CN112121003B - 缓释制剂载药材料及其组合物、缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体涉及一种缓释制剂载药材料及其组合物、缓释制剂及其制备方法。组合物包括相互独立保存的脂质体组和基质组,脂质体组包括磷脂以及任选的胆固醇;基质组包括基体,该基体选自脂肪酸酯、水性凝胶化合物、脂溶性缓释骨架基质化合物和水溶性缓释骨架基质化合物中的一种或多种;脂质体组和基质组的重量比为1:(2‑200)。组合物所制得的缓释制剂能够以所设定的释放速率稳定释放药物,可控性强,能够实现大剂量的释放,并且能够适合作为肛门缓释栓剂使用从而对皮肤更加友好且使用更加安全。缓释制剂特别适合用于雄性激素类药物或雌性激素类药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种缓释制剂载药材料的组合物、含有该组合物或由该组合物制备得到的缓释制剂载药材料,含有药物和所述缓释制剂载药材料的缓释制剂,以及该缓释制剂的制备方法。
背景技术
现有研究已经发现用于药物给药的剂型对于治疗效果具有显著影响,其中一个重要原因在于剂型会显著影响到血液中药物浓度分布,从而影响治疗过程。例如,通过常规剂型给药后,药物的血药浓度曲线最初达到高峰(定义为血药峰浓度),随后快速下降,在斜率和持续时间上药物初始的高峰值通常大大超过治疗所需的血药浓度范围,并且血药浓度的波峰和波谷往往高于或低于治疗所需的血药浓度;这常常会带来一些副作用,并影响治疗效果。
基于上述常规剂型的缺点,现在越多越多地开始研究控释剂型,这种剂型对药物的控制释放测试显示其对药物释放的持续时间和释放曲线能够实现一定的控制;并且已经通过动物实验证明能够获得良好的治疗效果。
与常规剂型相比,控释剂型具有许多治疗优势,例如,一个主要和重要的优点是减少血药浓度的波动。使血药浓度波动减小的药理基础来自以下三个原理:第一,如果要从药物中获得所需的疗效,则每种药物都必须达到起效的药物血药浓度;第二,大多数药物的血药浓度有上限否则可能出现副作用,通过使用控释剂型可以基本上避免这种情况;第三,大多数药物的血药浓度与给药浓度成正比。这些药理学原理表明需要通过控制释放而将血药浓度保持在治疗水平内,而控释剂型能够满足上述需要。
但是目前,控释剂型的研究还并不十分成熟,能够应用于临床的还并不太多,而且效果仍有待提高。再加上不同的药物有不同的物理化学性能和药学性能,制作控释剂型的配方和制作方法也不能够完全通用,仍然需要针对每种药物进行深入的研究。
睾丸激素是一种浓度敏感的、非常需要控制释放的药物。它是男性体内循环的主要雄激素,由胆固醇合成。来自加利福尼亚州立大学洛杉矶分校-港湾医疗中心(UCLA-Harbor Medical Center)总结了正常成年男性的激素睾丸激素(总量)为298到1043ng/dL,通常情况下每天在430ng/dL-720ng/dL之间波动。
目前针对睾丸激素的控释剂型的研究大多为透皮贴剂,然而患有睾酮缺失症的患者通常为老年人,皮肤机能衰退,容易破损。并且现有研究大多采用高浓度的低级醇作为睾酮的溶剂,一方面,有相当一部分人对于低级醇过敏从而限制了药剂的使用,另一方面,相对来说皮肤对乙醇的耐受性较差,尤其是皮肤较为脆弱的老人的皮肤对乙醇的耐受性更差,而一旦皮肤受损,容易造成短时间内药物大量进入血液,致使血药浓度突然升高,产生明显的毒副作用。目前还有采用鼻腔给药的方式,但是这种方式剂量也很小,难以达到满意的血药浓度。
鉴于上述情况,迫切需要一种控释剂型,能够稳定且安全地向患者施加足够剂量的药物(例如向需要治疗睾酮缺失症的患者施加有效剂量的睾酮相关药物),这对临床治疗将具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术所存在的上述问题,提供一种缓释制剂载药材料的组合物、含有该组合物或由该组合物制备得到的缓释制剂载药材料,含有药物和所述缓释制剂载药材料的缓释制剂,以及该缓释制剂的制备方法。本发明的组合物所制得的缓释制剂能够以所设定的释放速率稳定释放药物,可控性强,能够实现大剂量的释放,并且能够适合作为肛门缓释栓剂使用从而对皮肤更加友好且使用更加安全。本发明的缓释制剂特别适合用于激素类药物如睾酮类、雌二醇类药物的缓释。
本发明的发明人发现,通过将药物先包裹在特定的脂质体中,再将脂质体分散于基质中,能够实现大剂量、稳定地药物释放;并通过进一步深入研究发现了能够实现较好协同效果的配方组合。
本发明第一方面提供了一种缓释制剂载药材料的组合物,该组合物包括相互独立保存的脂质体组和基质组,所述脂质体组包括磷脂以及任选的胆固醇;所述基质组包括基体,该基体选自脂肪酸酯、水性凝胶化合物、脂溶性缓释骨架基质化合物和水溶性缓释骨架基质化合物中的一种或多种;所述脂质体组和所述基质组的重量比为1:(2-200)。
通过上述脂质体组和基质组,已经能够实现比现有技术更好的缓释效果。为了进一步提高效果,可以对其中一个或多个技术特征做进一步优选。
在本发明中,所述脂质体组和所述基质组的比例可以根据实际需要进行调节,从而能够实现本发明很好的可控性。为了满足通常情况下的临床需要,所述脂质体组和所述基质组的重量比可以为1:(5-100),更优选为1:(5-50);进一步优选为1:(10-20)。
所述磷脂可以为各种本领域认可的改性或未改性的磷脂类化合物,在优选的情况下,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂(EPC)、鞘磷脂(ESM)、大豆卵磷脂(Soy PC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄磷脂酰甘油(EPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、培化磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)中的一种或多种。进一步优选地,所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种。
在本发明中,术语“胆固醇”既包括本领域常规所说的式(1)所示的胆固醇化合物,
也包括它的各种衍生物;例如,所述胆固醇的衍生物为对式(1)中OH、H、CHn基团中的一个或多个进行取代后所得到的化合物,取代基例如选自-COOH、-SO3H、-COOR、-COX(X为卤素)、-CONH2中的一种或多种;优选地,所述透明质酸的衍生物为对式(1)中-CH3基团进行取代后所得到的化合物,取代基选自-COOH、-SO3H、-COOR、-COX、-CONH2中的一种或多种。优选地,一个胆固醇衍生物分子中的取代基为3-15个,优选为3-5个。
在本发明中,所述脂质体组中可以不包含胆固醇,也可以包含胆固醇。优选地,包含胆固醇。
优选地,以磷脂和胆固醇的总重量为基准,所述磷脂的含量为70-100重量%,所述胆固醇的含量为0-30重量%;更优选地,所述磷脂的含量为75-90重量%,所述胆固醇的含量为10-25重量%;更优选地,所述磷脂的含量为80-85重量%,所述胆固醇的含量为15-20重量%。
本发明通过设置分散于基质中的脂质体,已经能够起到很好的缓释效果,因此所述基质组中的成分可以没有特别的限定,可以为本领域常规的用于在分散药物的分散系基质,例如为上面所说的脂肪酸酯、水性凝胶化合物、脂溶性缓释骨架基质化合物和水溶性缓释骨架基质化合物中的一种或多种。
本发明的发明人发现,当水性凝胶化合物与脂肪酸酯组合时能够产生较好的效果并且与本发明的其他成分产生更好的协同作用。优选地,所述基体为所述水性凝胶化合物与所述脂肪酸酯的组合;进一步优选地,所述基体为所述水性凝胶化合物与脂肪酸酯以重量比1:(1-100)的组合,更优选为以重量比1:(20-50)的组合。
优选地,所述水性凝胶化合物选自卡波姆940、卡波姆934、卡波姆980、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
优选地,所述脂肪酸酯选自单甘油脂肪酸酯、双甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯和硬脂酸丁酯中的一种或多种。
优选地,所述脂溶性缓释骨架基质化合物选自蜂蜡、合成蜡、氢化植物油、巴西棕榈蜡中的一种或多种。
在本发明中,优选地,所述缓释制剂载药材料的组合物中还含有促渗剂,所述促渗剂的用量根据最终做制成的药剂中的药物的量进行设定。优选地,相对于100重量份的药物,所述促渗剂的量为50-300重量份,更优选为80-250重量份,进一步优选为100-250重量份。这些促渗剂既可以只存在于所述脂质体组中,也可以只存在于所述基质组中,还可以同时存在于所述脂质体组和所述基质组中。为了便于区分,将存在于脂质体组中的促渗剂记为第一促渗剂,将存在于基质组中的促渗剂记为第二促渗剂。其中的“第一”、“第二”不表示顺序关系,而仅仅用于区分不同的存在环境。当促渗剂同时存在于所述脂质体组和所述基质组中时,其中第一促渗剂占促渗剂总量的50-90%,优选为70-85%。
所述第一促渗剂和所述第二促渗剂可以各自独立地选自醇类、亚砜类、萜烯类、胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、氨基酸类及其酯类和磷脂类化合物中的一种或多种;优选地,第一促渗剂和所述第二促渗剂各自独立地选自司盘80、吐温80、司盘20、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮和肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。
本发明的缓释制剂载药材料的组合物中还可以含有其他药学上可接受的材料或添加剂,例如稀释剂、皮肤刺激降低剂、载体或媒介物、赋形剂、增塑剂、润肤剂或其他添加剂及其混合物,条件是这些添加剂不实质上影响主成分的基本和独特的特征。
本发明第二方面提供了一种缓释制剂载药材料,该缓释制剂载药材料包括基质和分散于该基质中的脂质体,其中,所述基质中含有本发明第一方面所述的组合物中的基质组或者由该基质组制备得到,所述脂质体中含有本发明第一方面所述的组合物中的脂质体组或者由该脂质体组制备得到。
优选地,所述脂质体的平均粒径为5nm-5000nm,更优选为20-500nm。在本发明中,颗粒的平均粒径通过马尔文激光粒度仪(马尔文,Mastersizer3000)测得。
所述脂质体可以通过本领域常规的方法进行制备,例如乙醇注入法、乙醇溶解分散法等。
在一种情况中,缓释制剂载药材料中含有本发明第一方面所述的组合物,满足这种情况的载药材料即属于本发明的保护范围。
在另一种情况下,缓释制剂载药材料是以本发明第一方面所述的组合物为原料制备得到的,满足这种情况的载药材料也属于本发明的保护范围。
本发明第三方面提供了一种缓释制剂,该缓释制剂包括本发明第二方面所述的缓释制剂载药材料和药物,所述药物至少存在于所述缓释制剂载药材料的脂质体中。
在本发明中,通过将药物用脂质体包裹起来,能够有效地实现缓释效果,有效地减缓药物浓度的波动。当至少有部分药物存在于所述缓释制剂载药材料的脂质体中时,这样的缓释制剂即属于本发明的保护范围。
所述药物的含量根据具体的临床需求进行设定。例如根据一种具体实施方式,当所述药物为激素类药物时,并且所述缓释制剂为肛门缓释栓剂时,为了满足睾酮缺失症患者的需要,在通常情况下,优选地,相对于100重量份的所述脂质体中的磷脂和胆固醇的重量之和,所述药物的含量为50-200重量份,更优选为100-150重量份。
本发明的缓释制剂能够承载和释放较大剂量的药物,可以以本领域各种药剂形式使用,但是考虑到透皮贴剂、鼻腔给药等能够透过的剂量有限,因此优选地以肛门缓释栓剂的形式使用。
本发明的缓释制剂特别适合承载激素类药物,例如雄性激素类药物(如睾酮等及其衍生物)和雌性激素类药物(如雌二醇等及其衍生物)。优选地,所述药物选自睾酮、甲睾酮、双氢睾酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚和妊马雌酮中的一种或多种。
本发明的缓释制剂中,所述药物不限于仅存在于所述脂质体中,也可以同时存在于基质中。并且在脂质体中的药物与所述基质中的药物不限为相同的药物,可以根据需要进行设置。
本发明第四方面提供了一种制备本发明第三方面所述的缓释制剂的方法,该方法包括以本发明第一方面所述的缓释制剂载药材料的组合物为原料进行以下步骤:
(1)准备基质:将所述组合物中的基质组的各成分混合加热融化得到油相;
(2)制备脂质体:将药物、所述组合物中的脂质体组的各成分和溶剂混合,将混合所得液体与缓冲溶液接触得到水化液,将该水化液依次进行均质、过膜、干燥,得到脂质体;
(3)制备预乳液:将所述脂质体分散于所述油相中,得到预乳液;
(4)将所述预乳液冷却并定型;
其中,步骤(1)与步骤(2)可以以任意顺序或同时进行。
本发明第四方面的方法中所用的原料为本发明第一方面所述的缓释制剂载药材料的组合物,因此具体原料的选择和用量均已在第一方面中说明,在此不再赘述。
在步骤(1)中,优选地,所述加热融化在80-100℃的水浴条件下进行。
在步骤(1)中,当所述基质组中含有前述第二促渗剂时,该第二促渗剂可以在步骤(1)中加入,也可以在步骤(3)制备预乳液的过程中加入。
在步骤(2)中,所述溶剂没有特别的限定,能够将所述药物以及所述脂质体组的各成分的大部分溶解即可,优选地,所述溶剂为C2-C6醇,更优选为乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
在步骤(2)中,所述溶剂和所述缓冲溶液的用量都没有特别的限定,因为在后续过膜时,溶剂和缓冲溶液都将被除去。优选地,所述混合所得液体与所述缓冲溶液的重量比为1:(3-100),更优选为1:(20-50)。
在步骤(2)中,所述缓冲溶液优选为本领域常规所说的磷酸缓冲溶液。
在步骤(2)中,所述接触的条件包括:在10-40℃的条件下搅拌直到混合物呈现类似于水溶液的状态(即水化液)。
在步骤(2)中,所述均质按照本领域常规的方式操作即可,例如通过均质机或者通过微射流的方式进行均化。
在步骤(2)中,所述均质后的溶液的pH值优选为4-8,更优选为5-7。
在步骤(2)中,所述过膜所用的膜为孔径0.1μm-10μm的微孔滤膜。通过微孔滤膜的过滤,将溶剂过滤出去,得到脂质体。
在步骤(2)中,所述干燥可以为本领域常规的方式,优选为旋干或冻干。
在步骤(2)中,当所述脂质体组中含有前述第一促渗剂时,该第一促渗剂可以在步骤(2)中加入,也可以在步骤(3)制备预乳液的过程中加入。
在步骤(3)中,所述预乳液通过将所述脂质体分散于所述油相中得到。在该步骤中,如果前面步骤(1)和/或步骤(2)中有未加入的促渗剂,可以在该步骤中进行加入。
在步骤(3)中,所述分散的方式可以按照本领域常规的方式进行,例如采用搅拌或超声的方式。
在步骤(3)中,所述分散于油相中仍然在步骤(1)的温度下进行。
在步骤(4)中,所述冷却的温度为0-40℃,优选为10-25℃。
在步骤(4)中,所述定型根据具体的药剂形式而定。例如,当制作的是肛门缓释栓剂时,所述定型可以将所得物料倒入栓模中然后冷却得到。
本发明第五方面提供了第四方面所述的方法制备所得的缓释制剂。
本发明第五方面所述的缓释制剂与本发明第三方面的缓释制剂具有相同的特征和性能,在此不再赘述。
通过上述技术方案,本发明与现有技术相比至少具有以下优势:
(1)本发明的组合物制成的缓释制剂能够实现大剂量、稳定地药物释放;
(2)本发明的组合物制成的缓释制剂特别适合作为肛门缓释栓剂,降低了对皮肤的刺激性,避免了因皮肤溃破造成的血药浓度波动,使用更加安全;
(3)本发明的组合物成分安全,具有很好的生物相容性。
本发明的缓释制剂可以用于各种相应药物的适用症。
总而言之,应当理解,本发明有助于药物输送领域的具有实用医学实用性的尚不为人知的制剂剂型。尽管已经参考本发明的操作实施例详细描述并指出了本发明,但是应当理解,本领域技术人员,在不脱离本发明的精神的情况下,可以做出各种改变,修改,替代和省略。因此,本发明专利的意图是保护本发明权利要求范围内包括的那些等同的内容。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中未做特别说明的原料和试剂均为市售标准品。
在以下实施例中,1重量份指的是1mg。
实施例1
(I)配料
I1-脂质体组:
磷脂:二硬脂酰磷脂酰胆碱,83重量份;
胆固醇:式(1)化合物,17重量份;
第一促渗剂:肉豆寇酸异丙酯,187重量份。
I2-基质组:
水性凝胶化合物:羟丙甲基纤维素,118重量份;
脂肪酸酯:单甘油硬脂酸酯,4137重量份;
第二促渗剂:肉豆寇酸异丙酯,53重量份。
I3-其他:
药物:睾酮,120重量份;
溶剂:无水乙醇,500重量份;
磷酸盐缓冲液:22200重量份。
(II)制备肛门缓释栓剂
II1-准备基质:将准备的水性凝胶化合物、脂肪酸酯和第二促渗剂在100℃的水浴条件加热融化混合,得到油相;
II2-制备脂质体:将药物、磷脂、胆固醇用溶剂溶解,加入磷酸盐缓冲液搅拌水化,然后依次过均质机均质、过微孔滤膜(孔径5μm,以下均相同)过滤、冻干,得到脂质体;经测定平均粒径为326nm。
II3-制备预乳液:将所得脂质体与第一促渗剂混合,将所得混合物在超声和搅拌条件下分散于油相中,得到预乳液;
II4-将预乳液倒入栓模中,在20℃下冷却定型,即得到肛门缓释栓剂。
实施例2
(I)配料
I1-脂质体组:
磷脂:蛋黄卵磷脂,80重量份;
胆固醇:式(1)化合物,20重量份;
第一促渗剂:N-甲基吡咯烷酮,116重量份。
I2-基质组:
水性凝胶化合物:羟丙基纤维素,81重量份;
脂肪酸酯:丙二醇硬脂酸酯,2025重量份;
第二促渗剂:N-甲基吡咯烷酮,50重量份。
I3-其他:
药物:双氢睾酮,110重量份;
溶剂:无水乙醇,500重量份;
磷酸盐缓冲液:22200重量份。
(II)制备肛门缓释栓剂
II1-准备基质:将准备的水性凝胶化合物、脂肪酸酯和第二促渗剂在100℃的水浴条件加热融化混合,得到油相;
II2-制备脂质体:将药物、磷脂、胆固醇用溶剂溶解,加入磷酸盐缓冲液搅拌水化,然后依次过均质机均质、过微孔滤膜过滤、冻干,得到脂质体;经测定平均粒径为412nm。
II3-制备预乳液:将所得脂质体与第一促渗剂混合,将所得混合物在超声和搅拌条件下分散于油相中,得到预乳液;
II4-将预乳液倒入栓模中,在20℃下冷却定型,即得到肛门缓释栓剂。
实施例3
(I)配料
I1-脂质体组:
磷脂:大豆卵磷脂,85重量份;
胆固醇:式(1)化合物,15重量份;
第一促渗剂:肉豆寇酸异丙酯,169重量份。
I2-基质组:
水性凝胶化合物:卡波姆940,86重量份;
脂肪酸酯:硬脂酸聚乙二醇酯,3889重量份;
第二促渗剂:肉豆寇酸异丙酯,56重量份。
I3-其他:
药物:甲睾酮,125重量份;
溶剂:无水乙醇,500重量份;
磷酸盐缓冲液:22200重量份。
(II)制备肛门缓释栓剂
II1-准备基质:将准备的水性凝胶化合物、脂肪酸酯和第二促渗剂在100℃的水浴条件加热融化混合,得到油相;
II2-制备脂质体:将药物、磷脂、胆固醇用溶剂溶解,加入磷酸盐缓冲液搅拌水化,然后依次过均质机均质、过微孔滤膜过滤、冻干,得到脂质体;经测定平均粒径为381nm。
II3-制备预乳液:将所得脂质体与第一促渗剂混合,将所得混合物在超声和搅拌条件下分散于油相中,得到预乳液;
II4-将预乳液倒入栓模中,在20℃下冷却定型,即得到肛门缓释栓剂。
实施例4a
参照实施例1的方式进行,所不同的是,不再添加胆固醇,而是将其替换为相同重量的磷脂。
最终得到肛门缓释栓剂。
实施例4b
参照实施例1的方式进行,所不同的是,改变磷脂和胆固醇的重量比,具体地,磷脂改为50重量份,胆固醇改为50重量份。
最终得到肛门缓释栓剂。
实施例5a
参照实施例1的方式进行,所不同的是,使用单一组分的基体,具体地,将水性凝胶化合物替换为相同重量的脂肪酸酯。
最终得到肛门缓释栓剂。
实施例5b
参照实施例1的方式进行,所不同的是,改变脂肪酸酯与水性凝胶化合物的比例并保持总重量不变,具体地,水性凝胶化合物改为709重量份,脂肪酸酯改为3546重量份。
最终得到肛门缓释栓剂。
对比例1
参照实施例1的方式进行,所不同的是,不将药物先用脂质体包裹,而是直接分散到基质中。具体地:
(I)配料
水性凝胶化合物:同实施例1;
脂肪酸酯:同实施例1;
促渗剂:肉豆寇酸异丙酯,240重量份。
药物:同实施例1。
(II)制备肛门缓释栓剂
将准备的药物、水性凝胶化合物、脂肪酸酯和促渗剂在100℃的水浴条件加热融化混合,然后倒入栓模中,在20℃下冷却定型,即得到肛门缓释栓剂。
对比例2
参照实施例1的方式进行,所不同的是,不进行步骤II2制备脂质体(但是脂质体组分都准备好),而是直接将配料中的所有组分(除了溶剂和缓冲液)混合。具体地:将准备的磷脂、胆固醇、药物、水性凝胶化合物、脂肪酸酯和促渗剂在100℃的水浴条件加热融化混合,然后倒入栓模中,在20℃下冷却定型,即得到肛门缓释栓剂。
测试例
(1)血药稳定性测试
每个实施例和对比例分配6只SD大鼠,分别直肠给予相同剂量的睾酮栓剂,并在给药0.5h、2h、4h、6h、8h、10h及24h时,尾静脉取血并分离血清,采用HPLC色谱法测定血药浓度,将结果记于表1中。
表1
从表1可以看出,本发明的组合物制备得到的肛门缓释制剂能够以平稳的速度释放药物,并且能够将浓度控制在人体适宜的浓度下,而采用现有技术方法的对比例1释放速度过快,药物浓度波动过大,容易对人体产生副作用;而对比例2释放过慢,难以满足需求。
(2)安全性测试
设置试验例和对照例,其中试验例将实施例所制得的肝门缓释栓剂给予到SD大鼠直肠中;而对照例给予SD大鼠相同剂量的空白栓剂(按照实施例1的方法制备,只是不加入药物)。28h后分别取大鼠的直肠组织,HE染色。分别做对照例大鼠直肠组织切片的电镜扫描照片和试验例被给予实施例1所得肛门缓释栓剂的大鼠的直肠组织切片的电镜扫描照片。通过对比可以发现,各试验例电镜扫描照片均没有发现有炎症细胞和明显的病变,说明本发明的栓剂具有良好的生物相容性和安全性。由于电镜扫描照片之间并无区别,因此在此省略没有示出。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种缓释制剂载药材料的组合物,其特征在于,该组合物包括相互独立保存的脂质体组和基质组,所述脂质体组包括磷脂以及任选的胆固醇;所述基质组包括基体,该基体为水性凝胶基质和脂肪酸酯的组合;所述脂质体组和所述基质组的重量比为1:(2-200);
所述缓释制剂为肛门缓释栓剂;所述的组合物用于递送激素类药物,所述药物至少存在于所述的脂质体组中;
所述水性凝胶基质 化合物选自卡波姆940、卡波姆934、卡波姆980、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种;
所述脂肪酸酯选自单甘油脂肪酸酯、双甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯和硬脂酸丁酯中的一种或多种;
所述的组合物还含有促渗剂,所述促渗剂存在于所述脂质体组和/或所述基质组中;所述促渗剂选自醇类、亚砜类、萜烯类、胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、氨基酸类及其酯类和磷脂类化合物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油基磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和培化磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的组合物,所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的组合物,以磷脂和胆固醇的总重量为基准,所述磷脂的含量为70-100重量%,所述胆固醇的含量为0-30重量%。
5.根据权利要求1所述的组合物,以磷脂和胆固醇的总重量为基准,所述磷脂的含量为75-90重量%,所述胆固醇的含量为10-25重量%。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述基体为所述水性凝胶基质和所述脂肪酸酯以重量比1:(1-100)的组合。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中,相对于100重量份的药物,所述促渗剂的量为50-300重量份。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中,存在于脂质体组中的促渗剂占促渗剂总量的50-90%。
9.一种缓释制剂载药材料,其特征在于,该缓释制剂载药材料包括基质和分散于该基质中的脂质体,其中,所述基质中含有权利要求1-8中任意一项所述的组合物中的基质组或者由该基质组制备得到,所述脂质体中含有权利要求1-8中任意一项所述的组合物中的脂质体组或者由该脂质体组制备得到;
所述缓释制剂为肛门缓释栓剂。
10.一种缓释制剂,其特征在于,该缓释制剂包括权利要求9所述的缓释制剂载药材料和药物,所述药物至少存在于所述缓释制剂载药材料的脂质体中;
所述缓释制剂为肛门缓释栓剂。
11.根据权利要求10所述的缓释制剂,其中,相对于100重量份的所述脂质体中的磷脂和胆固醇的重量之和,所述药物的含量为50-200重量份。
12.根据权利要求11所述的缓释制剂,所述药物选自睾酮、甲睾酮、双氢睾酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚和妊马雌酮中的一种或多种。
13.一种制备权利要求10-12任意一项所述的缓释制剂的方法,其特征在于,该方法包括以权利要求1-8中任意一项所述的缓释制剂载药材料的组合物为原料进行以下步骤:
(1)准备基质:将所述组合物中的基质组的各成分混合加热融化得到油相;
(2)制备脂质体:将药物、所述组合物中的脂质体组的各成分和溶剂混合,将混合所得液体与缓冲溶液接触得到水化液,将该水化液依次进行均质、过膜、干燥,得到脂质体;
(3)制备预乳液:将所述脂质体分散于所述油相中,得到预乳液;
(4)将所述预乳液冷却并定型;
其中,步骤(1)与步骤(2)可以以任意顺序或同时进行。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,在步骤(2)中,所述均质后的溶液的pH值为5-7。
15.权利要求13或14所述的方法制备所得的缓释制剂。
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