；及(e)含PH102(1∶0.6)和崩解剂的PLF-9。参见实施例9和表10。
图16举例说明了以下包封制剂和在溶出介质中SLS百分比的体外睾酮溶出曲线：(a)溶于1％的SLS中含PH102的PLF-11；(b)溶于2％的SLS中含PH102的PLF-11；(c)溶于0.5％的SLS中含PH 102和崩解剂的PLF-12；及(d)溶于1％的SLS中含PH 102和崩解剂的PLF-12。参见实施例10和表11。
图17举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含PH102和崩解剂的PLF-16；(b)含PH102和崩解剂的PLF-17；(c)含SMCC和崩解剂的PLF-18；(d)含DCP和崩解剂的PLF-19；(e)含PH102和崩解剂的PLF-20；(f)含SMCC和崩解剂的PLF-21；和(g)含DCP和崩解剂的PLF-22。参见实施例12和表13。
图18举例说明了包封的(a)肠溶包衣的PLF24(安慰剂)和(b)含有睾酮的肠溶包衣的PLF25的体外睾酮溶出曲线。参见实施例13和表14。
图19举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)肠溶包衣的PLF-26；(b)肠溶包衣的PLF-27；和(c)未包衣的PLF-29。参见实施例14和表18。
图20举例说明了从表20中所列的制剂释放出的睾酮跨过Caco-2细胞单层的运输。参见实施例15B和表20。
图21举例说明了从患有性腺功能减退的人患者(在人中经口施用120mg或240mg如实施例16中药代动力学研究中所述的睾酮后)获得的随时间的平均血浆睾酮浓度。睾酮(T)的浓度被调整为基线。血浆睾酮浓度在以下施用后显示的时间确定：(a)禁食条件下120mg的T；(b)禁食条件下240mg的T；(c)进食条件下120mg的T；和(d)进食条件下240mg的T。
图22举例说明了从患有性腺功能减退的人患者(在经口施用120mg或240mg如表20中提供的已被配制的睾酮后)获得的随时间的睾酮代谢物DHT的平均血浆浓度。DHT浓度的调整为基线。血浆中DHT浓度在以下施用后显示的时间来确定：(a)禁食条件下120mg的配制的T；(b)禁食条件下240mg的配制的T；(c)进食条件下120mg的配制的T；及(d)进食条件下240mg的配制的T。
图23举例说明了患有性腺功能减退的人对象在接受每日两次经口施用120mg或240mg配制的睾酮(T)1天(D1)和15天(D15)时间后的平均血浆睾酮浓度(24小时曲线)。120mg的剂型用于获得实施例18中所述的数据。240mg的剂量是通过施用2个120mg的剂量来给予的。
图24举例说明了患有性腺功能减退的人对象每日两次施用与本文实施例18中所述剂型相同的120mg睾酮剂型，在15天长的治疗方案中最初24小时内每两小时的平均血浆睾酮(T)的浓度。
图25举例说明了患有性腺功能减退的人对象每日两次施用本文实施例18中所述剂型的240mg睾酮前体脂质体剂型，在15天长的治疗方案中最初24小时内每两小时的平均血浆睾酮(T)浓度。
图26举例说明了比格犬在经口施用根据实施例18中所述的前体脂质体睾酮剂型的组合物和制备方法配制的：(a)安慰剂，(b)120mg、(c)600mg或(d)1200mg的睾酮后在第1天的24小时期间的平均血浆睾酮浓度。
图27举例说明比格犬在经口施用根据实施例18中所述的前体脂质体睾酮剂型的组合物和方法配制的：(a)安慰剂，(b)120mg，(c)600mg，或(d)1200mg的睾酮后在第57天的24小时期间的平均血浆睾酮浓度。
图28举例说明比格犬在经口施用根据实施例18中所述的前体脂质体睾酮剂型的组合物和制备方法配制的：(a)安慰剂，(b)120mg、(c)600mg或(d)1200mg的睾酮后在第91天的24小时期间的平均血浆睾酮浓度。
发明详述
睾酮和睾酮缺乏
在某些实施方案中，本文中公开的是治疗睾酮缺乏症的组合物和方法。在某些实施方案中，本文进一步公开的是用于治疗以睾酮缺乏为特征的疾病、紊乱或病症的方法和组合物。一些情况(包括衰老(aging)、用于治疗前列腺癌的雄激素耗竭疗法，或遗传异常)可导致异常低水平的睾酮(即，睾酮缺乏症)。与男性睾酮缺乏相关的后果包括但不限于：脂肪量提高、肌肉量和强度的降低、性功能障碍和骨质疏松症。睾酮缺乏也可与多种代谢和心血管病症的发展相关联。
随着男人变老，在他身上的睾酮的量逐渐下降。这种自然下降开始于30岁之后并持续一生。低睾酮水平的其他原因包括，但不限制于：睾丸的损伤、感染、或损失；癌症的化疗或放射治疗；遗传性异常如克莱恩费尔特综合征(Klinefelter’s Syndrome)(额外的X染色体)；血色素沉着症(体内铁过多)；垂体腺(脑中产生许多重要激素的一种腺体)的功能紊乱；炎性疾病，例如结节病(一种引起肺部炎症的疾病)；药物，尤其是用于治疗前列腺癌的激素和皮质类固醇类药物；慢性病；慢性肾功能衰竭；肝硬化；应激；酗酒；肥胖(尤其是腹部)；和先天疾病，例如卡尔曼综合征(Kallman’s Syndrome)。
男性性腺功能减退症或睾酮缺乏综合征(testosterone deficiencysyndrome，TDS)是由睾丸不能产生足够的雄激素引起的。患者具有与例如疲劳、勃起功能障碍和身体组分变化的临床症状相组合的低循环睾酮。其原因可能是主要的(基因异常、克莱恩费尔特综合征)或次要的(下丘脑或垂体的缺陷)，但是常常呈现相同的症状。在老年患者中，老年男性雄激素缺乏症(androgen deficiency of the aging male，ADAM)是继发性性腺功能低下的重要原因，因为40岁后，睾酮水平逐渐下降。性腺功能减退的病人不仅在性功能和身体组成上有变化，而且在认知和代谢上也有变化。无论什么病因，既有症状又有临床上实验室值显著改变的性腺功能减退的患者是进行治疗的候选人。在这些男性中激素替代治疗的目标是将激素水平恢复到正常范围，并减轻表明激素缺乏的症状。这可以用多种方式完成，虽然使用的是最常见的睾酮替代治疗(testosteronereplacement therapy，TRT)。在某些实施方案中，本文所公开的是用于治疗性腺功能减退症的前体脂质体粉末分散体，其包含：(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1.0至1∶2.5存在。另外，在某些实施方案中，本文所公开的是在有此需要的个体中治疗性腺功能减退症的方法，其包括向该个体施用前体脂质体粉末分散体，所述前体脂质体粉末分散体包含：(1)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比为(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1.0至1∶2.5存在。
克莱恩费尔特综合征，(47XXY或XXY综合征)是一种其中人类男性有一个额外的X染色体的病症。在人中，47XXY是男性中最常见的性染色体非整倍体(疾病)和由存在额外染色体引起的第二最常见的疾病。如果真的发生的话，该综合征的身体性状从青春期开始后变得更加明显。主要作用包括性腺功能减退和生育能力下降。尽管严重程度不同，多种其他身体和行为上的差异和问题是常见的并且许多XXY男孩几乎没有可检测的症状。不是所有的XXY男孩和男人都发展克莱恩费尔特综合征的症状。该遗传变异是不可逆的。对一些希望有一个更男性的外表和身份的个体而言睾酮治疗是一个选择。在某些实施方案中，本文所公开的是用于治疗克莱恩费尔特综合征的前体脂质体粉末分散体，其包含：(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1至1∶2.5存在。另外，在某些实施方案中，本文所公开是在有此需要的个体中治疗克莱恩费尔特综合征的方法，其包括向该个体施用前体脂质体粉末分散体，所述前脂质体粉末分散体包含：(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比为(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1.0至1∶2.5存在。
其中内源性睾酮水平不足的其他疾病或病症包括但不限于：勃起功能障碍、特发性促性腺激素缺乏症、由于肿瘤引起的垂体下丘脑损伤、骨质疏松症、糖尿病、慢性心力衰竭、化疗、血色素沉着症、肝硬化、肾衰竭、AIDS、结节病、卡尔曼氏综合征、雄激素受体缺陷、5-α还原酶缺乏症、肌强直性营养不良、隐睾症、腮腺炎性睾丸炎、衰老、可生育性无睾综合征(fertile eunuch syndrome)和垂体紊乱。在某些实施方案中，本文所公开的是用于治疗其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症的前体脂质体粉末分散体，其包含：(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1至1∶2.5存在。此外，在某些实施方案中，本文所公开的是治疗其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用前体脂质体粉末分散体，所述前体脂质体粉末分散体包含：(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂，其中(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))1∶1至1∶2.5存在。在任何前述的实施方案中，所述其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症是勃起功能障碍、特发性促性腺激素缺乏症、由于肿瘤引起的垂体下丘脑损伤、骨质疏松症、糖尿病、慢性心力衰竭、化疗、血色素沉着症、肝硬化、肾衰竭、AIDS、结节病、卡尔曼氏综合征、雄激素受体缺陷、5-α还原酶缺乏症、肌强直性营养不良、隐睾症、腮腺炎性睾丸炎、衰老、可生育性无睾综合征和垂体紊乱。在任何前述的实施方案中，所述其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症是勃起功能障碍。在任何前述的实施方案中，所述其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症是糖尿病。在任何前述的实施方案中，所述其中内源性睾酮水平不足的疾病、紊乱或病症是慢性心力衰竭。
药物的治疗效果取决于其生物利用度，即，从药品中吸收并且在作用位点可用的药物或活性部分之速率和程度的量度。药物差的生物利用度取决于许多因素，特别重要的因素包括药物在胃肠液(GI液)中的溶解度、在GI区的药物稳定性(酸和酶的稳定性)和药物的全身浓度在到达身体的其余部分之前在肝门系统没有显著损失(首过效应)。如果药物在这些方面之一发生障碍，则该药物可能没有足够可用的生物活性。
FDA的生物药剂学分类系统(Biopharmaceuticl ClassificationSystem，BCS)提供了通过考虑药物的水溶性和其组织渗透性来预测经口药物的吸收的指导。具体而言，BCS根据药物水溶性和渗透性将其分成I类至IV类。I类药物高度可溶且渗透性高，II类药物可溶性低，但是渗透性高，III类药物高度可溶但渗透性差，而IV类药物可溶性低且渗透性差。
睾酮是BCS II类药物。除非另有说明，否则术语“睾酮”是指与人体产生的睾酮在化学上相同的睾酮，即，“天然的”或“内源性的”睾酮或睾酮衍生物。睾酮可由天然资源分离或由商业合成的方法制得。在一些实施方案中，本文中所述的前体脂质体粉末分散体中使用的睾酮是与人体产生的睾酮在化学上相同的睾酮，即，“天然的”或“内源性的”睾酮或睾酮衍生物。在一些实施方案中，本文中所述的前体脂质体粉末分散体中使用的睾酮是睾酮衍生物，其中，所述前体脂质体分散体中睾酮衍生物的量对应于前体脂质体分散体中允许的睾酮的摩尔量，其是基于本文中限定的睾酮与前体脂质体分散体其他组分的重量：重量比例范围。在一些实施方案中，本文中所述的前体脂质体粉末分散体中使用的睾酮是选自以下的睾酮衍生物：十一烷酸睾酮(或十一酸睾酮)、表睾酮、氟甲睾酮、美睾酮、甲睾酮、19-去甲睾酮、17-α-甲基睾酮、7-α烷基19-去甲睾酮、或庚酸睾酮。在一些实施方案中，在本文中所述的药物组合物中使用的睾酮是17-β-羟基被酯化的。在一些实施方案中，17-β-羟基的酯化提高了疏水性。在一些实施方案中，在本文中所述的前体脂质体粉末分散体中使用的睾酮是睾酮的盐。睾酮的盐的实例包括但不限于：乙酸睾酮和丙酸睾酮。在一些实施方案中，本文中所述的前体脂质体粉末分散体中所含的睾酮是与人体产生的睾酮化学上相同的睾酮，即，“天然的”或“内源性的”睾酮、睾酮衍生物或睾酮的盐，或其个别的组合。
睾酮成功商业化的主要障碍是不仅要提高它的溶出速度，而且要提高其溶出程度的难度。事实上，BCS II类药物(例如睾酮)难溶的事实常常与这些药物低的和高度可变的生物利用度有关。施用睾酮的另一个缺点是，许多摄入的睾酮在到达其靶标之前被代谢掉。更具体地说，肝门系统将睾酮从肠道运输至肝脏，而睾酮在到达体循环前在肝门系统中被代谢。给这个现象所谓的名称是“首过效应”。除了代谢的药物不提供与母体药物相同作用的事实外，首过效应还可引起肝毒性。如下文讨论的，已经开发了不同的方法来避免与施用睾酮相关的首过效应。
避免睾酮治疗中首过效应的一种方法是使用不经受首过效应的睾酮前药形式和其他睾酮衍生物。事实上，睾酮的酯前药(例如，丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、癸酸睾酮和十一烷酸睾酮)已被用作睾酮的替代物，例如，以和商品名出售。在美国，现行的睾酮衍生物有不同的剂型：用于肌内注射的庚酸睾酮(以为商品名)、外用溶液(以为商品名)、口腔贴剂(以为商品名)、外用凝胶(以和1.62％为商品名)。
睾酮治疗的另一种方法是基于既定的观察：在健康男性体内循环的睾酮代谢为二氢睾酮(DHT)和雌二醇。通常，睾酮与DHT的比例为10∶1，并且与雌二醇的比例是200∶1。这些比例的变化影响雄激素活性。照此，睾酮的比例恢复到其代谢物的睾酮衍生物已在临床上使用。这些类型的睾酮衍生物，例如用于经口治疗的烷化衍生物(甲基睾酮)缓慢代谢，因此允许更高水平的DHT，其进而改变循环睾酮：DHT的比例。然而，烷化睾酮衍生物的长期使用与严重肝毒性的发生有关。
睾酮治疗的另一种方法是利用脂质体作为睾酮有效的经口载体系统。经肠道淋巴系统吸收的脂质体并入到乳糜微粒(即，在小肠的吸收细胞中形成的脂蛋白颗粒类型)。乳糜微粒，连同剩余的脂质体，绕过肝脏(门脉循环)，经过淋巴系统到达锁骨下静脉。在血液流中，这些脂质体被来自毛细管壁的脂蛋白脂肪酶所消化，其释放药物。然而，尽管有脂质体药物递送提供的优点，它们也面临着由胃肠消化液、pH变化、胆汁盐和脂解酶和蛋白水解酶呈现的障碍。例如，典型的脂质体大多被胃酸分解，致使用于经口施用的递送系统失效。
一种提供了脂质体的优点但使胃肠道系统对脂质体的破坏作用最小化之脂质体介导的药物递送方法是使用前体脂质体药物递送系统。通过采用这种方法，水溶性差的药物(如睾酮)可以合并成干的、自由流动的粉末，其将在水性环境中形成脂质体包封的睾酮。因为前体脂质体制剂是干燥的粉末，它们不同于脂质体，可包被有延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)，所述包衣将保护制剂直到其到达不那么恶劣的小肠环境中，其中脂质体可在破坏性显著较小的环境中形成。人们需要开发出提高睾酮溶解度并在作用位点处可用的前体脂质体药物制剂。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物施用给需要睾酮替代治疗的个体。在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物施用给需要其用于治疗以下疾病的个体：勃起机能障碍、性腺功能减退症、特发性促性腺激素缺乏症、由肿瘤引起的垂体下丘脑损伤、骨质疏松症，糖尿病、慢性心力衰竭、化疗、克莱恩费尔特综合征、血色素沉着症、肝硬化、肾衰竭、AIDS、结节病、卡尔曼氏综合征、雄激素受体的缺陷、5-α还原酶缺乏症、肌强直性营养不良、隐睾、腮腺炎性睾丸炎、衰老、可生育性无睾综合征、垂体紊乱以及其他内源性睾酮水平不足的疾病。因此，在某些实施方案中，本文中公开的是治疗需要睾酮治疗的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文中所述的前体脂质体粉末分散体。在一些实施方案中，所述前体脂质体粉末分散体或药物组合物经口施用并且以本文中所描述的剂型施用。
药物组合物
本文中所述的药物组合物被配制用于通过任何合适的方法进行递送。本文中所述的药物组合物的示例性形式包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂(包括动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的软胶囊剂或硬胶囊剂两者)、小药囊(sachet)、锭剂(troche)、丸粒剂、颗粒剂、乳剂和溶液剂。本文中所述的这些药物组合物可通过药学领域已知的常规技术来制造。
用于制备本文中所述的药物组合物的常规技术包括，例如，以下方法中的一种或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括，例如，颗粒化(prilling)、喷雾干燥、锅包衣、熔化制粒、制粒、沃斯特包衣(wurstercoating)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出、凝聚等。
在某些实施方案中，本文中公开的是新的睾酮制剂，其中药学有效量的睾酮被并入到磷脂/胆固醇体系中以产生前体脂质体粉末分散体。在一些实施方案中，所述前体脂质体制粉末分散体包含在延迟释放胶囊中用于经口施用并抵御胃中的酸性环境。在一些实施方案中，所述前体脂质体粉末分散体包含在肠溶包衣胶囊中用于经口施用并抵御胃中酸性环境。一旦与小肠液接触，前体脂质体粉末分散体被分散并水合，导致脂质体的形成和通过淋巴系统的睾酮的吸收。在一些实施方案中，本文所公开的组合物降低了通常与睾酮的经口施用相关的首过副作用(the first-pass sideeffect)。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂。如本文中所使用的，“前体脂质体粉末分散体”是指至少(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂的混合物，彼此分散，并且其一旦与含水环境接触便形成脂质体。如下面的实例所示，具有低量胆固醇的前体脂质体制粉末分散体与无胆固醇的粉末分散体或含相对大量胆固醇的粉末分散体相比，具有改善的透气性，较低的标准差。
在一些实施方案中，睾酮(a)和胆固醇(b)以重量比(a)∶(b)为约1∶约0.05至约1∶约0.3存在。在一些实施方案中，睾酮(a)和胆固醇(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.3存在。在一些实施方案中，睾酮(a)和胆固醇(b)以重量比(a)∶(b)为约1∶约0.05、约1∶约0.1、约1∶约0.15、约1∶约0.2、约1∶约0.25、或者约1∶约0.3存在。在一些实施方案中，睾酮(a)和胆固醇(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05、1∶0.1、1∶0.15、1∶0.2、1∶0.25或1∶0.3存在。在一些实施方案中，睾酮与(b)和所述至少一种磷脂(c)之比，即，(a)∶((b)+(c))为约1∶约1至约1∶约2.5。在一些实施方案中，睾酮与(b)和所述至少一种磷脂(c)之比，即(a)∶((b)+(c))为1∶1至1∶2.5。在一些实施方案中，睾酮与(b)和所述至少一种磷脂(c)之比，即，(a)∶((b)+(c))为约1∶约1、约1∶约1.1、约1∶约1.2、约1∶约1.3、约1∶约1.4、约1∶约1.5、约1∶约1.6、约1∶约1.7、约1∶约1.8、约1∶约1.9、约1∶约2.0、约1∶约2.1、约1∶约2.2、约1∶约2.3、约1∶约2.4、或约1∶约2.5。在一些实施方案中，睾酮与(b)和所述至少一种磷脂(c)之比，即，(a)∶((b)+(c))为1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2.0、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4或1∶2.5。粉末分散体中的组分的重量比可以在这些范围内变化。在一些实施方案中，睾酮∶胆固醇∶至少一种磷脂的重量比为约1∶约0.1∶约0.9、约1∶约0.2∶约1.8、约1∶约0.2∶约1.3。在一些实施方案中，睾酮∶胆固醇∶至少一种磷脂的重量比是1∶0.1∶0.9、1∶0.2∶1.8和1∶0.2∶1.3。在某些实施方案中，(a)∶(b)重量比为约1∶约0.1至约1∶约0.2并且(a)、(b)和至少一种磷脂(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为约1∶约1.1至约1∶约2存在。在某些实施方案中，(a)∶(b)的重量比为1∶0.1至1∶0.2并且(a)、(b)和至少一种磷脂(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1.1至1∶2存在。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)至少一种磷脂。在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇和(c)两种磷脂。本文所公开的粉末分散体的磷脂组分是任何可药用的磷脂和这样的磷脂的混合物。也可以使用天然的以及合成的磷脂。磷脂是具有两个主要的区域(由有机分子磷酸盐构成的亲水性头部区和一个或更多个疏水脂肪酸尾部)的分子。天然的磷脂通常具有由胆碱、甘油和磷酸盐构成的亲水性区和含有脂肪酸的两个疏水区。当磷脂被放置在含水环境中时，亲水性头集合到一起呈线性构型，它们的疏水性尾部基本上彼此平行排列。分子的第二条线与第一条线尾对尾排列，因为疏水性尾部试图避开水性环境。为了实现与水性环境接触的最大化回避，即，在双层的边缘，而在同一时间最小化表面积与体积的比例并且从而实现最小的能量构象，磷脂的这两条线(称为磷脂双层或片层(lamella))汇集成脂质体。由此，脂质体(或磷脂球)在球体的中心截留一些水性介质和任何可以溶解或悬浮在其中的物质。这包括本文中公开的前体脂质体粉末分散体的组分，例如睾酮和其他组分。
可在本文所公开的前体脂质体粉末分散体中使用的适合的磷脂的实例包括但不限于：二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(dimyrsityl phosphatidyl glycerol sodium)、1，2-二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷酸酯、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。本文所公开的前体脂质体粉末分散体也可包括任何前述的磷脂的个体组合。在一些实施方案中，使用的是含饱和脂肪酸的磷脂。在某些情况下，使用含饱和脂肪酸的磷脂有时避免与不饱和脂肪酸有关的稳定性(化学的)问题。已经发现磷脂-二硬脂酰磷脂酰胆碱在本文中所述的粉末分散体中特别有用。在一些实施方案中，所述磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇和至少一种磷脂(c)。在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇衍生物和(c)至少一种磷脂。在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体包含(a)睾酮、(b)胆固醇、胆固醇衍生物、或其组合、以及(c)至少一种磷脂，其中，前体脂质体分散体中胆固醇衍生物的量对应于前体脂质体分散体中允许的胆固醇的摩尔量，其基于本文中所限定的胆固醇与其他前体脂质体分散体组分的重量∶重量比例范围。本文所公开的前体脂质体粉末分散体的胆固醇组分是胆固醇(3β-羟基-5-胆甾烯-5-胆甾烯-3β-醇)或胆固醇衍生物。合适的胆固醇及衍生物的实例包括但不限于：22(R)-羟基胆固醇、22(S)-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇、5-胆甾烯-3β-醇-7-酮、5α-胆甾-7-烯-3β-醇、5α-胆甾烷-3β-醇、5α-胆甾烷、5β-胆甾烷-3α-醇、7β-羟基胆固醇、菜油甾醇、胆甾-3，5-二烯、胆甾烷醇、胆固醇5α，6α-环氧化物、胆固醇5β，6β-环氧化物、胆固醇-PEG600、胆固醇、胆固醇10-十一碳烯酸酯、胆固醇乙酸酯、胆固醇花生四烯酸酯、胆固醇山嵛酸酯、胆固醇丁酸酯、胆固醇辛酸酯、胆固醇十二烷酸酯、胆固醇反油酸(cholesterylelaidate)、胆固醇芥酸酯(cholesteryl erucate)、胆固醇十七烷酸酯、胆固醇庚酸酯、胆固醇己酸酯、胆固醇亚油酸酯、胆固醇反亚油酸酯、胆固醇肉豆蔻酸酯、胆固醇N-(三甲基铵基乙基)氨基甲酰氯、胆固醇正癸酸酯、胆固醇正戊酸酯、胆固醇神经酸酯(cholesteryl nervonate)、胆固醇油酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇棕榈反油酸酯、胆固醇壬酸酯、胆固醇苯乙酸酯、胆固醇硬脂酸酯、甘氨胆酸水合物、羊毛甾醇、胆固醇硫酸酯钠盐、豆甾烷醇、巯基胆固醇。本文所公开的前体脂质体粉末分散体也还包括任何前述的胆固醇组分的个体的组合。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体是通过首先在溶剂中溶解睾酮来制备。所述溶剂是在其中可溶解睾酮的任何溶剂，但优选与水易混合的溶剂。这样的溶剂的实例包括但不限于：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、异丙醇和乙醚。如果水以与水易混溶剂组合形式存在(例如，乙醇和水的溶剂系统)，水可在睾酮溶解之前或之后加入。溶剂-水系统也基于体积与体积比而制成，并且水的量不应该有磷脂形式的脂质体那么多。通常，该溶剂溶液不应含有10％或更多的水(体积/体积)。在一些实施方案中，一旦睾酮溶解，即将胆固醇和至少一种磷脂以及前体脂质体粉末的任何其他组分添加至该溶液中并混合以形成溶剂中组分的溶液或分散体。在多个实施方案中，添加至溶液中的磷脂和胆固醇的量使得睾酮与磷脂、胆固醇的比例(wt/wt)为(0.50-3.50)∶(0.50-3.00)∶(0.05-0.50)。在多个实施方案中，添加至溶液中的磷脂和胆固醇的量使得睾酮与磷脂、胆固醇的比例(wt/wt)为(约0.50至约3.50)∶(约0.50至约3.00)∶(约0.05至约0.50)。在一些实施方案中，睾酮与磷脂、胆固醇的比例(wt/wt)分别为：(1.00∶0.90∶0.10)、(1.50∶1.35∶0.15)、(1.50∶2.70∶0.30)、(1.00∶1.35∶0.15)、或(3.00∶2.70∶0.30)，以及在这些比值之间的任何比值。在一些实施方案中，睾酮与磷脂、胆固醇的比例(wt/wt)分别为：(约1.00∶约0.90∶约0.10)、(约1.50∶约1.35∶约0.15)、(约1.50∶约2.70∶约0.30)、(约1.00∶约1.35∶约0.15)、或(约3.00∶约2.70∶约0.30)，以及在这些比值之间的任何比值。睾酮的溶出和与其他组分的混合以一个或一系列的步骤并通过任何合适的手段进行的，优选通过搅拌。在一些实施方案中，混合后，除去溶剂以得到粉末。通过合适的技术除去溶剂，例如，通过蒸发、通过将溶液放置在真空条件下、通过喷雾干燥、或通过使用干燥气体等。在一些实施方案中，将组分在室温下通过搅拌混合，直到溶剂蒸发，即通过搅拌过夜。在一些实施方案中，除去溶剂的方法还包括使用加热。所得的粉末分散体的颗粒大小可以通过研磨，将粉末通过筛网，或者通过任何其他合适的技术来减小。在一些实施方案中，本文中所述的前体脂质体粉末分散体中的颗粒可以具有约10至200目、20至120目或40至80目的颗粒大小。如果期望，该前体脂质体制粉末分散体可进行进一步干燥，以去除或减少仍然存在于粉末中的任何残留溶剂的量。这样的进一步干燥步骤通过使用一种或更多种上文讨论的干燥技术或者通过其他合适的干燥技术来进行。
在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体还包含其他可药用赋形剂。当制备本文中所述的前体脂质体粉末分散体时，通常将赋形剂加至合并的睾酮、胆固醇和磷脂的粉末状的混合物中，即，赋形剂是“外部”添加的。例如，自由流动的粉状制剂可与至少一种可药用赋形剂混合。示例性的可药用赋形剂包括但不限于：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)黏合剂，例如，纤维素衍生物，包括微晶纤维素，例如，多种PH产品(FMC BioPolymer-Philadelphia，PA)(例如，PH-101和PH-102)和SMCC 90和SMCC90HD(JRSPharma-Rosenberg，Germany)、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉，如羟乙酸淀粉钠(例如，崩解剂(JRS Pharma-Rosenberg，Germany)、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠(SLS)；(j)增塑剂；和(k)分散剂，包括甘露糖醇，例如，SD 2000(RoguettePharma-Lestrem，France)，或其组合。在一些实施方案中，可药用赋形剂以任何合适的量用途特定赋形剂。其中，赋形剂不是黏合剂，在一些实施方案中，赋形剂以睾酮∶赋形剂的重量比为约1∶约0.05至约1∶约0.3和约1∶约0.1至约1∶约0.2存在。其中，赋形剂不是黏合剂，在一些实施方案中，赋形剂以睾酮∶赋形剂的重量比为1∶0.05至1∶0.3和约1∶0.1至1∶0.2存在。其中赋形剂是黏合剂，在一些实施方案中睾酮∶赋形剂的重量比为约1∶约0.5至约1∶约4。其中赋形剂是黏合剂，在一些实施方案中，睾酮∶赋形剂的重量比为1∶0.5到1∶4。
在一些实施方案中，本文中所述的制剂还包含崩解剂。在多个实施方案中，所述制剂包含崩解剂，羟乙酸淀粉钠，例如崩解剂。也可使用其他合适的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂与睾酮、磷脂和胆固醇组合混合物(“制剂的前体脂质体制粉末组分”)的比例为约1∶约10至约1∶约35(wt/wt)，其与崩解剂与睾酮的比例为约1∶约5至约1∶约20相关。在一些实施方案中，崩解剂与睾酮、磷脂和胆固醇组合混合物(“制剂的前体脂质体制粉末组分”)的比例为1∶10至1∶35(wt/wt)，其与崩解剂与睾酮的比例为1∶5至1∶20相关。
在一些实施方案中，本文中所述的制剂还包含黏合剂。因为黏合剂通常是根据颗粒大小分类的，包含在制剂中的黏合剂赋形剂的颗粒大小是基于由药物制剂领域技术人员的知识和技能来选择的。在一些实施方案中，所述黏合剂是微晶纤维素，例如颗粒大小为50μm的PH-101，或颗粒大小为100μm的PH-102。或者，在另一些实施方案中，黏合剂是SMCC90或SMCC90HD，这两者都是微晶纤维素黏合剂，每个具有110μm颗粒大小。在另一些实施方案中，黏合剂是磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate，DCP)。在一些实施方案中，微晶纤维素黏合剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为1∶1至3∶1(wt/wt)，其与黏合剂与睾酮的比例为4∶1至1.5∶1相关。在一些实施方案中，微晶纤维素黏合剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为约1∶约1至约3∶约1(wt/wt)，其与黏合剂与睾酮的比例为4∶1至1.5∶1相关。在一些实施方案中，黏合剂是DCP并且黏合剂与前体脂质体粉末组分的比例为0.25∶1至1.6∶1(wt/wt)，其与黏合剂与睾酮的比例0.20∶1至0.50∶1相关。在一些实施方案中，黏合剂是DCP并且黏合剂与前体脂质体粉末组分的比例为约0.25∶约1至约1.6∶约1(wt/wt)，其与黏合剂与睾酮的比例约0.20∶约1至约0.50∶约1相关。
在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含润滑剂。在一些实施方案中，所述制剂包含润滑剂，硬脂酸镁(Mg)。在一些实施方案中，润滑剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为145∶1至225∶1(wt/wt)，其与润滑剂与睾酮的比例为70∶1至115∶1相关。在一些实施方案中，润滑剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为约145∶约1至约225∶约1(wt/wt)，其与润滑剂与睾酮的比例为约70∶约1至约115∶约1相关。
在一些实施方案中，本文中所述的制剂还包含分散剂。在一些实施方案中，所述制剂包含分散剂，甘露醇，例如，SD 200。在一些实施方案中，分散剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为0.20∶1至0.60∶1(wt/wt)，其与分散剂与睾酮的比例0.40∶1.0至1.5∶1.0相关。在一些实施方案中，分散剂与制剂的前体脂质体粉末组分的比例为约0.20∶约1至约0.60∶约1(wt/wt)，其与分散剂与睾酮的比例为约0.40∶约1.0至约1.5∶约1.0相关。
在某些实施方案中，本文中公开的是一种经口剂型，其包含本文中所述的前体脂质体粉末分散体或药物组合物。本文中所述的药物组合物的示例性形式包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂(包括动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的软胶囊剂或硬胶囊剂两者)、小药囊、锭剂、丸粒剂、颗粒剂、乳剂和溶液剂。在一些实施方案中，所述经口剂型是片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，所述经口剂型具有延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)。在一些实施方案中，所述经口剂型具有肠溶包衣。
片剂可以通过任何合适的技术(例如，压制技术)来制备。常规技术包括，例如，以下方法中的一种或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如，喷雾干燥、锅包衣、熔化制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(如沃斯特包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
压制片剂是通过压制上述散装混合物制剂而制备的固体剂型。在另一些实施方案中，压制的片剂将包括围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有利于患者依从性(例如，包衣或糖衣)。包含的薄膜包衣通常为约1％至约5％的片剂重量。在另一些实施方案中，压制片剂包含一种或更多种赋形剂。
本文中提供的是薄膜包衣剂型的药物组合物，其包含活性成分、或其可药用的盐、溶剂化物、或前药的组合；和一种或更多种压片赋形剂，通过使用常规的压片工艺形成片芯，并随后包被所述芯。片芯可使用常规的制粒方法(例如湿法制粒或干法制粒)将该颗粒任选粉碎随后压片和包衣来制备。
在一些实施方案中，压制片剂是通过压制上述散装混合组合物制备的固体剂型。在一些实施方案中，所述压制片剂包含围着最终压制片剂的薄膜。
本文中还提供了肠溶包衣剂型的药物组合物，其包含活性成分、或其可药用盐、溶剂化物、或前药的组合；和一种或更多种用于肠溶包衣剂型的控释赋形剂。所述药物组合物还包含非控释赋形剂。肠溶包衣是能抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的包衣。
胶囊包括软胶囊和硬胶囊两者，例如，动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊的大小是5、4、3、2、1、0、0E、00、000、13、12、12el、11、10、7或Su07。在多个实施方案中，所述胶囊是大小为‘00’的Vcaps或硬明胶胶囊。在一些实施方案中，胶囊填充有本文所公开的粉末状前体脂质体睾酮制剂，包括赋形剂。
在一个实施方案中，经口使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。此外，在一个实施方案中，添加稳定剂。
使用任何合适的技术填充胶囊。胶囊可以通过将如上所述的散装混合组合物放在胶囊内来制备。
应当理解的是，许多载体和赋形剂可以用于多种功能，即使在同一制剂中。
如上面所讨论的，填充的胶囊可以包被有延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)。在一些实施方案中，延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)在小肠内释放前体脂质体粉末分散体。在多个实施方案中，延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)组合物包含聚合物(例如甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物)的水分散体(例如，L30D-55(Evonik Industries))。在一些实施方案中，延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)组合物包含增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)。在一些实施方案中，延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)组合物包含抗黏剂(例如滑石)。在一些实施方案中，延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)组合物包含稀释剂(例如水)。在一些实施方案中，所述包衣组合物包含约：约42重量％(wt％)的具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物的水分散体、约1.25wt％的增塑剂、约6.25wt％的抗黏剂和约51wt％的稀释剂。在一些实施方案中，所述包衣组合物包含约：42wt％(wt％)的具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物的水分散体、1.25wt％的增塑剂、6.25wt％的抗黏性剂和51wt％的稀释剂。在一些实施方案中，例如，当优选大型制剂时，使用适量的基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物，例如使用L100-55来代替L30D-55。该包衣组合物通过使用任何合适的方法被施加到胶囊上，例如，但不限于使用Procept锅包衣机和Caleva小型包衣器空气悬浮包衣机来包被胶囊，直到它们经历10％至15％的重量提高。
在一些实施方案中，本文中所述的固体剂型可配制成肠溶包衣延迟释放经口剂型，即，配制成本文中所述的药物组合物的经口剂型，其利用延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)来影响在胃肠道的小肠中的释放。
在一些实施方案中，本文中所述的固体剂型是包衣的。在本文所考虑的多个实施方案中，该包衣是例如耐胃酸包衣(如延迟释放包衣(例如，肠溶包衣))、控释包衣、酶促控制包衣、薄膜包衣、持续释放包衣、速释包衣、延迟释放包衣、或防潮层(moisture barrier)包衣。参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)。
在一些实施方案中，延迟释放制剂的制备是通过(a)由顶喷配置将前体脂质体分散体喷洒到极品珠(nonpareil bead)上，(b)用阻挡涂层包被珠和(c)将珠子包被延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)的聚合物。然后将肠溶包衣包被的极品珠制成如片剂或胶囊剂。
本文使用的术语“延迟释放”是指递送以使得可以实现在肠道中一些通常可预测的位置释放，该位置比那些没有延迟释放的改变时所实现的释放更远。在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物在小肠中释放睾酮。在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物在十二指肠、空肠或回肠释放睾酮。在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物在大肠内释放睾酮。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。应施加具有足够厚度的任何包衣，以使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，但会在pH为约5或超过5溶解。可以预料，任何表现出pH依赖性溶解度特性的阴离子聚合物都可以被用作本文中所述的方法和组合物的延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)，以实现向胃肠道下部的递送。在一些实施方案中，本文中所述的聚合物是阴离子型羧酸聚合物。在另一些实施方案中，聚合物及其相容性混合物以及一些它们的性质包括但不限于：
(a)虫胶，也被称为纯化的虫胶，由昆虫的树脂状分泌物得到的精制产物。这种包衣在pH值＞7的介质中溶解；
(b)丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可以根据取代的程度和类型而有所不同。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。系列E、L、S、RL、RS和NE(Evonik industries)可溶解于有机溶剂、作为水性分散体或干粉剂获得。该系列RL、NE和RS不溶于胃肠道，但具有渗透性，主要用于结肠靶向。系列E在胃中溶解。系列L、L-30D和S在胃中不溶解而在肠道内溶解；
(c)纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例有：乙基纤维素；具有邻苯二甲酸酐的纤维素的部分醋酸酯的反应混合物。其性能可以根据取代的程度和类型而有所不同。醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)在pH值＞6时溶解。水三联(Aquateric)(FMC)是水基体系，并且是颗粒＜1μm的喷雾干燥的CAP假乳胶。在水三联中的其他组分可包括普朗尼克类(pluronics)、吐温和乙酰化甘油一酯。其他合适的纤维素衍生物包括：醋酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)、甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如，AQOAT(ShinEtsu))。其性能可以根据取代的程度和类型而有所不同。例如，HPMCP例如，HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级是合适的。其性能可以根据取代的程度和类型而有所不同。例如，适宜等级的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯包括但不限于：在pH为5中溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5中溶解的AS-MG(MF)和在较高的pH中溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物提供为水分散体的颗粒，或细粉末；聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH＞5中溶解，并且是不太透过水蒸气和胃液。
在一些实施方案中，包衣可以含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些是本领域中公知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧基丙烯酸聚合物通常会含有按重量计10-25％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。常规的包衣技术(如喷雾或锅包衣)被用来施加包衣。包衣的厚度必须足够以确保经口剂型直到局部递送到肠道中所希望的部位之前保持完整。
除增塑剂之外，还可以向包衣中添加着色剂、防黏剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)以溶解或分散在包衣材料中，并提高包衣性能和改进包衣产品。
在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体提高了睾酮的生物利用度。在多个实施方案中，在禁食条件下施用后5小时禁食药代动力学特征的睾酮平均血浆浓度为300ng/dL至1050ng/dL(包括400ng/dL至950ng/dL、500ng/dL至950ng/dL和600ng/dL至950ng/dL)，即，本文所述经口药物剂型的摄取含有60mg至240mg的睾酮。在一些实施方案中，禁食条件下施用后5个小时，禁食药代动力学特征的睾酮平均血浆浓度是约300ng/dL至约1050ng/dL，即，本文中所述的经口剂型的摄取含有60mg至240mg的睾酮。在一些实施方案中，在禁食条件下施用5小时后，禁食药代动力学特征的睾酮的平均血浆浓度为约300ng/dL至约1050ng/dL(包括约400ng/dL至约950ng/dL、约500ng/dL至约950ng/dL和约600ng/dL至约950ng/dL)，即，本发明所述经口剂型的摄取约60mg至约240mg的睾酮。在一些实施方案中，在禁食条件下施用后5小时，禁食药代动力学特征的睾酮平均血浆浓度是约350ng/dL，即，本文所述经口剂型的摄取包含约100mg至约260mg的睾酮。这样的结果表示与施用相等剂量的未配制的睾酮相比，睾酮的平均血浆浓度提高多达130至150倍。本文中所述的剂型提高了睾酮在非禁食条件(即“进食”条件)下的生物利用度。当本文中所述的剂型是进食条件下施用时，最大血浆浓度(Cmax)大约是施用后5小时后禁食条件Cmax的约一半。在一些实施方案中，所述睾酮代谢物二氢睾酮(DHT)5小时后的Cmax是约70ng/dL。在一些实施方案中，所述睾酮代谢物二氢睾酮(DHT)120mg的剂量5小时后的Cmax是70ng/dL。在一些实施方案中，在进食条件下本文中公开的剂型施用后约24小时，睾酮的血浆浓度是大于约350ng/dL，而睾酮代谢物DHT的Cmax为约40ng/dL，这两者分别都高于人内源性睾酮和DHT的典型正常范围。在一些实施方案中，在禁食条件下本文中公开的剂型施用24小时后，睾酮的血浆浓度为350ng/dL，而睾酮代谢物DHT5的Cmax为40ng/dL，这两者分别都高于人内源性睾酮和DHT的典型正常范围。
剂量
在某些实施方案中，药物组合物中睾酮的量为每剂约5mg至约1.0g、每剂10mg至约1.0g、每剂约50mg至约500mg。在一些实施方案中，药物组合物中睾酮的量为每剂约5mg、每剂约10mg、每剂约50mg、每剂约100mg、每剂约120mg、每剂约150mg、每剂约180mg、每剂约210mg、每剂约240mg、每剂约270mg、每剂约300mg、每剂约350mg、每剂约400mg、每剂约450mg、每剂约500mg、或每剂约1000mg。在一些实施方案中，药物组合物中睾酮的量为每剂约120mg。在一些其他实施方案中，药物组合物中睾酮的量为每剂约240mg。
一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天50mg至1000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量是每天约100mg至约300mg。在一些实施方案中，用于成人治疗的剂量是每天约120mg。在一些实施方案中，用于成人治疗的剂量是每天约240mg。在一个实施方案中，所需剂量可方便地以单一剂量或分开的剂量存在以同时施用(或在短的时间周期)或以适当的间隔，例如每天两个、三个、四个或更多个分剂量。
在一个实施方案中，适用于睾酮的日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在另一些实施方案中，在剂型中的每日剂量或活性的量比本文所指示的范围更低或更高。
给药方法和治疗方案
在一些实施方案中，尽可能在每当需要睾酮替代治疗时，向需要睾酮替代治疗的个体施用本文所公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物。在一个实施方案中，施用本文中所述的药物组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物施用于已经患有疾病或病症的个体，其量足以去除所有症状或至少部分阻止至少一个疾病或病症的症状。在某些实施方案中，用于这种用途的有效量依赖于疾病或病症的严重程度和病程、先前的治疗、个体的健康状况、体重和对药物的反应和/或治疗医师的判断。
在预防性应用中，将本文所述组合物施用于易感或处于特定疾病、紊乱或病症风险中的个体。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量也取决于个体的健康状态、体重等。当在个体中使用时，用于该用途的有效量将取决于和疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的响应和/或治疗医师的判断。
在某些实施方案中，本文中所述的组合物或治疗的施用包括长期施用。在某些实施方案中，长期施用包括长时间施用，包括，例如，在个体生命的整个持续时间内以改善或以其他方式控制或限制个体的疾病或病症的症状。在一些实施方案中，长期施用包括每日施用。
在一些实施方案中，本文中所述的组合物或治疗的施用是连续给予。在替代实施方案中，施用的药物剂量在某一段时间内暂时降低或暂时停止(即“药物假期(drug holiday)”)。在一些实施方案中，药物假期的长度为2天到1年不等，包括例如仅2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。药物假期期间的剂量降低为10％至100％，包括例如仅10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦发生了个体的疾病的改善，则在必要时施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，将剂量或施用频率或两者(作为症状的函数)降低到一定的水平，改善的疾病，紊乱或病症被保持在该水平。然而，在某些实施方案中，个体需要根据任何症状的复发进行长期的间歇治疗。
对应于这样的量的睾酮的量取决于许多因素，例如特定的睾酮衍生物、疾病或病症及其严重程度，需要治疗的对象或宿主的特征(例如，体重、性别)，但是虽然如此仍可根据一些特定情况来确定，包括，例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病症，以及正在接受治疗的对象或宿主。
联合治疗
在某些情况下，适于将本文所公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与其他治疗剂一起施用。
通常，在采用联合治疗的实施方案中，本文中所述的组合物以及其他试剂不必在同一药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特性，通过不同的途径施用。在一个实施方案中，初始施用是根据已建立的方案来完成，然后，基于所观察到的效果，进一步修改剂量、施用方式和施用次数。
在多个实施方案中，多种治疗剂同时施用(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或按顺序施用，这取决于疾病的性质、患者的状况、以及使用的实际选择的化合物。在某些实施方案中，施用顺序的确定，以及治疗方案期间每种治疗剂的施用重复次数，是根据被治疗的疾病和个体的状况来评估的。
对于本文中所述的联合治疗，共同施用的治疗剂的剂量取决于使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、被治疗的疾病或病症等。
这样的组合的每种治疗剂以单独或组合的药物制剂先后施用或同时施用。在一个实施方案中，所述每种的治疗剂将在组合的药物制剂中同时施用。本领域的技术人员将理解已知治疗剂的合适剂量。
本文提到的组合方便地用于以药物组合物与可药用的稀释剂或载体一起的形式。
在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与其他治疗剂组合施用，以降低睾酮替代相关的严重程度或消除睾酮补充相关的不良作用。在一些实施方案中，在遭受了雄激素剥夺的个体中，睾酮补充的副作用包括粉刺和油性皮肤、血细胞压积增高、睡眠呼吸暂停的恶化和已存在的前列腺癌生长的加速。另一个不良作用可以是显著脱发和/或毛发变薄。外源性睾酮也导致抑制精子发生，并可能导致不育。
在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与其他调节睾酮的代谢治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述其他治疗剂降低睾酮代谢为二氢睾酮(DHT)。在一些实施方案中，所述其他治疗剂降低睾酮代谢为雌激素(如雌二醇)。
在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与合成的5-α-还原酶抑制剂组合施用。5-α-还原酶抑制剂锁定DHT，是体内睾酮的副产品。5-α-还原酶抑制剂包括但不限于非那雄胺、阿法雌二醇和度他雄胺。
在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与氯米芬组合施用。
促性腺激素和睾酮治疗可用于男性性腺功能低下的治疗。治疗策略取决于患者的年龄和治疗的目标(生育能力的恢复和/或男性化的产生和维持)。促性腺激素和GnRH可用于刺激精子发生。在一些实施方案中，本文所公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与促性腺激素和/或GnRH组合施用。
在一些实施方案中，本文中所述的组合物和方法也可与雌激素抑制剂(例如芳香化酶抑制剂)结合使用。在一些实施方案中，本文中公开的前体脂质体粉末分散体和药物组合物与芳香酶抑制剂或其组合来组合施用。示例性的芳香酶抑制剂包括但不限于：氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦、法倔唑、4-羟雄烯二酮、1，4，6-雄甾三烯-3，17-二酮(ATD)、和4-雄甾烯-3，6，17-三酮(“6-OXO”)。
在一个实施方案中，本文中所述的组合物和方法也可与选择对正被治疗的疾病特别有用的其他治疗剂组合施用。例如，本文中公开的组合物可与胰岛素组合施用，其中病症是与糖尿病相关的睾酮缺乏症；该组合物可与钙或骨质疏松症的药物组合施用，其中待治疗的病症是与骨质疏松症相关的睾酮缺乏症；所述组合物可与HIV/AIDS药物组合施用，其中待治疗的病症是与HIV/AIDS相关的睾酮缺乏症；所述组合物可与化疗或辐射治疗组合施用，其中待治疗的病症是与癌症相关的睾酮缺乏症。
示例性的骨质疏松症的药物包括钙、降钙素、甲状旁腺激素、重组甲状旁腺激素(例如，特立帕肽)、RANKL抑制剂(如，地诺单抗(denosumab))、二膦酸盐(例如，依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐)。
示例性的HIV/AIDS的药物包括阿巴卡韦、安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、地拉韦啶、地达诺新、利匹韦林、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、依曲韦林、福沙那韦、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，DF)、替拉那韦、扎西他滨、齐多夫定。
示例性的化疗药物包括氮芥类，例如，苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲洛磷胺；烷基磺酸酯类，如白消安、甘露舒凡、苏消安；乙撑亚胺类，如卡波醌、塞替派、三亚胺醌；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星；环氧化物类，例如，依托格鲁；其他烷化剂，例如达卡巴嗪、二溴甘露醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；叶酸类似物，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、普拉曲沙、雷替曲塞；嘌呤类似物，例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、奈拉滨、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、替尼泊苷；秋水仙素衍生物，例如秋水仙胺；紫杉烷类，例如多西他赛、紫杉醇，聚谷氨酸紫杉醇；其他植物生物碱和天然产品，例如曲贝替定；放线菌素，例如放线菌素D；蒽环类，例如阿柔比星、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星；其他细胞毒性抗生素，例如博来霉素、伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素；铂化合物类，例如卡铂、顺铂、奥沙利铂、赛特铂；甲基肼类，例如丙卡巴肼；敏化剂，例如氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗、氨基酮戊酸甲酯、卟吩姆钠、替莫卟吩；蛋白激酶抑制剂，例如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、西罗莫司脂化物；其他抗肿瘤剂，例如阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化砷、门冬酰胺酶、蓓萨罗丁、硼替佐米、塞来昔布、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌莫司汀、羟基脲、伊立替康、氯尼达明、马索罗酚、米替福新、米托胍腙、米托坦、奥利默森、培门冬酶、喷司他丁、罗米地辛、塞西马集(sitimagene ceradenovec)、噻唑呋啉、拓扑替康、维甲酸、伏立诺他；雌激素类，例如乙烯雌酚(diethylstilbenol)、炔雌醇、磷雌酚、聚磷酸雌二醇；孕激素，例如孕诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮；促性腺素释放激素类似物，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；抗雌激素类，例如氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬；抗雄激素类，例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、酶抑制剂、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美司坦、来曲唑、伏氯唑；其他激素拮抗剂，例如阿巴瑞克，地加瑞克；免疫刺激剂，例如组胺二盐酸盐、米伐木肽、匹多莫德、普乐沙福、罗喹美克、胸腺五肽；免疫抑制剂，例如依维莫司、胍立莫司、来氟米特、霉酚酸、西罗莫司；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素、他克莫司；其他免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药物，例如碘苄胍；免疫刺激剂，例如安西司亭、非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、培非格司亭、沙格司亭；干扰素例如天然干扰素α、α-2a干扰素、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a中、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a的、聚乙二醇干扰素α-2b；白细胞介素，例如阿地白介素、奥普瑞白介素；其他免疫刺激剂，例如卡介苗(BCG vaccine)、醋酸格拉替雷、组胺二盐酸盐、免疫花青、香菇多糖、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚I：C、聚ICLC、罗喹美克、他索那明、胸腺五肽；免疫抑制剂，例如阿巴西普、阿贝莫司、阿法塞特、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞球蛋白(兔)、依库利单抗、依法利珠单抗、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、muromab-CD3、霉酚酸、那他珠单抗、西罗莫司；TNFα抑制剂，例如阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗；白细胞介素抑制剂，例如阿那白滞素、巴利昔单抗、卡纳单抗、达利珠单抗、美泊利单抗、利纳西普、托珠单抗、伏特克诺单抗；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素、他克莫司；免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、达利珠单抗、依库利单抗、依法利珠单抗、吉妥单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗等或其组合。
药盒/产品的制造
对于本文所述使用的治疗方法的用途，本文也描述了药盒(kit)/产品(article)的制造。这样的药盒包括载体、包装或容器，其任选区分接收如本文中所述的睾酮药物组合物的一个或更多个剂量。本文中提供的药盒包括包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于在例如美国专利号5,323,907中所描述的那些。药物包装材料的实例包括但不限于：泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及任何适合于所选择的制剂和预期的施用和治疗模式的包装材料。本文所提供的化合物和组合物的一系列制剂都被认为是用于任何通过用睾酮替代治疗进行治疗而获益的疾病、紊乱或病症的多种治疗。
例如，容器包括了如本文中公开的单独的或与其他药剂组合的前体脂质体粉末分散体和药物组合物。这样的药盒任选包含产品描述或标签或涉及其本文中所述方法的使用说明书。
药盒通常包含列出内容和/或使用说明的标签，和附有使用说明的包装插页。通常还包含一组说明。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关。在一个实施方案中，当字母、数字或其他字符形成的标签附着、模制或蚀刻到容器本身时，标签在容器上；当标签存在的容器或载体中还存放内含物(例如，像药品说明书)时，标签与容器相结合。在一个实施方案中，标签用于指示用于特定的治疗应用的内容。该标签还指示内容物的使用说明，例如在本文中所述的方法。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配装置内，其包含有本文中提供的化合物的一种或更多种单位剂型。例如，所述包装包含金属或塑料薄膜，如泡罩包装。在一个实施方案中，所述包装或分配装置附有施用说明书。在一个实施方案中，所述包装或分配装置还伴随有与政府机构调控药品的制造、使用或销售而规定形式的容器相关的通知，通知反映机构批准通过的用于人用或兽用形式。例如，这样的通知是由美国食品和药物管理局批准标记的处方药，或经批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了含有本文中提供的化合物的组合物配制成相容的药物载体，放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
实施例
以下的成分、制剂、过程和步骤用于实施对应于上述的本文所公开的方法。下面的步骤用特殊说明的，包括睾酮制剂及其用途方法的非限制性的实施方案进行了描述。
比较例1：睾酮DMPG前体脂质体制剂的制备
对比性前体脂质体(“PLF-C”)制剂：PLF-C1、PLF-C2、PLF-C3和PLF-C4含有睾酮和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(dimyrsityl phosphatidylglycerol sodium，DMPG)。表1列出了用于制造这些制剂的组分和各自的含量。对于PLF-C1，0.5g的睾酮溶解于3ml 9∶1的乙醇与水混合物(v/v)中，将0.5g的DMPG添加至该溶液。然后将溶液在室温下搅拌，直至达到溶剂完全挥发，通常过夜。经蒸发溶剂得到的粉末制剂，通过适当的网筛，例如目#60。然后将筛过的粉末转移至玻璃小瓶中并在室温下同时避光保存。
PLF-C2和PLF-C3的制备就像PLF-C1那样，除了对于PLF-C2，1.5g的睾酮和1.5g的DMPG溶解于20ml的9∶1的乙醇-水溶液中，以及对于PLF-C3，0.5g的睾酮和1g的DMPG溶解于10ml 9∶1的乙醇-水溶液中。
制剂PLF-C4也以与PLF-C1相同的方式制备，除了用0.5g的睾酮和0.5g DMPG溶解于12ml的氯仿、乙醇和水1∶1∶0.3(v/v)的混合物中。
将上述制剂分别填充到大小为“00”的硬明胶胶囊中，然后测试它们的溶出。只有PLF-C1胶囊是肠溶包衣。具体而言，PLF-C1包衣材料是L30D-55。PLF-C1胶囊的包衣是通过首先准备的 L30D-55分散液进行的。向此分散液中添加与10％的聚合物重量等当量的柠檬酸三乙酯以提高成膜性。将每个胶囊浸入到分散液中，然后空气干燥共四次。一些来自PLF-C1制剂的胶囊未被包被。这些未包被的胶囊剂也被用来与肠溶包衣胶囊一起进行溶出试验。
表1
比较例2：睾酮DMPG前体脂质体制剂的体外溶出
得到了来自肠溶包衣和未包衣PLF-C1胶囊的睾酮体外溶出曲线。为了进行这些研究，对于肠溶包衣胶囊使用了三种不同的溶出介质。将肠溶包衣胶囊(n＝3)溶解在500ml的以下任一溶液中：1)0.1N盐酸(pH 1.20)1小时、醋酸钠缓冲液(pH 4.50)1小时、磷酸钾缓冲液(pH 6.80)3小时。对于未包被的胶囊(n＝3)，仅使用0.1N的HCl(pH 1.20)，并且在1、2和2.5小时后收集样品。允许在USP型-1设备中37℃下以每分钟50转(rpm)的速度反应0.5小时、1小时、2小时和3小时进行溶出。在每个时间点，收集5ml样品。在各时间点释放的睾酮的量通过使用随后的高压液相色谱(HPLC)测定法分析每个时间点的样品来确定。对于每种被分析的制剂，将包含25mg睾酮的量的制剂溶解在25ml乙醇中。这个储备溶液进一步适当地用甲醇∶水(1∶1)溶液稀释直到睾酮的浓度达到10μg/ml。然后将20μL的小份注射到HPLC中。在HPLC分析中使用的流动相的组分为乙腈溶液：(具有0.2％甲酸的水)(75∶25v/v)。通过使用C18(100×4.6mm；5μm)Kinetex、柱以1.0ml/分钟的流量来实现该相的分离。每个样品的总运行时间为5分钟，并将光二极管阵列检测器(PDA)设定为243nm的波长。两个未包被和包被的胶囊制剂在pH为6.80的PBS中3小时内都显示出小于3.46％的药物释放。肠溶包衣胶囊在酸性pH中保持完整达2小时。
也获得了来自未包被PLF-C2胶囊的睾酮的体外溶出曲线。为了进行这些研究，将未包衣胶囊溶解在900ml的磷酸钾缓冲液(pH 6.80)中。使用的溶出和分析参数均与上述用于PLF-C1研究的相同。表2和图1显示了不同的温度下，储存在螺旋盖玻璃小瓶内PLF-C2未包衣胶囊的睾酮的体外释放曲线。图2显示了PLF-C2和PLF-C4未包衣的胶囊(二者都包含不同比例的DMPG)的睾酮的释放曲线之间的差异。
表2
比较例3：睾酮DMPG前体脂质体制剂的体内测试
测试制剂PLF-C1、PLF-C2和PLF-C3在大鼠经口施用后它们的体内性能(n＝3)。这些研究使用实验动物伦理委员会(IACUC)批准的体内方案，其涉及每只重约250g的雄性大鼠(CharlesRivers-Wilmington，MA)，其在颈静脉处插管，并用于研究。处于自由流动的前体脂质体制粉末形式的PLF-C1制剂和睾酮对照溶液(在羟丙基甲基纤维素(HPMC)混悬液中含0.5％(wt/vol)睾酮分散体)，在进食的大鼠中经口施用后进行测试。
通过将它们分散在0.5％(w/v)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)混悬液中，制备了PLF-C1和睾酮对照溶液。通过经口填喂法(oral gavage)给进食的大鼠分别施用将1ml的纯药物溶液(300mg/kg体重的剂量)和2.5ml的PLF-C1的制剂(300mg/kg体重的剂量)。于给药的0、1、2、4、8、12或24小时收集血样。将样品储存于4℃下直至离心。使用22R离心机仪(Beckman-Coulter)以12,000rpm，4℃时离心15分钟，使血样的血浆部分从血液中分离，血浆样品保存在-20℃，直到它们被分析。
还使用PLF-C2和PLF-C3制剂进行体内研究。向可自由饮水但禁食过夜的雄性SD大鼠经口施用这些制剂。将动物分为2组，每组包含3只动物。PLF-C 2制剂施用于一组，同时PLF-C3施用于另一组。
为了制备用于施用的PLF-C2和PLF-C3，将每种足够给五只大鼠施用的剂量(试验剂量为300mg/kg体重)进行称重，并分散在20ml的水中。向大鼠施用4ml各自的混悬制剂。在时间0(施用前)，以及在施用后1、2、4、8、12和24小时收集血样。将收集的样品储存在冰箱，直到在4℃下以12000rpm离心15分钟。分离血浆并储存于-20℃下直到对它进行分析。通过使用如下所述验证过的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)进行检测血浆样品中的睾酮。
制备用于睾酮和DHT浓度MS的分析的HPLC洗脱样品。简言之，使用的HPLC系统是Shimadzu系统。流动相溶液是(A)含0.2％甲酸的水，和(B)含0.2％甲酸的乙腈。在分析中所使用的柱为2×10mm的GC18保护柱(guard cartridge)(Peeke Scientific-Novato，CA)中。注射体积为25μL，该梯度是通过经过5％至30％(B)缓冲液中0.5分钟，接着经过30％至55％(B)溶液2分钟来确定的。流量为400μL/分钟。
通过用2×体积的冰冷的内部标准溶液(含50ng/ml睾酮16，16，17-d3-d3睾酮的乙腈)沉淀50μL各样品来制备用于LC/MS/MS分析的内部标准(即，校准标准)的质量控制(QC)样品和HPLC洗脱的血浆样品。除了d3-睾酮作为内部标准外，二氢睾酮(DHT)被用作QC标准。沉淀的离心样品在6100×g离心30分钟(或等价操作)。离心后，将100μL的各上清液转移至自动取样器板，并置于加热器上1个小时，以部分地蒸发样品中的乙腈。然后，根据以下参数进行样品的MS分析。
分析中的睾酮检测步骤是通过使用装有(AppliedBiosystems)电喷雾界面(electro spray interface)(ESI)系统的AppliedBiosystems/MDS SCIEX来完成的。液体溶剂流从分析柱进入在MS/MS分析仪的加热的喷雾器界面。上述溶剂/样品混合物在该界面的加热管于400℃下首先转换为蒸汽。包含在雾化溶剂中的分析物(睾酮、DHT、和[D3]-睾酮)进行离子化，并通过该界面的电晕放电针添加正电荷，其向雾化溶剂/分析混合物施加了大的电压。离子通过该器械的孔口并输入到第一四极子。四极子1和3(Q1和Q3)是质量过滤器，允许基于它们的质荷比(m/z)来选择离子。四极子2(Q2)是碰撞室，其中离子是通过用氩气分子碰撞而破碎的。
为睾酮选择的MS/MS(Q1)的第一四极子具有289.2的m/z值，DHT具有291.2的m/z值，或内部标准，d3-睾酮，具有292.2的m/z值。具有这些m/z值的离子被传递到碰撞室(Q2)，而具有任何其他m/z值的离子与四极子的侧面相撞并被破坏。进入Q2的离子与中性气体分子相撞。这个过程被称为碰撞诱导解离(Collision-Induced Dissociation，CID)。在本实施例中使用的CID气体是氩气。产生的子离子被传递进四极子3(Q3)中，其中具有96.9的m/z值睾酮、具有255.2的m/z值DHT，或者那些具有96.9的m/z值睾酮16，16，17-d3(d3-睾酮)、内标物的那些被选择，然而其他离子被筛选出来。所选的子离子是由检测器收集的。量化是基于分析物的峰面积比，即，超过通过选择性反应监测(selective reactionmonitoring)(SRM)在正离子模式下获得的内标物的睾酮。在进食条件下，PLF-C1制剂和睾酮对照溶液的平均血浆浓度的随时间的曲线在图3中显示。在禁食条件下PLF-C2和PLF-C3制剂的平均血浆浓度随时间的曲线在图4中显示。
比较例4：含Avicel PH101和乳糖一水合物的基于DMPG制剂的溶出
对于制剂PLF-C5，将睾酮溶于乙醇∶水(9∶1)的混合物中。向此溶液中添加二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(DMPG)和乳糖一水合物，并搅拌过夜，直至溶剂在室温下完全蒸发。添加乳糖使得其在制备用于动物研究的施用溶液时有助于分散并避免团块形成。
另一种制剂(PLF-CPH101)是通过将PH101外部添加到含药物∶DMPG∶乳糖(1∶1∶1)的(PLF-C5)制剂中制备的。这种方法是随后要查看在溶解过程中PH101是否有助于提高制剂的分散性。
在另一个实施例中，制剂(PLF-C 5+Avicel崩解剂)是通过将和崩解剂(1％)外部添加到PLF-C5中制备的。制备这种制剂的目的是在超级崩解剂(崩解剂和更好分散性的PH101)的帮助下，提高前体脂质体制剂的分散，并且从而提高溶出。
在另一个实施例中，采用含睾酮∶DMPG以1∶1比例的PLF-C2制剂，并且首先将其分散在5ml溶出介质中，然后进行溶出。这样做是为了比较包封的PLF-C2与分散的PLF-C2的溶出，因为在动物给药之前，该制剂是分散在水中的。
在另一个实施例中，制剂PLF-C6是通过将睾酮溶解在乙醇∶水(9∶1)的混合物中制备的。向所得到的睾酮溶液中以1∶1∶2的比例添加DMPG和PH 101，并通过搅拌该混合物将其分散，过夜直至溶剂在室温下完全蒸发，以形成前体脂质体粉末。向干燥的前体脂质制剂外部添加崩解剂并且粉末状崩解剂的混合物被配制为胶囊剂。其目的是为了查看使用分散的PH101对前体脂质体制剂之溶出的作用。
将睾酮前体脂质体制剂进行冷冻干燥。具体而言，采用含睾酮∶DMPG∶乳糖(1∶1∶1)的PLF-C5制剂(500mg)并将其分散在20ml的水中。其在40℃水合30分钟，然后冷冻干燥超过24个小时。PLF-C5变体的组合物通过添加表3中所列使用的多种赋形剂产生。
含有额外赋形剂的PLF-C5和PLF-C5制剂的体外溶出研究通过使用I型设备在50rpm进行的。使用的溶出介质为900ml的磷酸盐缓冲液(pH6.80)，将其保持在37±0.5℃中。在溶出1、2、3和4小时后收集样品(5ml)。II型设备被用于表3中所有其他制剂的溶出。所有其他溶出参数与如上所述的PLF-C5相同。
前述PLF-C5制剂的睾酮溶出测定法是按照比较例2中所述的方法进行试验的。图5中显示了比较例4中所述的所有DMPG制剂的体外释放曲线。如图5所示，含和崩解剂的制剂与其他相比给出了较高的释放。
表3：
实施例1：在各种缓冲液中溶解度研究
对睾酮在不同介质中的溶解度进行测试。将一定量的睾酮(100mg)添加至4个每个含有10ml以下组分之一的玻璃小瓶中：a)HCl缓冲液(pH1.20)、b)乙酸盐缓冲液(pH 4.50)、c)磷酸盐缓冲溶液(PBS)pH值6.80和d)纳米纯水。这些样品在RT下在水浴中经受72小时的摇动，对样品进行适当的稀释，并通过在比较例2中所述的HPLC测定方法进行测定。睾酮的溶解度在磷酸盐缓冲液pH 6.80中高。参见图6。
在比较例2中所述的体外溶出条件下，37℃在水性介质中(pH为6.8)存在脂质组分时测定睾酮的溶解度。物理混合制剂是通过按照表4中给出的组分(F1-F9)混合干组分而制备的。在下面列出了用于这些研究的溶出参数。对在各时间点收集的样品适当地稀释并通过比较例2中给出的HPLC测定方法进行分析。
用于这些溶出研究的溶出参数如下。使用USP2型(浆式)设备在1000ml体积的磷酸钾缓冲液pH 6.80(USP30)中溶解制剂。溶出在37℃时并以75rpm发生。在3、5、8、10、12、18和24小时取样品(5ml)进行分析。在图7中显示了溶出曲线。含最大量DSPC范围为48％至60％(w/w)的F7和F9制剂在PBS(pH 6.80)中表现出高的溶解度。参见图7。
表4
实施例2：睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的制备
前体脂质体制剂(PLF)-1、PLF-2、PLF-3和PLF-4是通过将睾酮溶解在乙醇和水9∶1的混合物(v/v)中，然后添加DSPC与胆固醇比例9∶1(w/w)的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和胆固醇来制备的。将得到的分散液搅拌过夜，直至溶剂在室温下完全蒸发。在表5中详细说明了这些制剂的组成。使除去溶剂得到的粉末穿过适当的网筛(#60目)，转移至玻璃瓶中，并在室温下避光保存。
表5
实施例3：溶解性研究
测定以下溶解度：a)10mg的纯睾酮和b)相当于10mg睾酮的PLF-2制剂在0.5％、1％或2％的SLS中随后进行超声处理10分钟。对于这些研究，将10mg纯睾酮称重并在容量瓶中将其分别溶解于任一100ml0.5％、1％或2％(w/v)的SLS中。将含10mg睾酮的一定量的PLF-2制剂进行称重并且以上述睾酮对照相似的方式制备样品溶液。这些溶液在水浴超声器中进行超声处理10分钟。然后将样品过滤并按各自的SLS的浓度适当地稀释。SLS各个浓度的可溶性睾酮的量是通过使用在比较例2中所述的测定方法来确定的。睾酮对照和PLF-2两者都与在1％w/v的SLS中高睾酮溶解度相关。参见图8。
实施例4：睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的体外溶出研究
将PLF-1制剂填充到大小为“00”的硬明胶胶囊中。这些胶囊中的一些按照比较例2中所述的方法进行肠溶包衣。肠溶包衣的(n＝3时)和未包衣胶囊(n＝3时)的溶出都是在900ml的磷酸钾缓冲液(pH 6.80)中进行的，并且溶出条件在3小时期间始终维持在37±0.5℃。在溶出0.5、1、2和3小时后收集样品(5ml)，并且根据在比较例2中上述的HPLC测定方法来测定。表6中总结了PLF-1稳定性数据并且图9给出了体外释放曲线。
表6
实施例5：睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的体内测试
PLF-2和PLF-4制剂是根据实施例2中所述它们的制备方法制备的。然后将制剂向禁食过夜的雄性(SD)大鼠经口施用。在睾酮相对于体重的剂量为300mg/kg、150mg/kg、31mg/kg、15.5mg/kg和7.75mg/kg时，对PLF-2制剂进行了测试。PLF-4制剂是以300mg/kg体重的剂量经口施用。
使用在颈静脉处被插管并称重约250g的雄性SD大鼠来进行该研究。动物被禁食过夜但可自由饮水。随后按照比较例4、[063-067]段落中描述的方法进行取样和分析。在图10和11中显示了受试制剂的平均血浆浓度对时间的曲线。对不同的受试制剂和对照睾酮分散体经口施用后的睾酮的血浆浓度随时间进行了追踪。对两个300mg/kg和31mg/kg的(睾酮剂量/体重)对照和受试制剂进行了研究。
实施例6：含Avicel PH 101、乳糖一水合物、硬脂酸镁的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出。
通过将1.5mg的睾酮溶解在20ml的乙醇和水9∶1的混合物(v/v)中，接着添加1.35mg二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和0.15mg的胆固醇(即，DSPC与胆固醇为9∶1比例(w/w))来制备称为PLF-5的基础制剂。将得到的分散液搅拌过夜，直至溶剂在室温下完全蒸发。使除去溶剂而得到的粉末通过适当的网筛(#60目)，转移至玻璃瓶中，并在室温下保存避光。然后将PLF-5制剂进一步配制成如表7所示并在下文中说明的PLF-5制剂(a-d)。
将PLF-5(a)制备成胶囊剂形式，并且制备的目的是确定PH 101和崩解剂是否会提高溶出期间制剂的分散性。通过外部添加(即，混合赋形剂以及将它们与睾酮/胆固醇DAPC前体脂质体制剂共混)以下成分到PLF-5中来制备PLF-5(a)：以1∶2的比例(w/w)的PH 101；和1％的量(w/w)的然后该制剂混合物被填充到胶囊中。
将PLF-5(b)制备成片剂形式，并且其制备的目的是确定添加PH101、硬脂酸镁(Mg)和喷雾干燥的乳糖一水合物是否会提高溶出期间制剂的分散性。通过外部添加以下成分到PLF-5中来制备PLF-5(b)：以1∶2的比例(w/w)的PH 101、1％的量(w/w)的其量相当于每片剂0.04克的喷雾干燥的乳糖一水合物；和其量相当于每片剂8.75mg的硬脂酸镁。将混合物配制成350mg重、8.9mm的圆柱双凸片剂。
与PLF-5的(a)和(b)制剂相比，PLF-5(c)的每个剂量含有2倍的PLF-5量，PLF-5(c)是通过外部添加下列成分到PLF-5中来制备的：以1.5∶1的比例(w/w)的PH 101；5％的量(w/w)的和其量相当于每片剂0.00875克的硬脂酸镁。将混合物配制成350mg重、8.9mm的圆柱双凸片剂。
PLF(d)的制备与PLF(c)完全相同，但它不是片剂。
在图12中提供了PLF-5(a-d)制剂的体外睾酮溶出曲线。含与崩解剂的制剂表现出更好的溶出曲线。此外，含1wt％和5wt％崩解剂的两种制剂都显示出类似的释放曲线。
通过使用II型设备以50rpm在900ml的PBS(pH为6.80)中溶解制剂来确定曲线。溶出后1、2、3和4小时收集样品，并通过比较例2中所述的HPLC测定方法进行分析。
表7
实施例7：含PH 101/102、乳糖一水合物、硬脂酸镁和200SD的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出。
通过将在3mg睾酮溶解在40ml乙醇和水9∶1的混合物(v/v)中，接着添加2.7mg的DSPC和0.30mg的胆固醇(即，DSPC与胆固醇为9∶1的比例(w/w))制备了称为PLF-6的基础制剂。将得到的分散液搅拌过夜，直至溶剂在室温下完全蒸发。使除去溶剂而得到的粉末通过适当的网筛(#60目)。
通过将1.2mg睾酮溶解在30ml乙醇和水9∶1的混合物(v/v)中，接着添加1.08mg的DSPC和0.12mg的胆固醇(即DSPC与胆固醇为9∶1比例(w/w))也制备了用于这些研究的称为PLF-7的第二个基础制剂。将得到的分散液搅拌过夜，直至溶剂在室温下完全蒸发。使除去溶剂而得到的粉末通过适当的网筛(#60目)。
PLF-6和PLF-7分别被进一步配制成PLF-6制剂(a-c)和PLF-7制剂(d-e)，通过外部添加报告在表8中的各自量的PH 101或硬脂酸镁、200SD。
PLF-6(a-c)和PLF-7(d-e)被压制成圆形、两面凸的650mg的片剂。使用十工位旋转式压片机(ten-station rotary compression machine)(Riddhi Pharma machinery Ltd.，Ahmedabad，India)通过直接压制来制备片剂。使用PH 102作为赋形剂用于直接压制。使用甘露醇(SD200)的意图是提高片剂的分散并从而提高溶出。将片剂的溶出曲线与胶囊制剂的溶出曲线进行了比较。
PLF-6(a-c)和PLF-7(d)的体外溶出是通过使用II型设备在900ml的PBS pH 6.80中以50rpm进行的。然而，PLF-7(e)的溶出是以75rpm进行的。以图13中报告的时间间隔来收集样品，以分析睾酮从制剂中的释放。该分析是根据比较例2中所述的HPLC测定方法进行的。
含PH 101或PH 102的制剂的对比在溶出方面示出类似结果。通常，搅拌速度的提高导致了更快的溶出速度。这些研究也表明，含有20％(w/w)的制剂证明了与含有10％的制剂相比溶出提高。
表8
实施例8：胶囊剂、片剂和散剂形式的制剂溶出度的比较
对PLF-2的胶囊剂形式和PLF-6的片剂形式的溶出彼此进行比较，并且与未配制睾酮(T1-175)的溶出进行比较。按照在实施例5和7中所述的方法分别制备PLF-2和PLF-6，并且通过外部添加于表9中报告的赋形剂进一步配制。将胶囊剂、片剂形式的制剂与纯药物在含1％(w/v)SLS的PBS(pH 6.80)中的溶出进行比较。1％(w/v)SLS的添加在0.5小时内显示完全的药物释放。图14中显示了体外释放曲线。将表9中的制剂的a、b和c与附图14中的线a、b和c相关联。
表9
实施例9：含PH102和崩解剂的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出。
通过从外部添加如在表10中报告的PH102和崩解剂来制备胶囊制剂PLF-9(a-e)，其包括制备两种具有最小量的制剂，都具有和不具有崩解剂。在表10中列出了在本实施例中所述的所有制剂的组成，所有这些制剂的溶出都是通过使用II型设备在具有胶囊沉降器而不含SLS的PBS(pH 6.80)基质中进行的。这些研究的目的是为了确定提高睾酮的比例是否会提高睾酮从前体脂质体制剂的溶解度。
在图15中显示了表10中列出的制剂的体外释放曲线。具有基础制剂：比例为1∶1的制剂与更多的睾酮释放相关。由于制剂的分散性差，包含最小量的其他制剂显示出最少量的睾酮释放。PLF-9和PLF-2的组成是相同的，只是PLF-9的批量大小为达到5g，而PLF-2的批量大小为3g。
表10
实施例10：在HPMC大小′0′胶囊中含最少量PH102和崩解剂的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出。
HPMC大小为′0′的胶囊制剂PLF-11(a和b)和PLF-12(c和d)是通过外部添加如表11中报告的PH 102和崩解剂到PLF-10中制备的，其是根据如实施例2中所述的用于制备PLF-2的相同方案制备的。所有这些制剂包含最少量的都有和都没有崩解剂。将表11中的制剂填充到Plus羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(Capsugel Belgium NV)中。体外溶出度研究是通过使用II型设备以75rpm进行的。所使用的溶出介质是：a)含1％(w/v)SLS的PBS、b)含2％(w/v)SLS的PBS、c)含0.5％(w/v)SLS的PBS、和d)含1％(w/v)SLS的PBS。含有1％和2％的SLS的介质(w/v)在2小时内显示了完全的药物释放。在图16中显示了制剂(a-d)的体外溶出曲线。
表11
实施例11：在大小为′0′胶囊中含PH102的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出
制备表12中所提供的PLF-14(a)和PLF-15(b)制剂以确定填充在大小为“0”的Vcaps(HPMC)胶囊和大小为′0′的Plus(HPMC)胶囊(Capsugel Belgium NV)中制剂的崩解时间。制备PLF-14制剂用于比较与Plus包封制剂的崩解。使用大小为“0”的胶囊来评估每种胶囊类型。为了执行和Plus的比较研究，胶囊只填充
使用含有表12中报告的量的PLF-13的基本睾酮、DSPC和胆固醇成分、和制剂的PLF-15来比较存在和不存在沉降器的崩解时间。沉降器是由几圈铂丝制成的篮状装置，用于防止胶囊漂浮。这些研究显示，当不使用沉降器时，胶囊剂的分散更完整，因为胶囊没有限制在沉降器笼内，并且因为该制剂暴露于更大的表面积。参见表12。
表12
实施例12：含PH 102、SMCC90、DCP和崩解剂的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的溶出。
基础制剂PLF-13通过从外部添加不同量的不同稀释剂PH102、SMCC90(硅化微晶纤维素)和磷酸氢钙(DCP)与崩解剂的组合进一步配制以制成PLF-16(a)、PLF-17(b)、PLF-18(c)、PLF-19(d)、PLF-20(e)、PLF-21(f)和PLF(g)。使用在表13中描述的成分制备所述制剂。PLF-13含有睾酮、DSPC、胆固醇的比例为1∶0.9∶0.1，其分别与每个胶囊60mg、54mg和6mg相对应。PLF-13按照实施例2中所述的PLF-2的方法而制备，只是PLF-13的制备按比例放大到10g批量大小。将表13中的制剂填充到大小′0′的HPMC胶囊(Capsugel Belgium NV)中。使用II型设备在1000ml的含0.5％SLS的PBS pH 6.80中以75rpm进行体外溶解。在这些研究中没有使用沉降器。含有更高量PH 102和DCP的制剂显示出更好的释放曲线(图17)。
表13
实施例13：含有PH 102和崩解剂的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的肠溶包衣胶囊的溶出
根据实施例2中所述PLF-2的制备方法来制备基础的前体脂质体制制剂，只是批量大小放大至15g。通过外部添加表14中报告的赋形剂，并填充到大小为“00”的HPMC胶囊(Capusulate Belgium NV)中将基础PLF-2制剂进一步配制成PLF-25。在表14中还记载了制剂PLF-24，作为不含有睾酮的安慰剂对照。PLF-24和PLF-25制备作为努力优化本发明胶囊的延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)过程的一部分。
在将PLF-24和PLF-25制剂填充到胶囊中之后，用基于L30D-55聚合物的肠溶包衣组合物包被胶囊。胶囊的包衣通过使用锅包衣机(Zelzate，Belgium)和小型包衣器空气悬浮包衣机(Dorset，UK)来完成的。该L30D-55包衣组合物是根据其制造商的说明和在表15和16中总结的包衣处理参数来使用。包被睾酮制剂的胶囊包衣，直至胶囊经历了10.16％的重量提高。包被安慰剂制剂直至胶囊经历了11.06％的重量增长。根据这些包衣实验的结果，肠溶包衣胶囊增重百分比被固定为12％，其提供了对酸性pH下对片剂溶出足够的抵抗。对于扩大量的制剂，粉末形式的L 10055是可用的，其被用于延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)。
用于体外溶出的方法是基于在美国药典(USP)30，<711>用于延迟释放剂型溶出过程中描述的方法(方法B)，将其通过添加0.5％的SLS(w/v)进行改性用于像肠溶胶囊延迟释放剂型的溶出。该方法包括两个阶段的测试，酸阶段和缓冲阶段。在酸阶段，在1000ml 0.1N HCl中进行溶出，并在37±0.5℃中维持2小时。2小时后，取出样品的等分试样在缓冲阶段中使用。在测试的缓冲阶段，使用已预先平衡至37±0.5℃的磷酸盐缓冲液。从容器和1000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中排出酸，通过混合含0.20M的磷酸钠(3∶1)的0.1N HCl来制备，如果必要的话，向容器添加2N HCL或2N氢氧化钠来调节。该设备运行4小时，并以一定时间间隔取等分样品。采用合适的分析技术对样品进行分析。此改进方法用于测试PLF-24和PLF-25制剂。在缓冲阶段所用的溶出介质是1000ml含0.5％(w/v)SLS的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，pH 6.80。PLF-24和PLF-25在酸性pH下2小时完好无损。活性制剂胶囊显示出在含0.5％(w/v)SLS的PBS中2小时内完全的药物释放(图18)。
采用改良且经验证的HPLC测定方法来对溶出样品进行分析。HPLC分析是使用含甲醇∶水(60∶40v/v)的流动相来实现的。在C18；150×4.6mm(5μm)(Ace)柱上实现分离。流动相的流量设置为1.2ml/分钟，而柱温度保持在25℃。35μL的注射体积的总运行时间为15分钟。使用UV检测器在吸光度最大值246nm检测药物。发现睾酮的保留时间为11.5分钟。该方法能够溶解睾酮和所有其他赋形剂。保持高的流量以减少每个样品的运行时间，以方便快速分析。
表14
表15
参数 值
滚筒转速 12rpm
雾化空气压 1.5bar
压降柜 50.0mBar
进气温度 40℃
出气温度 50℃
给药速度 0.6ml/分钟
泵速 35
表16
参数 值
搅拌频率 25Hz
进气温度 40℃
泵流速 4rpm
空气压 1bar
风扇转速 16m/秒
实施例14：含有PH 102、SMCC90/SMCC HD 90和崩解剂的睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的肠溶性包衣胶囊的溶出。
基础制剂PLF-23和PLF-28通过外部添加如表17中所述的赋形剂进一步配制，包括手动将PLF-23和两种不同等级的微晶纤维素(HD90和SMCC90)混合以分别制成PLF-26和PLF-27。PLF-23和PLF-28成分上彼此相同，并与实施例2中所述的PLF-2相同，所含睾酮、DSPC和胆固醇的比例为1∶0.9∶0.1。用于制备PLF-23和PLF-28的方法与用于制备PLF-2的方法是相同的方法。通过外部添加赋形剂，将不含微晶纤维素(如表17中也有描述)PLF-28进一步配制成PLF-29.
将PLF-26和PLF-27填充至大小为“00”的HPMC胶囊(Capsulate Belgium NV)中，并根据实施例13中所述的包衣操作过程，包被延迟释放包衣聚合物L30D55。
PLF-29也被填入胶囊，但不同于PLF-26和PLF-27，它包含PH102，并保持无包衣。为了确定固化对溶出的作用，通过在热空气烘箱中于40℃加热该胶囊两小时来固化PLF-29胶囊。
用于体外溶出的方法基于在美国药典(USP)30，<711>用于延迟释放剂型溶出过程中描述的方法(方法B)，将其通过添加0.5％的SLS(w/v)进行改性用于像肠溶胶囊延迟释放剂型的溶出。该方法包括两个阶段的测试，酸阶段和缓冲阶段。在酸阶段，在1000ml 0.1N HCl中进行溶解，并在37±0.5℃中维持2小时。2小时后，取出样品的等分试样在缓冲阶段中使用。在测试的缓冲阶段，使用已预先平衡至37±0.5℃的磷酸盐缓冲液。从容器和1000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中排出酸，通过混合含0.20M的磷酸钠(3∶1)的0.1N HCl来制备，如果必要的话，向容器添加2N HCL或2N氢氧化钠来调节。该设备运行4小时，并以一定时间间隔取出等分样品。采用合适的分析技术对样品进行分析。在缓冲阶段所用的溶出介质是1000ml含0.5％(w/v)SLS的磷酸盐缓冲溶液(PBS)pH 6.80。使用UV分光光度计在246nm波长测定采集的样品中的睾酮释放。图19显示了制剂的体外溶出曲线(a-c)。
表17
使用制剂PLF-28进行体外睾酮溶出研究。用于这些研究的溶出介质是含0.5％(w/v)SLS的PBS(pH 6.80)，并且接下来的溶出方案如本实施例以上所述。溶出后4小时收集样品，并通过使用NICOMP(SantaBarbara，CA)模型370亚微米颗粒大小分析仪(sub micron particle sizeanalyzer)来进行颗粒大小分析。没有对这些样品药物溶出的百分比进行量化。表18总结了在经受溶出后制剂的物理混合物和以矩阵形式的颗粒大小分析的结果。
表18
例15：睾酮经口递送系统的制剂与评价
A前体脂质体睾酮制剂的制备及优化
将睾酮和磷脂(表19)溶解在乙醇中，用氮气将溶剂蒸发。将干燥的粉末通过#60目筛以产生均匀的颗粒大小分布。在研究中使用的磷脂来自于非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)(FDA)。
表19
制剂编号 组成 比例 质量(mg)
1 测试∶DMPC 1∶1 200∶200
2 测试∶DMPG 1∶1 200∶200
制剂编号 组成 比例 质量(mg)
3 测试∶DSPC 1∶1 200∶200
4 测试∶DSPG 1∶1 200∶200
5 测试∶(DMPC∶DMPG) 1∶1 200∶(100∶100)
6 测试∶(DSPC∶DMPG) 1∶1 200∶(100∶100)
7 测试∶(DMPC∶Chol) 1∶(9∶1) 200∶(180∶20)
8 测试∶(DMPC∶DMPG∶) 1∶(7∶3) 200∶(140∶60)
9 测试∶(DSPC∶Chol) 1∶(9∶1) 200∶(180∶20)
10 测试∶(DSPC∶DMPG∶Chol) 1∶(4∶4∶2) 200∶(80∶80∶40)
11 测试∶(DMPC∶DMPG) 1∶(3∶7) 200∶(60∶140)
12 测试∶(DSPC∶DMPG) 1∶(7∶3) 200∶(140∶60)
13 测试∶(DSPC∶DMPG) 1∶(3∶7) 200∶(60∶140)
14 测试∶(DSPC∶Choll) 1∶(6∶4) 200∶(120∶80)
15 测试∶(DSPC∶DSPG) 1∶(1∶1) 200∶(100∶100)
B运输研究
Caco-2细胞培养：通过以下方法在4μm-孔径的聚碳酸酯filters上制备Caco-2细胞的单细胞层。在37℃下，在T-75烧瓶中于5％CO2和95％空气的气氛中培养Caco-2细胞，使用具有必要生长补充剂的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM培养基，pH 7.2)。在90％汇合之前至少更换一次培养基。用Hank平衡盐溶液(HBSS w/oCa+2，Mg+2)清洗细胞，并在37℃下，用0.25％胰蛋白酶在1mM EDTA中消化5分钟。将细胞再悬浮于10ml的DMEM中并处理以最小化细胞的聚集。取出5ml的细胞混悬液并以7.5×10个细胞/ml的密度接种到4μm-孔径的插入板。将5ml的DMEM添加至烧瓶中，以制成对于DMEM为1∶1稀释的细胞混悬液，并将细胞重新接种。将细胞在插入板上培养大约5天并且每隔一天测定细胞的电阻，直到电阻率大于100Ω。
C体外运输研究
一旦细胞的电阻达到高于100Ω，小心吸出DMEM培养基，并使用微量移液器在供体室中用1.5ml的HBSS w/o Ca+2，Mg+2(已被水浴加温至37℃)和在接收室内2.5ml的HBSS替换，并使其在室温下平衡30分钟。然后小心地从供体室中吸出HBSS w/o Ca+2，Mg+2，并用0.5mg/ml的制剂替换，该制剂已被重新悬浮于前一天制备的HBSS w/o Ca+2，Mg+2(置于37℃水浴中30分钟)中。每个制剂一式三份进行测试。测定各孔中的电阻(以确保细胞保持完整)并且从接收室取出300μL的样品，并每次用300μL新鲜的HBSS w/o Ca+2，Mg+2进行补偿。样品在时间为5、15、30、45、60、90、120、150、180、210、240、270、300分钟时取出。运输的睾酮量通过HPLC分析100μL的样品来确定。一式三份进行实验。对照：1，未配制的睾酮对照；2，睾酮前体脂质体制剂
运输研究结果：图20显示了穿过Caco-2细胞5小时后睾酮的运输。相比于对照(处理和未经处理的睾酮)，所有15种前体脂质体制剂的睾酮的运输更大。在本研究评估的15种制剂中，用DMPG和DSPC：胆固醇(9∶1)制备的制剂显示出睾酮的最大化传输。睾酮的运输为对照(处理的和未处理的睾酮)的2倍。在5小时的取样时间结束时，运输没有达到平台期。这表明，超过5小时后，睾酮运输有可能进一步增强。
D结论
向DSPC添加胆固醇促进了睾酮跨肠膜的运输的改进。跨膜的睾酮运输之改进是出乎意料的阳性结果。
实施例16：药代动力学研究
对10名患有性腺功能低下症的对象进行了临床研究。在招募患者进行研究之前进行了体检。该研究是使用机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)已批准的临床研究方案在进食和禁食条件下进行的。在开始研究之前，从所有的患者那里获得了知情同意书。编制了以两种不同剂量(120和240mg)经口施用后睾酮的药代动力学。在图21、22中给出了不同处理条件下，睾酮及其主要代谢物二氢睾酮(DHT)的平均血浆浓度。睾酮的吸收因食物的存在而延迟。施用更高剂量的睾酮没有表现出睾酮血浆浓度的任何线性提高。睾酮血浆浓度的峰值(Cmax)是在两种强度的药物施用后5小时(Cmax)测得的。
实施例17：含睾酮/胆固醇DSPC前体脂质体制剂的经口剂型
肠溶包衣胶囊形式的经口剂型是以中试规模制备用于临床研究。在每个胶囊基础上，该胶囊包含有表20中所列的成分的药物组合物。
使用表20中所列的组分由以下方法来制备经口剂型。制备经口剂型的方法适合于在表20中提供各成分的范围。该过程涉及在醇中溶解睾酮以获得澄清的溶液。将DSPC添加至药物溶液，随后添加胆固醇以形成分散体。通过真空下使用蒸发器来蒸发除去溶剂。蒸馏直至得到干物质。然后将干燥的块状物通过#60筛并与微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠混合。使用半自动化胶囊填充机(semi automated capsule filling machine)将制剂填装在大小为‘00’的胶囊内。胶囊用甲基丙烯酸共聚物C肠溶包衣包被。表20经口剂型的组分/组成
芯组分(胶囊)： ％wt范围 功能
睾酮USP 12.5-60.0 活性成分
二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC) 13.33-53.2 磷脂
胆固醇 2.96-11.84 中性脂质
微晶纤维素NF(PH-102) 9.87-37.74 填充剂/黏合剂
羟乙酸淀粉钠NF 1-5 崩解剂
乙醇USP* --- 溶剂
纯水USP* --- 溶剂
实施例18：患有性腺功能减退的人对象的睾酮的药代动力学临床研究
对34名患有性腺功能减退症的对象进行了临床研究，以评估在其15天治疗期间的过程中睾酮的药代动力学，其包含在表21中提供的每个胶囊组分的量的睾酮经口剂型，并按照实施例17中描述的方法制备。具有≤300ng/dL血清睾酮的对象被认为是性腺功能减退。参与这项研究的所有人的入选标准为是体重指数(BMI)＜39kg/m2，超过18岁的年龄和体重的要求是≥55kg。所有对象均理解本研究的目的并在参加研究前签署了知情同意书。受试组被分为每组17人的两组，配制的睾酮每天施用两次(即早晨和晚上的剂量)120mg或240mg(即，同时施用2份120mg的剂量)剂量持续15天。一整天后以小时为基准从对象采取血浆样品，并在施用方案开始后15天内继续。
表21
图23显示每天两次治疗方案(120mg和240mg)，在治疗的第1天和第15天的过程中，对象合并的每小时血浆睾酮浓度的独立平均值。如图23所示，每天两次施用240mg的睾酮剂量没有表现出与每日两次120mg的睾酮治疗方案中睾酮血浆浓度相比的任何线性提高。在第1天，120mg和240mg剂量的每个方案的对象有71％达到高于300ng/L的平均每日血浆睾酮浓度。第15天，120mg和240mg的剂量方案的对象分别有59％和31％达到高于300ng/L的每日平均血浆睾酮浓度。从研究的第1天到第15天，施用120mg和240mg给药方案的对象的睾酮暴露降低。与240mg方案相关的下降是显著的。
无论是120mg或240mg的剂量，在施用后4小时睾酮的平均血浆峰值浓度(Cmax)分别达到500ng/dL和高于500ng/dL的点。参见图24和25。
实施例19：对前体脂质体剂型的毒性和毒物代谢动力学的评价。
本研究的目的是评估睾酮经口剂型的毒性和毒代动力学，其包含在表21中提供的每个胶囊的量的组分，并根据实施例17中所述的方法制备。在这些研究中，向比格犬每日一次施用安慰剂和三个不同剂量的配制睾酮，进行至少连续90天。更具体地说，将16只雄性比格犬分配到本研究的毒理学部的4个处理组中。将提供有以下目标剂量水平配制睾酮的胶囊向动物连续91天经口施用：0、15、75、或150mg/kg/天。这些剂量水平相当于0、120mg、600mg和1200mg的剂型。第92天，对动物实施安乐死，并进行完整的大体尸检。将方案规定的组织(包括睾丸)收集并转发到实验病理学实验室(EPL)公司(Experimental Pathology Laboratories(EPL)，Inc.)。对所有组的组织进行了处理：石蜡包埋、切片并用苏木精和伊红(H&E)染色。由此产生的切片转发到Calvert实验室的BrettSaladino，DVM，Diplomate ACVP用于通过光镜进行评估。
唯一的病理调查结果归因于在睾丸和附睾外源性睾酮的药理作用。调查结果包括精子生成不足、提高的多核生殖细胞/合胞体、提高管腔精原细胞、睾丸间质细胞的空泡形成/萎缩以及睾丸中的小管萎缩；和精子减少症以及在附睾提高的管腔碎屑。该调查结果在给予75或150mg/ml/天的动物中最引人注目。
在第1、57和91天的24小时时间段内以固定的时间间隔抽取血样并进行分析。在所有处理开始之前，从所有动物收集血液样品并在第29天和92天从通过颈静脉穿刺研究动物收集血液样品。分别参见图26、27和28。
本文中所述的的实施例和实施方案是说明性的并且本领域的技术人员所提出的多种修改或变化都包括在本文中公开的范围内。如本领域技术人员将理解的，在上述实施例中列出的特定组分可以被替换为其他功能上等同的组分。虽然睾酮的血浆水平随着睾酮剂量的提高而提高，但该提高并非成比例。与第1天相比，在第57天睾酮的水平提高。该水平随着所有三个剂量(120、600和1200mg)而提高。与第57天相比，第91天的睾酮水平下降。在120mg剂量的情况下，睾酮水平低于第1天。

Claims (10)

1.前体脂质体粉末分散体，其包含：
(a)睾酮，
(b)胆固醇，和
(c)至少一种磷脂，
其中(a)和(b)以重量比(a)∶(b)为1∶0.05至1∶0.30存在，并且(a)、(b)和(c)以重量比(a)∶((b)+(c))为1∶1.0至1∶2.5存在。
2.权利要求1所述的前体脂质体粉末分散体，其中所述磷脂选自：二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠、1，2-二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷酸酯、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，或其组合。
3.权利要求2所述的前体脂质体粉末分散体，其中所述磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
4.药物组合物，其包含权利要求1所述的前体脂质体粉末分散体和至少一种可药用赋形剂。
5.经口剂型，其包含权利要求4所述的药物组合物，其中所述经口剂型是片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂或胶囊剂包被有延迟释放包衣。
6.经口剂型，其包含权利要求4所述的药物组合物，其中所述经口剂型是片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂或胶囊剂包被有肠溶包衣。
7.经口剂型，其包含：
前体脂质体粉末分散体，其包含：
(a)睾酮，
(b)胆固醇，和
(c)至少一种磷脂，以及
至少一种可药用赋形剂；
其中，所述睾酮以100至260mg的量存在并且具有以下禁食药代动力学特征：在摄入后5小时，睾酮的平均血浆浓度为350至950ng/dL睾酮；其中，所述睾酮具有以下禁食药代动力学特征：在摄入后5小时，睾酮的平均血浆浓度为4至7ng/dL/mg睾酮。
8.权利要求7所述的经口剂型，其中所述经口剂型是胶囊剂，并且其中所述胶囊剂包被有延迟释放包衣(例如，肠溶包衣)。
9.治疗需要睾酮治疗之个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1所述的前体脂质体粉末分散体。
10.治疗需要睾酮治疗之个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求4或7所述的经口剂型。
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