CN111904928A - 一种包含布托啡诺的可注射的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种包含布托啡诺的可注射的药物组合物及其制备方法。具体而言,本公开所述的药物组合物包含布托啡诺游离碱或其可药用盐,两亲脂质,甘油三酯和生物相容性溶剂。本公开提供的药物组合物适合肌肉注射和皮下注射,刺激性小且具有长效缓释的临床优势。
Description
技术领域
本公开涉及药物制剂领域,具体涉及一种包含布托啡诺的适合肌肉注射或皮下注射的药物组合物及其制备方法。
背景技术
酒石酸布托啡诺是一种合成的吗啡喃镇痛药,作为一种混合型阿片受体激动-拮抗剂,具有麻醉拮抗作用,对于治疗慢性疼痛和急性疼痛非常有效。本品及其主要代谢产物布托啡诺激动κ-阿片受体,对μ-受体具有激动和拮抗双重作用。它主要与中枢神经系统(CNS)中的这些受体相互作用发挥其药理作用包括镇痛作用。布托啡诺的镇痛效价是吗啡的5-8倍,而呼吸抑制仅为吗啡的1/5,由于其主要激动κ受体,对μ受体有部分拮抗作用,因此临床上基本不产生药物依赖,并有较好的镇静作用。
目前上市的产品包括酒石酸布托啡诺注射液和酒石酸布托啡诺鼻喷剂。注射液及鼻喷剂均需要以约3-4小时的给药间隔重复给药从而维持镇痛效果,两种剂型的给药频率较高,患者的顺应性较差,因此,关于给药频率低的酒石酸布托啡诺的缓释新剂型的开发是非常必要的。
WO2003061628提供了一种脂质体包封的阿片样物质制剂,其包含通过可以使得阿片样物质脂质体包封的再水化/脱水方法包封在脂质体中的阿片样物质化合物,从而使得所述脂质体包封的阿片样物质在动物中具有长期镇痛活性,其中阿片样物质可选布托啡诺。
US8940311B公开了一种将药物或治疗剂引入动物体内特定部位的方法,包括向动物中的特定部位引入微球-水凝胶混合物,所述微球-水凝胶混合物包含多种含药物或治疗剂的聚合物微球,所述微球分散在温度敏感的水凝胶中,所述水凝胶在室温或约室温下呈液态,在体温或约体温下呈固态或凝胶态,药物或治疗剂在所述部位释放,其中活性物质可选布托啡诺。
EP0300806B公开了一种酒石酸布托啡诺的囊泡脂质体,以期在患者体内单次注射可产生长效镇痛的效果。
专利申请WO1999043300A公开了种用于控制释放布托啡诺的药物组合物,包含有效治疗量的悬浮在油中的布托啡诺的盐,其中油可选棉籽油,玉米油,花生油,芝麻油或大豆油。Drug Development and Industrial Pharmacy(2000),26(8),829-835公开了一种缓释的布托啡诺微粒,微粒中包含聚酸酐产物,具体可为P(CPPSA)或P(FAD-SA),据称该微粒可以达到48h的缓释效果。
Acta dermato-venereologica(2008),88(4),327-30公开了一种布托啡诺的脂质体,辅料包括蛋黄卵磷脂、胆固醇、聚氧乙烯等,据称该脂质体可以获得24h的释放效果。
发明内容
本公开提供一种注射用药物组合物,包含布托啡诺游离碱或其可药用盐,两亲脂质,甘油三酯和生物相容性溶剂。
本公开提供的注射用药组合物在遇水或遇到体液时会形成白色蜡状小球。
本公开提供的药物组合物,包含布托啡诺游离碱或其可药用盐,磷脂,甘油三酯和生物相容性溶剂,适于不小于6小时给药间隔给药一次,优选不小于12小时给药间隔给药一次,具体的,单次给药的给药间隔可以是6h、7h、8h、9h、12h、13h、14h、5h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h、32h、33h、34h、35h、36h、37h、38h、39h、40h、41h、42h、43h、44h、45h、46h、47h、48h、49h、50h、51h、52h、53h、54h、55h、56h、57h、58h、59h、60h。
本公开中所述的两亲脂质同时含有亲水和亲脂基团。
可选的实施方案中,本公开提供的药物组合物中的两亲脂质可选单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二油酸甘油酯、甘油油酸酯(oleyl glycerate)、甘油植烷酯(phytanylglycerate)。
可选的实施方案中,本公开中所述的两亲脂质为磷脂,所述磷脂包括天然磷脂、功能化磷脂、合成磷脂,其中天然磷脂包括卵磷脂(包括蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂)、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸;功能化磷脂包括甲氧基PEG二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE-mPEG)、DSPE-PEG化磷脂;合成磷脂包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(POPG)、蛋黄磷脂酰甘油(EPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)。
可选的实施方案中,磷脂为卵磷脂,优选为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本公开提供的注射用药物组合物中,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与磷脂的重量比选自1:2~1:100,优选1:5~1:80,最优选1:10~1:40。
本公开中所述的甘油三酯是指由三分子脂肪酸与甘油所形成的甘油三酯,具体包括中链甘油三酯和长链甘油三酯,所述的中链甘油三酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、来自椰子油的甘油三酯、辛酸/辛酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/辛酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬脂酸甘油三酯及其两种或多种的组合;所述的长链甘油三酯选自大豆油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、油酸乙酯、蓖麻油、单不饱和ω油、脂肪酸及其两种或多种的组合。
可选的实施方案中,所述的甘油三酯选自辛酸/癸酸甘油三酯、大豆油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、蓖麻油,优选辛酸/癸酸甘油三酯或蓖麻油,最优选辛酸/癸酸甘油三酯。
本公开提供的注射用药物组合物中,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与所述的甘油三酯的重量比选自1:5~1:100,优选1:10~1:60,更优选1:15~1:40。
本公开中生物相容性溶剂包括至少一种选自下列的溶剂:醇、酮、酯(包括内酯)、醚、酰胺和亚砜;适当的醇的实例包括乙醇、异丙醇和环亚甲基甘油醚(glycerolformal)、丙二醇、丙三醇;酮的实例包括丙酮和N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮;适当的醚包括二乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇,所述聚乙二醇可选聚乙二醇-400或聚乙二醇-300等;适当的酯包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯;适当的酰胺和亚砜包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲基亚砜(DMSO)。
本公开提供的注射用药物组合物中,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与生物相容性溶剂的重量比选自1:5~1:100,优选1:10~1:60,最优选1:15~1:40。
可选的实施方案中,生物相容性溶剂为醇与醚的组合,组合物中醇与醚的重量比选自1:0.1~1:10,优选1:1~1:5,更优选1:1~1:3,特别优选1:1~1:2。
优选的实施方案中,醇与醚的组合为乙醇和聚乙二醇的组合;特别优选的实施方案中,生物相容性溶剂为乙醇和聚乙二醇-400的组合;组合物中乙醇与聚乙二醇的重量比选自1:0.1~1:10,优选1:1~1:5,更优选1:1~1:3,特别优选1:1~1:2。
本公开提供一种注射用药物组合物,包含布托啡诺游离碱,卵磷脂,中链甘油三酯,乙醇,聚乙二醇-400。
可选的实施方案中,所述卵磷脂在组合物中所占比例选自10%-60%,优选15%-50%,最优选25%-45%。(本公开中涉及组合物中所占比例为w/v%,是指每100mL液体体系中含有所述成分的重量(单位g),即g/100mL)。
可选的实施方案中,所述中链甘油三酯在组合物中所占比例选自5%-70%,优选10%-50%,最优选20%-40%。
可选的实施方案中,所述乙醇在组合物中所占的比例选自2%-50%,优选5%-40%,最优选10%-25%。
可选的实施方案中,所述聚乙二醇-400在组合物中所占的比例选自2%-50%,优选5%-40%,最优选10%-25%。
优选的实施方案中,所述卵磷脂在组合物中所占比例选自25%-45%;所述中链甘油三酯在组合物中所占比例选自20%-40%;所述乙醇在组合物中所占的比例选自10%-25%;所述聚乙二醇-400在组合物中所占的比例选自10%-25%。
本公开提供的注射用药物组合物,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐的含量选自1~100mg/mL,优选5~50mg/mL,更优选10~40mg/mL,特别优选10~30mg/mL。
可选的实施方案中,本公开提供的药物组合物用于肌肉注射。
优选的实施方案中,本公开提供的药物组合物用于皮下注射。
本公开提供一种注射用药物组合物的制备方法,包括:
1)将布托啡诺游离碱或其可药用盐、磷脂与生物相容性溶剂混合得混合溶液;
2)将处方量的中链甘油三酸酯与步骤1)得到的混合溶液混合。
本公开提供一种注射用药物组合物的制备方法,包括:
1)将布托啡诺游离碱或其可药用盐、磷脂与乙醇混合得溶液;
2)将步骤1)所得溶液与聚乙二醇400混合;
3)将中链甘油三酸酯与2)得到的液体混合。
本公开提供一种治疗疼痛的方法,向患者施用有效量的本公开提供的药物组合物。
可选的实施方案中,向患者皮下注射有效量的本公开提供的药物组合物。
优选的实施方案中,向患者肌肉注射有效量的本公开提供的药物组合物。
本公开提供的治疗疼痛的方法,所述组合物以不小于6小时给药间隔给药一次,优选以不小于12小时给药间隔给药一次,具体的,单次给药的给药间隔可以是6h、7h、8h、9h、12h、13h、14h、5h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h、32h、33h、34h、35h、36h、37h、38h、39h、40h、41h、42h、43h、44h、45h、46h、47h、48h、49h、50h、51h、52h、53h、54h、55h、56h、57h、58h、59h、60h。
本公开提供的治疗疼痛的方法,给药频次为三天一次、三天两次、两天一次、一天一次、一天两次。
优选的实施方案中,本公开提供的治疗疼痛的方法一天一次给与患者本公开提供的药物组合物。
本公开特别优选的实施方案中,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐为布托啡诺游离碱。
在本公开的说明书和权利要求书中,除非另有说明,否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而,为了更好地理解本公开,下面提供了部分相关术语的定义和解释。
本公开所述的“混合”表示的意思是不限定组分的加入顺序,例如将A和B混合,可以表达A加入B混合的意思,也可以表达B加入A混合的意思。
本公开所述的各种物质的含量(包括百分含量)及相互之间的比例,均允许存在±5%的误差,例如“布托啡诺游离碱或其可药用盐的含量选自5~50mg/ml”意味着组合物中布托啡诺游离碱或其可药用盐含量为4.75~52.5mg/ml均属于本公开的范围;“包含1.5w/v%布托啡诺游离碱或其可药用盐”意味着包含1.425~1.575w/v%布托啡诺游离碱或其可药用盐均属于本公开的范围;“布托啡诺游离碱或其可药用盐与所述卵磷脂的重量比选自1:5~1:100”意味着所述的布托啡诺游离碱与所述的油酸的重量比选自1:4.75~1:105均属于本公开的范围。本公开中“约”表示包含误差在±5%的方案。
本公开使用磷脂,甘油三酯和生物相容性溶剂的溶剂系统,能将布托啡诺游离碱增溶到至少25.65mg/ml,有效降低了给药体积和给药频率,提高了患者的顺应性。
附图说明
图1.大鼠体内药代动力学曲线(G1-IM-0.5mg/kg:对照;G2-IM-2.0mg/kg:自制-肌肉注射;G3-SC-2.0mg/kg:自制-皮下注射)
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的,而并不用于限制本公开的范围。
实施例1、布托啡诺游离碱长效注射剂处方及大鼠药动学实验结果
包含乙醇、聚乙二醇400、卵磷脂、中链甘油三酸酯的布托啡诺注射液,具体处方组成及用量如下:
表1处方组成及用量
制备方法:
1)将处方量的布托啡诺游离碱和卵磷脂溶解于乙醇;
2)将处方量聚乙二醇400加入上述体系中,混合均匀;
3)将中链甘油三酸酯加入上述体系中并定容至目标体积,混合均匀;
4)将药液经过0.2μm PTFE滤膜过滤;
5)将过滤后的药液灌装至2ml西林瓶中,0.95ml/瓶,轧盖密封。
将该处方进行大鼠药动学实验,受试动物为3只雌性大鼠和3只雄性大鼠,给药剂量为2mg/kg,给药位置为左右后腿两侧外侧肌肉给药或皮下注射给药。分别于给药后第15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、12h、24h、36h、48h采血。大鼠体内药代动力学曲线如附图1,表明布托啡诺长效注射剂可以延迟药物吸收,达到缓释效果,并且皮下注射给药的半衰期长于肌肉注射给药。
对比例1、酒石酸布托啡诺注射液(诺扬)处方及大鼠药动学实验结果
表2诺扬处方
制备方法:
1)取配制全量约80%的注射用水,缓慢加入枸橼酸、枸橼酸钠和氯化钠搅拌溶解,
2)待全部溶解后,加入酒石酸布托啡诺,搅拌溶解后加注射用水至全量的90%,搅拌均匀。
3)取样测定pH值,pH值合格标准为3.5~5.5,若pH值低于3.5可用1mol/L氢氧化钠溶液调节。pH值合格后加注射用水至全量,搅拌均匀。
4)将药液经过0.2μm PVDF滤膜过滤。
5)将过滤后的药液灌装至7ml西林瓶中,加塞,轧盖密封。
6)灭菌。采用121℃15分钟进行灭菌。
将该处方产品进行大鼠药动学实验,受试动物为3只雌性大鼠和3只雄性大鼠,给药剂量为0.5mg/kg,给药位置为左右后腿两侧外侧肌肉给药。分别于给药后第10min、20min、30min、40min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、12h、24h采血。大鼠体内药代动力学曲线如附图1,表明酒石酸布托啡诺注射液在大鼠体内吸收很快。
Claims (20)
1.一种注射用药物组合物,包含布托啡诺游离碱或其可药用盐、两亲脂质、甘油三酯和生物相容性溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,适于不小于6小时给药间隔给药一次,优选不小于12小时给药间隔给药一次。
3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物,所述两亲脂质为磷脂,所述磷脂选自天然磷脂、功能化磷脂、合成磷脂中的至少一种,其中天然磷脂选自卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸;功能化磷脂选自甲氧基-PEG-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、DSPE-PEG化磷脂;合成磷脂选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉蔻酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油;所述磷脂优选卵磷脂,最优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
4.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物,所述甘油三酯选自中链甘油三酯和长链甘油三酯的至少一种,所述的中链甘油三酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、来自椰子油的甘油三酯、辛酸/辛酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/辛酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬脂酸甘油三酯及其两种或多种的组合;所述的长链甘油三酯选自大豆油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、油酸乙酯、蓖麻油、单不饱和ω-9脂肪酸及其两种或多种的组合;所述甘油三酯优选辛酸/癸酸甘油三酯、大豆油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、蓖麻油,最优选辛酸/癸酸甘油三酯或蓖麻油。
5.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物,所述生物相容性溶剂选自醇、酮、酯、醚、酰胺和亚砜的至少一种,其中醇选自乙醇、异丙醇和环亚甲基甘油醚、丙二醇、丙三醇;酮选自丙酮、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮;醚选自二乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚和聚乙二醇;酯选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯;酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺;亚砜为二甲基亚砜;所述生物相容性溶剂优选醇与醚的组合;最优选乙醇和聚乙二醇的组合。
6.根据权利要求3所述的药物组合物,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与磷脂的重量比选自1:2~1:100,优选1:5~1:80,最优选1:10~1:40。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与所述的甘油三酯的重量比选自1:5~1:100,优选1:10~1:60,最优选1:15~1:40。
8.根据权利要求5所述的药物组合物,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐与生物相容性溶剂的重量比选自1:5~1:100,优选1:10~1:60,最优选1:15~1:40。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,所述生物相容性溶剂为乙醇和聚乙二醇-400的组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,所述乙醇与聚乙二醇-400的重量比为1:0.1~1:10,优选1:1~1:5,更优选1:1~1:3,特别优选1:1~1:2。
11.一种注射用药物组合物,包含布托啡诺游离碱,卵磷脂,中链甘油三酯,乙醇,聚乙二醇-400。
12.根据权利要求11所述的药物组合物,所述卵磷脂在组合物中所占比例选自10%-60%,优选15%-50%,最优选25%-45%。
13.根据权利要求11所述的药物组合物,所述中链甘油三酯在组合物中所占比例选自5%-70%,优选10%-50%,最优选20%-40%。
14.根据权利要求11所述的药物组合物,所述乙醇在组合物中所占的比例选自2%-50%,优选5%-40%,最优选10%-25%。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,所述聚乙二醇-400在组合物中所占的比例选自2%-50%,优选5%-40%,最优选10%-25%。
16.根据权利要求11所述的药物组合物,所述卵磷脂在组合物中所占比例选自25%-45%;所述中链甘油三酯在组合物中所占比例选自20%-40%;所述乙醇在组合物中所占的比例选自10%-25%;所述聚乙二醇-400在组合物中所占的比例选自10%-25%。
17.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物,所述布托啡诺游离碱或其可药用盐的含量选自1~100mg/mL,优选5~50mg/mL,更优选10~40mg/mL,特别优选10~30mg/mL。
18.一种权利要求1-17任一项所述的药物组合物的制备方法,包括:
1)将布托啡诺游离碱或其可药用盐、磷脂与生物相容性溶剂混合得混合溶液;
2)将处方量的中链甘油三酸酯与步骤1)得到的混合溶液混合。
19.一种权利要求9-17任一项所述的药物组合物的制备方法,包括:
1)将布托啡诺游离碱或其可药用盐、磷脂与乙醇混合得溶液;
2)将步骤1)所得溶液与聚乙二醇400混合;
3)将中链甘油三酸酯与2)得到的液体混合。
20.根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途,所述疼痛选自癌性疼痛或手术后疼痛。
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- 2020-05-06 CN CN202010372625.6A patent/CN111904928A/zh active Pending
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