FI88676C - Foerfarande foer framstaellning av en komposition foer intravenoes administrering av pregnanolon - Google Patents

Description

1 β 8 676

Menetelmä aineseoksen valmistamiseksi pregnanolonin laskimona i säistä antoa varten 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttisen aineseoksen valmistamiseksi laskimonsisäistä antoa varten, joka seos sisältää aktiivisena aineosanaan 3-alfa-hydroksi- 5-beta-pregnan-20-onia, jota seuraavassa nimitetään pregna-noloniksi.

10

On ollut kauan tunnettua, että useilla steroideilla on farmakologisia vaikutuksia puudutusaineina. Viitataan esim. artikkeliin: Selye, Anaesthetic effects of steroid hormones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 46, 116-121 (1941). Kuiten-15 kin kostutetuilla komponenteilla on osoittautunut esiintyvän haitallisia ominaisuuksia aiheuttaen sivuvaikutuksia, jotka ovat estäneet tutkittujen steroidien kliinisen käytön. Tällaisten yhdisteiden liukoisuusominaisuudet ovat aiheuttaneet ongelmia, jotka ovat osoittautuneet vaikeiksi ratkaista.

20 Erikoisesti monet näistä yhdisteistä ovat erittäin rasvaha-kuisia, mikä on ollut huomattavana lisäsyynä ongelmiin valmistettaessa stabiileja, kliinisesti käyttökelpoisia formulointeja laskimonsisäiseen käyttöön.

.*.-25 Pregnanolonin puudutusominaisuuksia selostivat ensin Figdor et ai. artikkelissa Central activity and structure in a series of watersoluble steroids, J. Pharm. Exp. Therap.,

Voi. 119, 299-309 (1957). Tässä artikkelissa tavoitteena oli : " ratkaista puudutusaktiivisuuden omaavien tunnettujen ste- i · · · '·-30 roidien myrkyttömäksitekemisongelma muuttamalla ne vesiliukoisiksi esterijohdannaisiksi, jotka siten soveltuisivat V ; laskimonsisäiseen antoon (mainitun artikkelin s. 300). Aineet koestettiin vesisuspensiossa, joka sisälsi metyylisel-·* ; luloosaa supendoivana aineena. Tulokset eivät kuitenkaan 35 olleet tyydyttäviä.

Gyermek selitti artikkelissaan "Pregnanolone: A Highly Potent, Naturally Occuring Hypnotic-Anaesthetic Agent", 2 88676

Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 125, 1058-1062 (1967) eläinkokeita, jotka oli tehty käyttäen propyleeniglykoliin liuotettua pregnanolonia. Koska tällaiset valmisteet eivät sovellu kliiniseen käyttöön, mitään ehdotuksia ei ole tehty, 5 miten ratkaistaan ongelma pregnanolonin saamiseksi kliinisesti hyväksyttävään ja stabiiliin lääkkeenantokaavaan.

Kolmea steroidia on käytetty kliinisesti puudutusaineina, mutta mitään niistä ei enää nykyisin käytetä. Yhdiste 21-10 hydroksipregnan-3,20-dioni, joka myös tunnetaan nimellä hyd-roksidioni ja kauppanimellä Viadril, otettiin käyttöön 1955. Viitataan artikkeliin Laubach et ai., Steroid anaesthetic agent, Science, Voi. 122, 78 (1955). Useiden haittojen vuoksi se poistettiin käytöstä. Yhdiste 3-alfa-hydroksi-5-alfa-15 pregnan-11,20-dioni tuotiin markkinoille kauppanimellä

Althesin. Viitataan artikkeliin Atkinson et ai., Action of some steroids on the central nervous system of the mouse, J. Med. Chem., Vol. 8, 426-432 (1965), sekä GB-patenttijulkaisuihin 1 317 184 ja 1 379 730. Tämä aine saatettiin liukene-20 maan lisäämällä vähemmän aktiivista 21-asetaattia ja lisäli-uotinta, ei-ionista pinta-aktiivista polyoksietyloitua risiiniöljyä, jota on saatavissa kauppanimellä Cremophor-EL. Myös tämä steroidituote poistettiin käytöstä huomattavien sivuvaikutusten vuoksi.

25

Kolmas puuduttava steroidituote, minaksoloni saatettiin kliinisen arvostelun alaiseksi 1979. Se poistettiin käytöstä johtuen ongelmista, jotka liittyivät sen myrkyllisyysprofii-liin.

30

Yhteenvetona mainittakoon, että alustavat karsintatutkimuk-set koe-eläimillä, joiden ei annettu jäädä eloon tutkimusten jälkeen, suoritettiin käyttämällä kolmea erityyppistä farmaseuttista formulointia: 35 1. satunnaisia liuoksia lämpimässä maapähkinä- tai seesam-öljyssä, joita liuoksia ruiskutettiin ylikyllästettyinä ke- 3 88676 honlämpötilaan jäähdytyksen jälkeen ja jotka joskus sisälsivät kiteisen aineen sakkaa, 2. satunnaisia vesisuspensioita valmistettuna valssimyl- 5 lyissä, selluloosajohdannaisten ollessa sakeuttimina, 3. liuoksia kudosta kiihottavassa propyleeniglykolissa.

Synteettistä kemiaa käyttäen suoritettu tutkimus, joka seulo rasi mainittuja tutkimuksia, suunnattiin johdannaisiin kuten asetaatteihin ja semisukkinaatteihin, joilla on suurempi vesiliukoisuus kuin emäyhdisteillä ja joilla on myös kyky muodostaa natriumsuoloja. Kehon on hydrolysoitava nämä johdannaiset ennen kliinisen vaikutuksen aikaansaamista, aihe-15 uttaen toiminnan hyväksymättömän hitaan alkamisen.

Kuten edellä on selostettu, tämä tutkimuksen suunta ei johtanut kliinisesti hyväksyttäviin formulointeihin.

20 Niinpä on erittäin tarpeellista aikaansaada kliinisesti käyttökelpoinen tehokas puuduttava steroidituote, joka voidaan viedä valmistuskaavaan, joka on stabiili ja sopiva verisuonen sisäiseen antoon. Tämän keksintö aikaansaa tällaisen aineseoksen, joka käsittää pregnanoloniemulsion.

.' .25

Keksintö aikaansaa uuden, kliinisesti käyttökelpoisen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän aineseoksen laskimonsisäistä antoa varten, sen käsittäessä pregnanolonin aktiivisena aineosanaan .

# 30

Keksintö koskee näin ollen menetelmää aineseoksen valmistamiseksi pregnanolonin laskimonsisäistä antoa varten, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että öljy veteen -emulsio valmistetaan seuraavista komponenteista lopullisen aineseok-35 sen 100 ml:aa kohti: a) pregnanolönia määrässä 0,1-1,0 g, b) lipoidia määrässä 10-30 g, valittuna ryhmästä, jonka muodostavat kookospähkinäöljy, kurkkuyrttiöljy, safloriöljy, 4 B B 676 puuvillansiemenöljy, soijapapuöljy ja synteettisesti konstruoitu glyseridilipidi, jonka molekyyli sisältää seoksen pitkäketjuisista ja keskipitkäketjuisista rasvahapoista, c) emulgoivaa ainetta määrässä 1-5 g, valittuna munankel- 5 tuaisfosfolipideistä ja soijafosfolipideistä, d) vettä ruiskutusta varten, e) glyserolia lopullisen aineseoksen saattamiseksi isotoniseksi, jolloin komponentti a) olennaisesti liuotetaan komponenttiin 10 b) ja saatu pregnanoloni-lipoidi-seos emulgoidaan sen jäl keen komponenteilla c), d) ja e).

Tämä keksinnön mukaisesti valmistettu uusi aineseos kykenee kestämään steriloinnin autoklaavikäsittelyssä, mikä on tär-15 keä etu.

Jos niin halutaan, myös seuraavia komponentteja voidaan lisätä emulsioon: f) asetyloituja monoglyseridejä määrässä 0,20 g, sopiviin-20 min määrässä 5-10 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti, g) kolesteryylihemisukkinaattia määrässä 0,01-0,2 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti.

Pregnanolonin määrä on sopivimmin välillä 0,3-0,8 g ja pää-25 asiallisesti välillä 0,4-0,5 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti.

Lipoidin määrä on sopivimmin välillä 15-20 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti. Lipoidi on farmakologisesti teho-30 ton.

Asetyloitujen monoglyseridien, mikäli niitä on läsnä, määrä on sopivimmin välillä 5- 10 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti.

35

Glyserolin määrä on sellainen, että se aikaansaa isotonisen lopullisen aineseoksen, mikä merkitsee glyserolimäärää 1,0- 2,5 g lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti.

s 88676

Keksinnön mukaisesti uuden öljy veteen -emulsion valmistuksen ensimmäisessä vaiheessa aktiivinen aine, pregnanoloni, liuotetaan lipoidiin. Saatu liuos emulgoidaan sen jälkeen tavanmukaisesti käytettyjen suurpainehomogenointilaitteiden 5 avulla vesiperäiseen väliaineeseen, joka käsittää vettä ruiskutusta varten, emulgointiainetta ja glyserolia, kuten edellä on mainittu, sekä, jos niin halutaan, asetyloituja monoglyseridejä ja kolesteryylihemisukkinaattia. Saadussa emulsiossa öljypisaroiden koko tulee olemaan pienempi kuin 5 10 /im, suuren osan ollessa pienempiä kuin l /im. 01 jypisaroiden keskimääräinen koko tulee olemaan pienempi kuin 1 μνα, sopi-vimmin välillä 0,2-0,3 /im.

Keksinnön mukainen uusi, laskimonsisäisesti ruiskutettava 15 aineseos tulee siis olennaisesti käsittämään pregnanolonin liuoksen lipoidikomponentissa hydrofobisena faasina, joka on emulgoitu hydrofiilifaasiin.

Keksinnön mukaista aineseosta selostetaan edelleen seuraavi-20 en esimerkkien avulla.

Esimerkki 1

Pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin seuraavista komponenteista: 25

Pregnanolonia 0,4 g

Munankeltuaisfosfolipidejä 1,8 g

Soijapapuöljyä 20,0 g

Asetyloituja monoglyseridejä 7,0 g 30 Glyserolia 1,7 g

Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml pH säädettiin 1-M natrium- hydroksidi liuoksella arvoon 7,7 35 Ensimmäisessä vaiheessa pregnanoloni sekoitettiin soijapapu- öljyyn, johon se olennaisesti liukeni. Sen jälkeen valmistettiin emulsio saadusta pregnanoloni-soijapapuöljy-seokses-ta yhdessä mainittujen lisäkomponenttien kanssa. Saatu emul- sio oli stabiili, sen keskimääräinen osaskoko oli välillä 0,2-0,3 μχα ja se voitiin steriloida autoklaavikäsittelyllä sen hajoamatta.

6 B 8 6 7 6 5 Esimerkit 2-4

Pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 Selostettiin käyttäen seuraavia komponentteja:

Katcanentti Esimerkki 2 Esimerkki 3 Esimerkki 4 10 Pregnanolonia 0,4 g 0,4 g 0,4 g

Mjnankeltuaisfosfolipideja 2,4 g 3,6 g 3,6 g

Soijapapuöljyä 20,0 g 20,0 g 15,0 g

Asetyloituja mcnoglyseridejä 7,0 g

Glyserolia 1,7 g 1,7 g 1,7 g 15 Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml 100 ml 100 ml pH säädettiin 1-M natrium- hydroksidiliucksella arvoon 7,7 8,0 7,5

Esimerkki 5 20 Esimerkin 2 mukaista pregnanolonin öljy veteen -emulsiota valmistettiin sillä erotuksella, että emulsioon vietiin lisäksi 0,05 g kölesteryylihemisukkinaattia lopullisen ai-neseoksen 100 ml:aa kohti.

25 Esimerkki 6

Esimerkin 1 mukainen pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin seuraavista komponenteista:

Pregnanolonia 0,4 g 30 Munankeltuaisfosfolipidejä 1,2 g

Soijapapuöljyä 20,0 g

Asetyloituja monoglyseridejä 7,0 g

Glyserolia 1,7 g Kölesteryylihemisukkinaattia 0,1 g 35 Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml pH säädettiin l-M natrium- hydroksidiliuoksella arvoon 7,8 7 88676

Esimerkki 7

Pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 on selostettu käyttäen seuraavia komponentteja: 5

Pregnanolonia 0,4 g

Munankeltuaisfosfolipidejä 2,4 g

Kurkkuyrttiöljyä 20,0 g

Asetyloituja monoglyseridejä 7,0 g 10 Glyserolia 1,7 g

Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml pH säädettiin 1-M natrium- hydroksidiliuoksella arvoon 7,7 15 Esimerkki 8

Esimerkin 7 mukainen pregnanolonin öljy veteen -emulsiota valmistettiin sillä erotuksella, että emulsioon vietiin lisäksi 0,05 g kolesteryylihemisukkinaattia lopullisen aine-seoksen 100 ml:aa kohti.

20

Esimerkki 9

Pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 on selostettu käyttäen seuraavia komponentte-ja: 25

Pregnanolonia 0,4 g

Munankeltuaisfosfolipidejä 2,4 g

Safloriöljyä 20,0 g

Asetyloituja monoglyseridejä 7,0 g 30 Glyserolia 1,7 g

Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml pH säädettiin 1-M natrium- hydroksidiliuoksella arvoon 8,0 35 Esimerkki 3-0

Pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 on selostettu käyttäen seuraavia komponentte-' ja: 8 88 676

Pregnanolonia 0,4 g

Munankeltuaisfosfolipidejä 2,4 g

Puuvillasiemenöljyä 20,0 g

Asetyloituja monoglyseridejä 7,0 g 5 Glyserolia 1/7 g

Vettä ruiskutusta varten määrään 100 ml pH säädettiin 1-M natrium- hydroksidiliuoksella arvoon 7,9 10 Esimerkki 11

Esimerkin 10 mukainen pregnanolonin öljy veteen -emulsio valmistettiin sillä erotuksella, ettei mitään asetyloituja monoglyseridejä viety emulsioon.

15 Esimerkkien 2-11 mukaiset emulsiot olivat stabiileja ja niillä oli sama keskimääräinen osaskoko kuin esimerkin 1 mukaan saatu, ja ne voivat kestää steriloinnin autoklaavi-käsittelyllä. Koe-eläimille laskimonsisäisesti suoritetun annon jälkeen ne aikaansaivat halutun puuduttavan vaikutuk-20 sen aiheuttamatta mitään huomattavia sivuvaikutuksia.

Claims (3)

9 SB 676

1. Menetelmä aineseoksen valmistamiseksi pregnanolonin laskimonsisäistä antoa varten, tunnettu siitä, että öljy veteen -emulsio valmistetaan seuraavista komponenteista lopul- 5 lisen aineseoksen 100 ml:aa kohti: a) pregnanolonia määrässä 0,1-1,0 g, b) lipoidia määrässä 10-30 g, valittuna ryhmästä, jonka muodostavat kookospähkinäsijy, kurkkuyrttiöljy, safloriöljy, puuvillansiemenöljy, soijapapuöljy ja synteettisesti konst - 10 ruoitu glyseridilipidi, jonka molekyyli sisältää seoksen pitkäketjuisista ja keskipitkäketjuisista rasvahapoista, c) emulgoivaa ainetta määrässä 1-5 g, valittuna munankel-tuaisfosfolipideistä ja soija-fosfolipideistä, d) vettä ruiskutusta varten, 15 e) glyserolia lopullisen aineseoksen saattamiseksi isotoniseksi, jolloin komponentti a) olennaisesti liuotetaan komponenttiin b) ja saatu pregnanoloni-lipoidi-seos emulgoidaan sen jälkeen komponenteilla c), d) ja e). 20

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan emulsio, joka lisäksi sisältää asety-loituja monoglyseridejä määrässä 0-20 g.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan emulsio, joka lisäksi sisältää koles-teryylihemisukkinaattia määrässä 0,01-0,2 g. 1 Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan emulsio, joka sisältää lopullisen aineseoksen 100 ml:aa kohti: a) pregnanolonia määrässä 0,4-0,5 g, b) soijapapuoljyä määrässä 15-20 g, c) vettä ruiskutusta varten, 35 d) glyserolia lopullisen aineseoksen saattamiseksi isotoniseksi . 10 88676