CN113117092A - 一种非水缓释递药系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非水缓释递药系统,其包含:基于缓释递药系统的总重,约0.1%至20%的活性剂,约0.5%至50%的药物溶剂;约1%至98%的药物缓释剂;约0.1%至85%的药物增溶剂;约0.1%至20%的药效增强剂。本发明的非水缓释递药系统能提供改善的缓释效果,提高生物利用度,增强疗效。与常规缓释制剂相比,本发明组合物能提高有效生物利用度和药物利用率,相同药效下可降低药物用量,降低无效药物蓄积引起的毒性反应风险。本发明的非水缓释递药系统能可控调节活性剂的体内释放速率,为临床按需治疗提供有益的价值。此外,该递药系统体内安全性良好、缓释效果可控、生物利用度高,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,主要涉及一种非水缓释递药系统,其能提供改善的缓释效果,提高生物利用度,增强疗效。与常规缓释制剂相比,本发明组合物能提高有效生物利用度和药物利用率,相同药效下可降低药物用量,降低无效药物蓄积引起的毒性反应风险;所述的非水缓释递药系统能可控调节活性剂的体内释放速率,为临床按需治疗提供有益的价值。所得的递药系统体内安全性良好、缓释效果可控、生物利用度高,具有良好的应用前景。
背景技术
许多活性剂(如抗生素、杀菌剂、皮质类激素、抗肿瘤药及局部麻醉药等)可通过局部应用或注射施加至皮肤或粘膜,进而作用于局部或全身。可以通过使用软膏剂、乳膏剂、乳剂、溶液、混悬剂等剂型完成局部递送。用于递送活性剂的注射剂包括溶液、混悬剂和乳剂等。这些制剂虽已广泛运用,但通常作用时间短,需多次给药,会引起患者顺应性差,治疗费用高,还可能导致较大的峰谷比值,进而产生一系列毒副作用。因此,开发一种可注射的药物缓释给药系统,使药物缓慢地释放,得到平稳的血药浓度,降低峰谷值以减毒增效,增加患者的用药依从性,符合临床需求。
近年来,已发展的具有一定缓释效果的剂型包括脂质体、微囊体、微球、原位凝胶、纳米晶混悬液等,这些制剂的优点是活性剂能够长时间逐步释放,无需重复给药。
目前,上市的脂质体制剂的代表为采用Depofoam技术的盐酸布比卡因多囊脂质体制剂(商品名:Exparel),其能实现24小时左右的镇痛效率,虽相比于传统制剂具有更好的应用优势,但仍有不足之处。首先,其处方复杂,需要中性脂质的存在,否则会形成单室脂质体或多室脂质体;其次,制备过程复杂,需通过2次乳化法制备,工业化生产难度大;最后,其稳定性差,该产品内外水相存在药物浓度差,易出现小分子药物的渗漏现象,需低温贮存,且本产品为混悬液,贮存过程中会出现囊泡的破裂及沉降和聚集现象,不利于贮存和运输,这些均使其发展受到一定限制。
微球制剂,代表性品种之一为利培酮缓释微球注射液,商品名为Consta,由美国杨森公司研发生产,2003年,在美国和欧洲相继上市,2006年进入中国市场,可缓释7周。绿叶制药自行研发用于治疗精神分裂症的利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY3004),已完成3项关键性的I期临床试验,仅需每2周注射一次,使用方便。尽管微球具有良好的缓释作用,但其制备工艺较复杂、载药量低、生产成本昂贵、降解产物乳酸和羟基乙酸会引起注射部位pH值的变化,从而引发注射部位的不良反应,这些不足限制了微球在长效制剂领域的应用。
上市的原位凝胶制剂,代表性制剂为Atridox和Eligard,采用Atrigel Deliverysystem,均利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为缓释材料,缓释时间可根据选用PLGA的型号进行调节,如7天、1月、3月、4月、6月等。虽然该系统具有较可控的缓释作用,但其以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂,且用量至少均在50%以上,会造成注射部位较强的刺激性,患者耐受性差,另外,此类制剂一般是预填充的两瓶装制剂,临床上需医护人员混合均匀后再使用,这种操作会导致混合的差异性及注射剂量的不准确性,给临床使用带来不便。
纳米晶混悬液,代表性品种为棕榈酸帕潘立酮注射液,商品名为Xeplion,由Janssen-Cilag国际公司开发,于2011年3月经欧盟委员会批准用于每月1次肌肉注射治疗精神分裂症。该品种采用Elan公司特有的“纳米结晶技术”制备,给药后药效持续时间可达1月。但在开发纳米混悬液时,通常需要考虑贮存时颗粒生长的可能性和对结块、沉淀、再混悬和溶解速率的影响,开发的挑战性较大。
CN108159055A公开了一种治疗乳腺癌的长效递药系统,以氟维司群为主药,采用磷脂或由磷脂和油组成的混合物为缓释材料,乙醇或苯甲醇等为药物溶剂。CN102131483A公开了一种可控的给药非聚合组合物,由药物、疏水的非聚合载体材料、溶剂、生物活性物质和两亲性分子形成的离子复合物,可加入一定的添加剂如脑磷脂和卵磷脂等。上述研究虽具有一定的缓释作用,但均存在药物有效利用度较低的缺点。
以上系统虽均具有一定的运用价值,但它们均存在生产过程复杂、药物有效利用度较低、成本较高、安全风险大、患者耐受性差且生物利用度不高等缺点。
因此,开发一种制备简单、成本低廉、药物有效利用度高、安全性好且患者耐受性良好的缓释递药系统至关重要。
发明内容
基于上述需求,本申请发明人开发了一种非水缓释递药系统,能显著降低药物的血浆峰浓度,具有可控的释放速率和明显的缓释效果。此外,在一些实施方式中,本发明的非水缓释递药系统能提高药物的生物利用度、降低相同药效下的药物使用剂量。在一些实施方式中,本发明的非水缓释递药系统能提高药物的有效生物利用度,避免无效药物的滞留,降低药物蓄积带来的毒性反应,具有安全性高、耐受性好的优点。这在本领域中未见报道。
在本发明中,有效治疗剂量的计算公式如下,
R=A/Tt
其中A为药物(本发明中有时称为活性剂)的给药剂量,Tt为药物在体内的有效治疗时间,即药物在体内的药效持续时间,可通过药效实验测得。R值越小表明达到相同药效持续时间所消耗的药物剂量越小,即同等剂量下的药物的有效治疗时间越长。
本发明的一个目的是克服现有技术存在的缺陷,提供一种适用范围广,安全性高的非水缓释递药系统。在一些实施方式中,本发明的非水缓释递药系统较同剂量已有速释制剂可显著降低Cmax。在一些实施方式中,本发明的非水缓释递药系统较已有常规缓释系统增加了药物的体内暴露量,提高生物利用度,延长有效治疗时间。在一些实施方式中,本发明的非水缓释递药系统在同等药效持续时间下,较已有常规缓释制剂可显著降低药物剂量,提高药物利用率,降低药物蓄积带来的不良反应风险。在实施方式中,本发明的非水缓释递药系统能可控地调节药物的释放速率,释放持续时间至少可达12h,能满足不同的临床需求。
本发明的另一个目的是提供所述非水缓释递药系统的制备方法。
一方面,本发明提供了一种非水缓释递药系统,其包含活性剂、药物溶剂、药物缓释剂、药物增溶剂和药效增强剂。
优选地,本发明的缓释递药系统包含:基于缓释递药系统的总重,
0.1%至20%,优选0.5%至15%,更优选1%至10%的活性剂;
0.5%至50%,优选2%至40%,更优选5%至35%的药物溶剂;
1%至98%,优选5%至90%的,更优选10%至82%的药物缓释剂;
1%至85%,优选5%至80%,更优选10%至65%的药物增溶剂;
0.1%至20%,优选1%至10%,更优选2%至8%的药效增强剂。
本发明所述递药系统中的活性剂为产生有利或有用效果的任何化合物或化合物的混合物。合适的活性剂包括局部或全身作用的药用活性剂,其可以通过局部或损伤部位内应用(包括,例如,应用于损伤皮肤、裂口、穿刺伤口等,以及应用于手术切口内)或通过注射(如皮下、皮内、肌肉内、眼内、或关节内注射)来施加给患者。
活性剂可以是水溶性分子、脂溶性分子或两亲性分子,包括但不限于:抗癌药类、抗炎药类、抗感染药类、止痛药类、激素类、抗糖尿病药类、抗高血压药类、抗艾滋病药类、免疫增强药类、抗病毒药类、强心药类、抗肥胖药类、骨代谢调节剂类、抗癫痫药类、抗惊厥药类、抗抑郁药类、抗精神病药类、抗帕金森病药类、尿路药类、避孕药类、抗骨质疏松药类、蛋白同化制剂类、戒烟助剂类以及细胞附着促进剂类。
这些活性剂的实例包括但不限于抗感染剂(包括抗生素、抗病毒剂、杀真菌剂、灭疥螨剂或灭虱剂)、防腐剂(如,苯扎氯胺、苄索氯铵、葡糖糖酸氯己定、醋酸磺胺米隆、甲苄索氯胺、呋喃西林、肖甲酚汞等)、类固醇(如,雌激素类、孕激素、雄激素类、肾上腺皮质固醇类等)、治疗性多肽(如,胰岛素、红细胞生成素、形态发生蛋白如骨形态生成蛋白等)、止痛剂和消炎剂(如,阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮咯酸、高乌甲素、草乌甲素、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂等)、癌化学治疗剂(如,氮芥、环磷酰胺、氟脲嘧啶、硫鸟嘌呤、卡莫司汀、洛美司汀、美法兰、苯丁酸氮芥、链佐星、甲氨蝶呤、长春新碱、博来霉素、长春碱、长春地辛、更生霉素、柔红霉素、多索鲁比辛、他莫昔芬、氟维司群等)、麻醉药品(如,吗啡,哌替啶、可待因等)、局部麻醉药(如,酰胺或酯类局部麻醉药,如布比卡因、地布卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、罗哌卡因等)、止吐剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、胃复安、多潘立酮、东莨菪碱等)、抗血管形成剂(如考布他汀、抗VEGF等)、心血管类药物(如氯吡格雷)、抗组胺药物(如苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等)、降压药物(如氢氧噻嗪、阿米洛利、呋塞米、可乐定、利美尼定、利血平、普萘洛尔、卡托普利、培哚普利、氯沙坦、坎地沙坦、雷米克林、硝苯地平、左旋氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米、阿替洛尔、索他洛尔、美托洛尔)、降脂药物(如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特、苯扎贝特、依折麦布等)、神经系统药物(如尼莫地平、卡马西平、氟西汀等)、胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、石杉碱甲等)、多糖、疫苗、抗原、DNA和其他多核苷酸、反义寡核苷酸等。本发明还可应用于其他局部作用活性剂,如收敛剂、止汗剂、刺激剂、发赤剂、发泡剂、硬化剂、腐蚀剂、苛性药、角质软化剂、遮光剂以及各种皮肤病药剂。活性剂的前药包括在本发明的范围内。
本发明所述递药系统中的药物溶剂为单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合物。所述有机溶剂可以为选自但不限于苯甲醇、乙醇、单乙酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、乙酸甲酯、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、己内酰胺、柠檬酸三乙酯、碳酸丙烯酯中的一种或多种的混合物。
本发明所述递药系统中的药物缓释剂为可生物降解聚合物、药用油脂中的一种或多种;优选为选自药用油脂中的一种或多种。
具体地,可生物降解聚合物可为选自:聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚原酸酯类、醋酸-异丁酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)化的PLA/PLGA、PLGA-PEG-PLGA共聚物、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物、壳聚糖、水溶性羧甲基壳聚糖、丝心蛋白、聚-β-羟基丁酸戊酸酯、聚丙交酯/丙交酯-聚乙二醇共聚物和/或其共混物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚β-羟基丁酸酯与聚乙二醇共混物和聚乳酸/羟乙酸共混物中的一种或多种。
具体地,药用油脂可为选自:蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油或其他天然植物油或者天然植物油经人工改进的半天然油脂(如:氢化蓖麻油)、油脂纯化物及相应衍生物;或人工合成油脂,主要包括中链(碳链长度为C6-C12)甘油三酸酯(例:辛酸甘油三酸酯、癸酸甘油三酸酯之一或二者混合物)、长链(碳链长度为C13-C24)甘油三酸酯、三乙酸甘油酯或其他相应衍生物、油酸乙酯中的一种或多种。
其中,药物缓释剂较优选为选自蓖麻油、芝麻油、油酸乙酯、大豆油、中链甘油三酯、花生油中的一种或多种,更优选为选自蓖麻油、大豆油、芝麻油中的一种或多种。
本发明所述递药系统中的药物增溶剂为药用表面活性剂中的一种或多种。具体地,药用表面活性剂可为选自药用磷脂、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、磷脂酰胆碱(如DEPC或DOPC或它们的组合物)、磷脂酰甘油(如DPPG)、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、明胶中的一种或多种,优选为选自药用磷脂中的一种或多种。具体地,药用磷脂可为选自:天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中一种或多种。所述天然磷脂,包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆磷脂或其组合等;所述半合成磷脂,包括但不限于氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合等;所述合成磷脂,包括但不限于二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或其组合等。本发明所述递药系统中的药用磷脂优选为天然磷脂,是指非合成的磷脂酰胆碱(PC)及其药学上可接受的盐,包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其组合等。
本发明所述递药系统中的药效增强剂为选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质、糖皮质激素、磷酸二酯酶-4抑制剂等中的一种或多种。
所述的ω-3脂肪酸及其代谢产物,主要指ω-3多不饱和脂肪酸,如α-亚麻酸及其代谢产物二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。所涉及的α-亚麻酸为来源于植物的α-亚麻酸(ALA)。
所述富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质包括富含α-亚麻酸的物质,富含α-亚麻酸代谢产物(例如EPA、DHA等)的物质。所述富含α-亚麻酸的物质可以为亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油等植物油或其组合。富含α-亚麻酸代谢产物的物质可以为鱼油、紫菜油或其组合等。
在一些实施方式中,所述的富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质,优选为选自ω-3脂肪酸或其代谢产物中的二十碳五烯酸含量不小于15%且二十二碳六烯酸含量不小于10%的物质中的一种或多种,更优选为选自ω-3脂肪酸或其代谢产物中的二十碳五烯酸含量不小于20%且二十二碳六烯酸含量不小于10%的物质中的一种或多种,还更特别优选为选自亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油、鱼油、紫菜油中的一种或多种。
所述的糖皮质激素包括但不限于泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松或其组合。
所述的磷酸二酯酶-4抑制剂包括但不限于罗氟司特、咯利普兰、己酮可可碱或其组合等。
本发明所述递药系统中的药效增强剂优选为富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质。
另一方面,本发明提供了所述非水缓释递药系统的制备方法。在本发明的所述非水缓释递药系统的制备过程中的任一阶段未暴露于水相。除了可能存在于用于制造所述组合物的原料中的残留水分外,所述组合物不含水。
在实施方式中,所述制备方法可以为以下方法之一,但是不限于此。
方法一,包括以下步骤:
(1)将活性剂加入药物溶剂,使活性剂分散得到活性剂分散体;
(2)将药物增溶剂与药物缓释剂混合均匀后,加入活性剂分散体与药效增强剂混合均匀。
方法二,包括以下步骤:
(1)将活性剂加入药物溶剂,使活性剂均匀分散得到活性剂分散体;
(2)将药物增溶剂加入(1)步骤所得活性剂分散体中混合均匀后,加入药物缓释剂与药效增强剂,混合均匀。
方法三,包括如下步骤:
(1)将活性剂、药物缓释剂、药物增溶剂共同分散于过量的挥发性有机溶剂(例如,甲醇、乙醇)中,非必需地加入药物溶剂和药效增强剂,混合均匀得到分散体;
(2)通过例如蒸发和/或真空泵干燥去除过量的挥发性有机溶剂;
(3)如果需要,补加药物溶剂至处方比例;
(4)如果需要,加入处方量的药效增强剂,混匀。
在上述方法三中,药效增强剂可以在步骤(1)中与活性剂、药物溶剂、药物缓释剂和药物增溶剂同时加入或者先后加入,或者不加入,而在步骤(4)中加入。上述步骤(3)和(4)可以同时或者先后进行,该步骤序号仅是为了区分加入物质,不代表步骤进行的先后。
根据一些实施方式,所述递药系统能够稳定持续至少24个月。根据一些实施方式,所述递药系统能够稳定持续至少12个月。根据一些实施方式,所述递药系统能够稳定持续至少6个月。根据一些实施方式,所述递药系统能够稳定持续至少1个月。
本发明提供的缓释递药系统可用于注射给药,如皮下或皮内或肌肉注射给药、或在切口直接滴入给药、或切口浸润给药、或在神经丛处给药、或通过关节腔注射、或通过眼内给药,优选皮下注射给药,也可用于外用给药的其他给药形式。
根据一些实施方式,所述递药系统,活性剂的释放持续时间至少可达12h。根据一些实施方式,所述递药系统,活性剂的释放持续时间至少可达24h。根据一些实施方式,所述递药系统,活性剂的释放持续时间至少可达48h。根据一些实施方式,所述递药系统,活性剂的释放持续时间至少可达72h。
本发明提供的缓释递药系统,每天需要服用的预期总量按活性药物计为1~1000mg,优选5~500mg。
术语解释
术语“常规缓释制剂”,可理解为和本发明有类似处方但不含药效增强剂的组合物。
术语“活性剂”,为产生有利或有用效果的任何化合物或化合物的混合物,可理解为药物。
术语“有效治疗时间”,可理解为药物的血药浓度在最低有效浓度与中毒浓度范围间的时间,或可理解为药物可发挥药效作用的持续时间,可理解为药效持续时间。
术语“有效治疗剂量”,是指达到单位有效治疗时间时,所需的药物剂量。
术语“缓释递药系统”,可理解为药物组合物、药物处方、药物组方、配方或药物制剂。
术语“生物利用度”,是指药物被吸收进入人体循环的速度与程度,本发明中是以血药浓度一时间曲线下面积(AUC)进行比较。
术语“有效生物利用度”,是指大于最低有效浓度(MEC)的血药浓度-时间曲线下面积。
本发明提供的非水缓释递药系统,其能提供改善的缓释效果,提高生物利用度,增强疗效,相同药效下可降低药物剂量,并能提高有效生物利用度,降低无效药物蓄积引起的毒性反应风险;所述的非水缓释递药系统能可控调节活性剂的体内释放速率,为临床按需治疗提供有益的价值。所得的递药系统体内安全性良好、缓释效果可控、生物利用度高,具有良好的应用前景。
本发明提供的非水缓释递药系统,具有如下优点:
1.本发明与同剂量的速释制剂相比,可显著降低血浆峰浓度,提高临床用药的安全性。
2.本发明的递药系统,有效治疗时间可达12h以上,优选可达24h以上,减少了重复给药次数,增加了患者的顺应性,降低了治疗成本。
3.相同剂量下,本发明的递药系统较常规缓释制剂可延长至少25%有效治疗时间,增加患者耐受性。
4.和常规缓释制剂相比,本发明的递药系统可显著提高生物利用度和有效生物利用度,降低至少20%有效治疗剂量,在达到相同药效情况下,可降低药物给药剂量,提高药物利用率,减少药物浪费,同时避免无效药物的长时间滞留,降低药物蓄积带来的毒性风险。
5.本发明的缓释递药系统,具有可控的缓释时间,为药物的开发和临床使用提供了按需选择的有益价值。
6.本发明的缓释递药系统和常规缓释制剂相比,能够减轻注射部位的不良反应,显示良好的生物相容性和安全性。
本发明与已研究的制剂相比,具有安全性好、生物利用度高、缓释效果可控、药物利用率高的优点。
附图说明
图1显示维拉帕米组合物和其水溶液的体外释放结果。
图2显示普萘洛尔组合物和其水溶液的体外释放结果。
图3显示长春新碱组合物和其水溶液的体外释放结果。
图4显示Exparel和盐酸布比卡因药物组合物(组合物11)的药效对比考察结果;与生理盐水安慰剂组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05。
图5显示对比例4和盐酸利多卡因药物组合物(组合物1)的药效对比考察结果;与生理盐水安慰剂组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05。
图6显示对比例5和盐酸甲哌卡因药物组合物(组合物8)的药效对比考察结果;与生理盐水安慰剂组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05。
图7显示对比例7和普鲁卡因药物组合物(组合物12)的药效对比考察结果;与生理盐水安慰剂组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05。
图8显示对比例9和丁卡因药物组合物(组合物14)的药效对比考察结果;与生理盐水安慰剂组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05。
图9显示本发明的盐酸布比卡因药物组合物(组合物11)和对比例1、Exparel的体内药代(PK)考察结果。
图10显示本发明的盐酸利多卡因药物组合物(组合物1)和对比例2、4的体内药代(PK)考察结果。
图11显示本发明的盐酸甲哌卡因药物组合物(组合物8)和对比例3、5的体内药代(PK)考察结果。
图12显示对比例2、4和本发明的盐酸利多卡因药物组合物(组合物1)的注射部位组织病理学观察结果。
具体实施方式
通过下列制备实施例和实验实施例进一步对本发明组方、制备方法、用途进行说明,但不作为对本发明的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明,但本领域技术人员应当理解,本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且,本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰,但这些都将包括在本发明的范围内。
制备实施例
实施例1
精密称取300mg盐酸利多卡因、1.0g苯甲醇、2.0g大豆卵磷脂S100和6.2g油酸乙酯至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。使烧瓶冷却至室温,加入0.5g鱼油并混匀,将得到的内容物转移至玻璃瓶中,得到组合物1。
实施例2
精密称取200mg盐酸维拉帕米、1.0g蛋黄卵磷脂E80、8.1g大豆油和0.2g亚麻籽油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,加入0.5g无水乙醇并混匀,得到组合物2。
实施例3
精密称取500mg异丙嗪游离碱、2.0g苯甲醇、2.5g蛋黄卵磷脂E80和4.0g蓖麻油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,加入1.0g鱼油并混匀,得到组合物3。
实施例4
精密称取600mg石杉碱甲游离碱、6.0g苯甲醇、6.0g蛋黄卵磷脂E80和16.5g油酸乙酯至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。使烧瓶冷却至室温,加入0.9g紫苏籽油并混匀,得到组合物4。
实施例5
精密称取0.6g氟维司群游离碱,溶于2.0g苯甲醇和1.5g苯甲酸苄酯中,得到药物溶液;称取1.0g聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯至4.5g大豆油中,搅拌,得到澄明的溶液,加入药物溶液,边加边搅拌,至均匀后,加入0.4g亚麻籽油,搅拌均匀,得到组合物5。
实施例6
精密称取300mg盐酸多奈哌齐,溶于1.2g苯甲醇和1.8g二乙二醇单乙醚的混合液体中,得药物溶液;称取1.0g聚氧乙烯氢化蓖麻油加入至5.2g蓖麻油中,搅拌至均匀,加入药物溶液,搅拌均匀,加入0.5g鱼油,混匀,得到组合物6。
实施例7
基于组合物总重的重量百分比,称取1%普萘洛尔游离碱,溶于18%无水乙醇中,将50%大豆卵磷脂S100加入其中,60℃搅拌溶解后,加入26%蓖麻油和5%鱼油,搅拌均匀,得到组合物7。
实施例8
基于组合物总重的重量百分比,称取3%盐酸甲哌卡因、40%大豆油、40%蛋黄卵磷脂PC-98T和2%地塞米松至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,加入15%无水乙醇并混匀,得到组合物8。
实施例9
基于组合物总重的重量百分比,称取1%长春新碱游离碱、15%苯甲醇、31%中链甘油三酯、45%蛋黄卵磷脂E80和8%鱼油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,得到组合物9。
实施例10
基于组合物总重的重量百分比,称取2%氯吡格雷游离碱、23%苯甲醇、10%芝麻油、63%蛋黄卵磷脂E80和2%紫苏籽油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,得到组合物10。
实施例11
基于组合物总重的重量百分比,精密称取3%盐酸布比卡因,溶于12%苯甲醇中,将30%蛋黄卵磷脂E80加入其中,60℃搅拌溶解后,加入47%蓖麻油和8%鱼油,搅拌均匀,得到组合物11。
实施例12
基于组合物总重的重量百分比,精密称取5%普鲁卡因游离碱溶于25%苯甲醇中,得到药物溶液;称取50%蛋黄卵磷脂PC-98T至16%中链甘油三酯,60℃搅拌溶解,加入药物溶液,搅拌60min,再加入4%紫苏籽油,搅拌至均匀,即得组合物12。
实施例13
基于组合物总重的重量百分比,称取3%辛伐他汀游离碱、8%苯甲酸苄酯、10%苯甲醇、53%大豆油、20%蛋黄卵磷脂E80和6%鱼油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,得到组合物13。
实施例14
基于组合物总重的重量百分比,称取2%丁卡因游离碱、12%苯甲醇、54%蓖麻油、27%蛋黄卵磷脂E80和5%紫苏籽油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,得到组合物14。
实施例15
基于组合物总重的重量百分比,称取4%尼莫地平游离碱、40%芝麻油、34%蛋黄卵磷脂E80和7%亚麻籽油至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的甲醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明甲醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,补加15%无水乙醇并混匀,得到组合物15。
对比例1:盐酸布比卡因注射液
称取150mg盐酸布比卡因原料药(按照盐酸布比卡因计)、152mg氯化钠至西林瓶中,加入20ml纯化水,涡旋并超声,溶解澄清后得到均一的溶液,即为盐酸布比卡因速释制剂。
对比例2:盐酸利多卡因注射液
称取200mg盐酸利多卡因原料药(按照盐酸利多卡因计)至西林瓶中,加入10ml纯化水,涡旋并超声,溶解澄清后加入氯化钠调节渗透压至等渗,即为盐酸利多卡因速释制剂。
对比例3:盐酸甲哌卡因注射液
称取500mg盐酸甲哌卡因原料药(按照盐酸甲哌卡因计)、330mg氯化钠、15mg氯化钾、16.5mg氯化钙至西林瓶中,加入50ml纯化水,涡旋并超声,溶解澄清后得到均一的溶液,即盐酸甲哌卡因速释制剂。
对比例4:盐酸利多卡因常规缓释制剂
精密称取300mg盐酸利多卡因、1.0g苯甲醇、2.0g大豆卵磷脂S100和6.7g油酸乙酯至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽。使烧瓶冷却至室温,将得到的内容物转移至玻璃瓶中,得到盐酸利多卡因的常规缓释制剂。
对比例5:盐酸甲哌卡因常规缓释制剂
基于组合物总重的重量百分比,称取3%盐酸甲哌卡因、42%大豆油、40%蛋黄卵磷脂PC-98T至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,加入15%无水乙醇并混匀,将内容物转移至玻璃瓶中,室温保存,即得盐酸甲哌卡因的常规缓释制剂。
对比例6:盐酸普鲁卡因速释制剂
称取200mg盐酸普鲁卡因原料药(按照盐酸普鲁卡因计)至西林瓶中,加入20ml纯化水,涡旋并超声,溶解澄清后加入氯化钠调节渗透压至等渗,得到盐酸普鲁卡因速释制剂。
对比例7:普鲁卡因常规缓释制剂
基于组合物总重的重量百分比,精密称取5%普鲁卡因游离碱溶于25%苯甲醇中,得到药物溶液;称取50%蛋黄卵磷脂PC-98T至20%中链甘油三酯,60℃搅拌溶解,加入药物溶液,搅拌至均匀,即得普鲁卡因常规缓释制剂。
对比例8:盐酸丁卡因速释制剂
称取200mg盐酸丁卡因原料药(按照盐酸丁卡因计)至西林瓶中,加入20ml纯化水,涡旋并超声,溶解澄清后加入氯化钠调节渗透压至等渗,得到盐酸丁卡因速释制剂。
对比例9:丁卡因常规缓释制剂
基于组合物总重的重量百分比,称取2%丁卡因游离碱、12%苯甲醇、59%蓖麻油、27%蛋黄卵磷脂E80至预称重的圆底烧瓶中,加入过量的无水乙醇,超声使内容物完全溶解;将圆底烧瓶接到合适的旋转蒸发器上,减压蒸发至圆底烧瓶重量变化表明无水乙醇已被除尽,使烧瓶冷却至室温,得到丁卡因常规缓释制剂。
实验例
实验例1
稳定性考察
将本发明药物组合物放置加速条件(温度(40±2)℃,相对湿度(75±5)%)和长期条件(温度(25±2)℃,相对湿度(60±5)%),观察其外观,并测定含量和有关物质,以判断其稳定性情况。结果见表1。
表1.组合物的稳定性考察结果
结果显示,所制备的组合物在加速条件和长期条件放置6个月,均呈现澄清透明,且含量未发生显著变化,说明其放置稳定性良好。
选择部分药物为模型药,对组合物在动物体内的药效学和药物代谢动力学进行研究。
实验例2
体外释放曲线考察
分别取组合物和其对应的水溶液(见表2)置于透析袋中,浸没于适量磷酸盐缓冲液(PBS)中,温度保持在37℃,于不同的时间点取释放液1mL,并迅速补充PBS溶液1ml,直至释放完全。以时间为横坐标,累计释放率为纵坐标,计算累积释放百分数,并绘制累积释放曲线。结果见图1~3。
表2.体外释放的组合物信息
结果可见,本发明组合物释放80%至少需72h,而其对应的水溶液基本在2h左右即可释放80%以上,突释较明显。显示出本发明的组合物相对其水溶液,能够降低突释现象,具有一定缓释优势。
实验例3
在下面的实验描述中,给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即,在使用游离碱的情况下,折算为盐酸盐)计算的剂量。Exparel为布比卡因多囊脂质体,批号:18-4122,厂家:Pacira。
以下实验按照下式计算有效治疗剂量R:
R=A/Tt
其中,A为药物的给药剂量,Tt为药物在体内的有效治疗时间(即药效持续时间,通过药效实验测定)。
药物组合物的体内药效考察(1)
实验动物:雄性SD大鼠,200-300g,适应性饲养2-4天,并在3天里每天测定基础阈值。
实验分组与给药剂量:依照基础阈值随机分组,每组6只。分别注射10mg/kg对比例1、30mg/kg组合物11、20mg/kg组合物11、30mg/kg Exparel和生理盐水安慰剂至大鼠足跖皮下组织(皮下注射的给药体积范围为0.10~0.35ml),采用von Frey纤维丝测痛仪测定疼痛阈值。
检测方法:
大鼠在笼中自由活动,固定活动空间,待其安静后,采用von Frey纤维丝刺激大鼠脚掌5次,5次中有3次以上的阳性反应时则选择较低一级克数的纤毛再次进行刺激,直至出现反应低于3次的克数,以引起动物出现3次阳性反应的最低克数,作为动物的机械缩腿阈值。
评价方法:采用方差分析方法,将组合物及对比实施例的机械阈值结果和生理盐水组进行比较,P<0.05表示具有统计学意义,P<0.01及P<0.001表示具有显著统计学意义;和生理盐水组对应的时间点相比,机械阈值具有统计学差异表明存在药效。
实验结果见图4。
对比例1的药效持续时间为2h,已上市的Exparel大鼠体内的药效持续时间能维持至24h左右,而本发明的组合物11在同剂量下可达48h,降低剂量后的组合物11药效持续时间为24~30h。可见,同剂量下,本发明的组合物较对比例的药效持续时间至少延长了1倍。计算有效治疗剂量R,结果见表3。
表3.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 | R |
对比例1 | 5.0 |
组合物11(30mg/kg) | 0.625 |
组合物11(20mg/kg) | 0.67~0.83 |
Exparel | 1.25 |
结果可见,本发明的组合物11和Exparel、对比例1相比,有效治疗剂量R降低了至少30%。
药物组合物的体内药效考察(2)
按照药物组合物体内药效考察(1)的过程分别考察10mg/kg对比例2、30mg/kg对比例4和30mg/kg组合物1的体内药效。实验结果见图5。
对比例2的药效持续时间为3h,对比例4药效持续时间能维持至24h左右,而本发明的组合物1在同剂量下可达30h。可见,同剂量下,本发明的组合物较对比例的药效持续时间至少延长了25%。计算有效治疗剂量R,结果见表4。
表4.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 | R |
对比例2 | 3.3 |
对比例4 | 1.25 |
组合物1 | 1.0 |
结果可见,本发明的组合物1和对比例相比,有效治疗剂量R降低了至少约20%。
药物组合物的体内药效考察(3)
按照药物组合物体内药效考察(1)的过程分别考察7mg/kg对比例3、21mg/kg对比例5和21mg/kg组合物8的体内药效。实验结果见图6。
对比例3的药效维持时间为3h,对比例5药效持续时间能维持至30h左右,而本发明的组合物8在同剂量下可达72h。可见,同剂量下,本发明的组合物较对比例的药效持续时间至少延长了1倍。计算有效治疗剂量R,结果见表5。
表5.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 | R |
对比例3 | 2.3 |
对比例5 | 0.7 |
组合物8 | 0.29 |
结果可见,本发明的组合物8和对比例相比,有效治疗剂量R降低了至少约50%。
药物组合物的体内药效考察(4)
按照药物组合物体内药效考察(1)的过程分别考察20mg/kg对比例6、60mg/kg对比例7和60mg/kg组合物12的体内药效。实验结果见图7。
对比例6的药效维持时间为2h,对比例7药效持续时间能维持至54h左右,而本发明的组合物12在同剂量下可达72h。可见,同剂量下,本发明的组合物较对比例的药效持续时间至少延长了30%。计算有效治疗剂量R,结果见表6。
表6.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 | R |
对比例6 | 10 |
对比例7 | 1.11 |
组合物12 | 0.83 |
结果可见,本发明的组合物12和对比例相比,有效治疗剂量R降低了至少约25%。
药物组合物的体内药效考察(5)
按照药物组合物体内药效考察(1)的过程分别考察7mg/kg对比例8、21mg/kg对比例9和21mg/kg组合物14的体内药效。实验结果见图8。
对比例3的药效维持时间为2h,对比例9药效持续时间能维持至36h左右,而本发明的组合物14在同剂量下可达48h。可见,同剂量下,本发明的组合物较对比例的药效持续时间至少延长了30%。计算有效治疗剂量R,结果见表7。
表7.组合物的有效治疗剂量计算结果
组合物 | R |
对比例8 | 3.5 |
对比例9 | 0.58 |
组合物14 | 0.44 |
结果可见,本发明的组合物14和对比例相比,有效治疗剂量R降低了至少约20%。
综上可见,本发明的药物组合物具有可控的缓释时间,在同剂量下,相比于常规缓释制剂的药效持续时间延长了至少25%,有效治疗剂量R降低了至少约20%;具有明显的药效优势。
实验例4
在下面的实验描述中,给药剂量均是指按照制剂中的活性成分的盐酸盐的量(即,在使用游离碱的情况下,折算为盐酸盐)计算的剂量。Exparel为布比卡因多囊脂质体,批号:18-4122,厂家:Pacira。
药物组合物的体内药代动力学考察(1)
将所得的药物组合物,皮下注射至雄性SD大鼠,定时取血,采用LC-MS法测定血浆中药物的含量,考察体内的药代动力学情况。
实验动物:雄性SD大鼠,200~300g,来源:中国科学院上海药物研究所;
实验分组:将大鼠随机按照下表随机分组,每组6只;
给药制剂与剂量见表8。
表8.组合物的给药剂量信息
组合物 | 剂量/mg/kg |
对比例1 | 10 |
组合物11 | 30 |
Exparel | 30 |
实验结果见表9和图9。
表9.组合物的PK参数
<u>PK参数</u> | <u>对比例1</u> | <u>Exparel</u> | <u>组合物11</u> |
C<sub>max</sub>(ng/ml) | 668.13±44.63 | 68.02±14.01 | 294.42±29.49 |
AUC(h*ng/ml) | 2125.27±55.81 | 1758.31±202.26 | 6005.23±201.69*** |
AUC<sub>C>MEC</sub>(h*ng/ml) | / | 1123.96±92.31 | 5663.61±209.84*** |
备注:***p<0.001v.s.Exparel;
AUCC>MEC为有效生物利用度;
结果显示,组合物11较对比例1的Cmax降低了85%,和Exparel相比,生物利用度和有效生物利用度均显著提高。
药物组合物的体内药代动力学考察(2)
按照药物组合物体内药代动力学考察(1)的方式进行药代动力学研究。
给药制剂与剂量见表10。
表10.组合物的给药剂量信息
实验结果见表11和图10。
表11.药物组合物的PK参数
<u>PK参数</u> | <u>对比例2</u> | <u>对比例4</u> | <u>组合物1</u> |
C<sub>max</sub>(ng/ml) | 292.18±43.04 | 197.32±30.21 | 214.56±30.21 |
AUC(h*ng/ml) | 1294.78±101.23 | 2727.89±156.92 | 3490.60±273.45** |
AUC<sub>C>MEC</sub>(h*ng/ml) | / | 2108.64±102.12 | 3225.01±154.62*** |
备注:**p<0.01,***p<0.001v.s.对比例4
AUCC>MEC为有效生物利用度;
结果显示,组合物1较对比例2的Cmax降低了76%,和对比例4相比,生物利用度和有效生物利用度均显著提高。
药物组合物的体内药代动力学考察(3)
按照药物组合物体内药代动力学考察(1)的方式进行药代动力学研究。
给药制剂与剂量见表12。
表12.组合物的给药剂量信息
实验结果见表13和图11。
表13.药物组合物的PK参数
<u>PK参数</u> | <u>对比例3</u> | <u>对比例5</u> | <u>组合物8</u> |
C<sub>max</sub>(ng/ml) | 359.38±39.02 | 155.09±23.12 | 126.23±11.44 |
AUC(h*ng/ml) | 1474.87±103.76 | 3101.36±239.87 | 3880.72±221.09** |
AUC<sub>C>MEC</sub>(h*ng/ml) | / | 2667.81±123.76 | 3826.65±145.73*** |
备注:**p<0.01,***p<0.001v.s.对比例5
AUCC>MEC为有效生物利用度;
结果显示,组合物8较对比例3的Cmax降低了88%,和对比例5相比,生物利用度和有效生物利用度均显著提高。
图9~11结果显示,对比例在达到有效治疗时间后,以低浓度形式在体内滞留较长时间,而本发明的组合物相比对比例的常规缓释制剂,不仅能延长有效治疗时间,且能降低药物在达到有效治疗时间后在体内的滞留时间,以降低药物蓄积引起的毒性反应。
结论:组合物11相对于对比例1,组合物1相对于对比例2,组合物8相对于对比例3至少能降低70%Cmax,提高安全性;和已上市的缓释制剂或常规缓释制剂相比,本发明的组合物的生物利用度和有效生物利用度均显著提高,能降低无效药物浓度在体内的长时间滞留,降低药物蓄积引起不良反应的风险。
实验例5
药物组合物的局部刺激性考察
为进一步考察本发明的非水缓释递药系统对注射部位的刺激性,皮下注射10mg/kg对比例2、30mg/kg对比例4和30mg/kg组合物1至大鼠,并于48h取注射部位组织进行形态学观察。结果见图12。
图12显示:注射组合物或对比例至体内时,均会产生一定程度的刺激性反应,这是一种机体免疫反应。对比例4组中出现了炎症细胞浸润现象,刺激性反应较严重。而组合物1组的刺激性反应现象明显减少,说明本发明的递药系统相比常规的缓释制剂,具有更好的局部耐受性。且组合物1组的大鼠注射部位肉眼观察无明显异常现象,反映了本发明组合物具有良好的安全性。
综上所述,本发明的递药系统较同剂量的速释制剂能显著降低Cmax,提高用药安全性;在同剂量下,相比于常规缓释制剂的药效持续时间延长了至少25%,具有明显的药效优势。单位有效治疗时间下的有效治疗剂量R至少可降低约20%。和已上市的缓释制剂或常规缓释制剂相比,本发明的组合物的生物利用度和在有效生物利用度均显著提高,能够避免无效药物浓度在体内的长时间滞留,降低药物蓄积带来的风险。本发明与已研究的制剂相比,具有安全性好、生物利用度高、缓释效果可控、药物利用率高的优点。
Claims (10)
1.一种非水缓释递药系统,其特征在于,包含:活性剂、药物溶剂、药物缓释剂、药物增溶剂和药效增强剂,其中,
所述药物溶剂为选自苯甲醇、乙醇、单乙酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、乙酸甲酯、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、己内酰胺、柠檬酸三乙酯、碳酸丙烯酯中的一种或多种的混合物;
所述药物缓释剂为可生物降解聚合物、药用油脂中的一种或多种;
所述药物增溶剂为药用表面活性剂中的一种或多种;和/或
所述药效增强剂为选自ω-3脂肪酸及其代谢产物、富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质、糖皮质激素、磷酸二酯酶-4抑制剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的非水缓释递药系统,其特征在于,包含:基于缓释递药系统的总重,以w/w计,
0.1%至20%,优选0.5%至15%,更优选1%至10%的活性剂;
0.5%至50%,优选2%至40%,更优选5%至35%的药物溶剂;
1%至98%,优选5%至90%的,更优选10%至82%的药物缓释剂;
1%至85%,优选5%至80%,更优选10%至65%的药物增溶剂;
0.1%至20%,优选1%至10%,更优选2%至8%的药效增强剂。
3.根据权利要求1或2所述的非水缓释递药系统,其特征在于,所述活性剂包括:抗癌药类、抗炎药类、抗感染药类、止痛药类、激素类、抗糖尿病药类、抗高血压药类、抗艾滋病药类、免疫增强药类、抗病毒药类、强心药类、抗肥胖药类、骨代谢调节剂类、抗癫痫药类、抗惊厥药类、抗抑郁药类、抗精神病药类、抗帕金森病药类、尿路药类、避孕药类、抗骨质疏松药类、蛋白同化制剂类、戒烟助剂类以及细胞附着促进剂类。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的非水缓释递药系统,其中,
所述药物缓释剂为选自药用油脂中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的非水缓释递药系统,其中,
所述可生物降解聚合物为选自:聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚原酸酯类、醋酸-异丁酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)化的PLA/PLGA、PLGA-PEG-PLGA共聚物、三乙二醇聚(原酸酯)聚合物、壳聚糖、水溶性羧甲基壳聚糖、丝心蛋白、聚-β-羟基丁酸戊酸酯、聚丙交酯/丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯/丙交酯-聚乙二醇共混物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚β-羟基丁酸酯与聚乙二醇共混物和聚乳酸/羟乙酸共混物中的一种或多种;
所述药用油脂为选自:蓖麻油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜籽油、橄榄油、棉籽油或其他天然植物油或者天然植物油经人工改进的半天然油脂、油脂纯化物及相应衍生物;或人工合成油脂,包括碳链长度为C6-C12的中链甘油三酸酯、碳链长度为C13-C24的长链甘油三酸酯、三乙酸甘油酯或其他相应衍生物、油酸乙酯的一种或多种;
所述药用表面活性剂为选自药用磷脂、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、明胶中的一种或多种,
所述的ω-3脂肪酸及其代谢产物包括ω-3多不饱和脂肪酸;
所述富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质包括富含α-亚麻酸的物质,富含α-亚麻酸代谢产物的物质;
所述糖皮质激素包括泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松或其组合;和/或
所述磷酸二酯酶-4抑制剂包括罗氟司特、咯利普兰、己酮可可碱或其组合。
6.根据权利要求5所述的非水缓释递药系统,其中,
所述药物缓释剂为选自蓖麻油、芝麻油、油酸乙酯、大豆油、中链甘油三酯、花生油中的一种或多种,优选为选自蓖麻油、大豆油、芝麻油中的一种或多种;
所述药用表面活性剂为选自药用磷脂中的一种或多种;特别地,药用磷脂为选自:天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中一种或多种;特别地,所述天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂及其组合;所述半合成磷脂包括氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或其组合;所述合成磷脂包括二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱或其组合;
所述ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其组合;特别地,所述α-亚麻酸为来源于植物的α-亚麻酸(ALA);
所述富含α-亚麻酸的物质为亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油或其组合;
所述富含α-亚麻酸代谢产物的物质为鱼油、紫菜油或其组合。
7.根据权利要求1所述的非水缓释递药系统,其中,所述富含ω-3脂肪酸或其代谢产物的物质为选自ω-3脂肪酸或其代谢产物中的二十碳五烯酸含量不小于15%且二十二碳六烯酸含量不小于10%的物质中的一种或多种,优选为选自ω-3脂肪酸或其代谢产物中的二十碳五烯酸含量不小于20%且二十二碳六烯酸含量不小于10%的物质中的一种或多种,特别优选为选自亚麻籽油、紫苏籽油、核桃油、阿甘油、鱼油、紫菜油中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的非水缓释递药系统,其用于注射给药,如皮下或皮内或肌肉注射给药、或在切口直接滴入给药、或切口浸润给药、或在神经丛处给药、或通过关节腔注射、或通过眼内给药,优选皮下注射给药,或者用于外用给药的其他给药形式。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的非水缓释递药系统,其中,所述递药系统的活性剂的释放持续时间至少12h、至少24h、至少48h或至少72h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的非水缓释递药系统,其中,所述缓释递药系统,每天需要服用的预期总量按活性药物计为1~1000mg,优选5~500mg。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103142458A (zh) * | 2013-01-22 | 2013-06-12 | 莱普德制药有限公司 | 无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法 |
US20170035888A1 (en) * | 2014-04-21 | 2017-02-09 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
CN108159055A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-06-15 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 |
CN108743952A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-11-06 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 |
CN109316602A (zh) * | 2018-11-13 | 2019-02-12 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用 |
CN110035774A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-07-19 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | 大麻素的可稀释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS568318A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative |
CN103230366B (zh) * | 2013-03-19 | 2014-10-01 | 中国牧工商(集团)总公司 | 一种预防奶牛隐性乳腺炎的缓释乳房灌注剂及其制备方法 |
WO2017119928A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Long acting injectable formulations |
CN109692155B (zh) * | 2019-03-22 | 2021-05-11 | 中国药科大学 | 一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-01-14 CN CN202010037081.8A patent/CN113117092A/zh active Pending
-
2021
- 2021-01-14 CN CN202180008995.4A patent/CN115038464A/zh active Pending
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- 2021-01-14 US US17/792,499 patent/US20230054250A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103142458A (zh) * | 2013-01-22 | 2013-06-12 | 莱普德制药有限公司 | 无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法 |
US20170035888A1 (en) * | 2014-04-21 | 2017-02-09 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
CN110035774A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-07-19 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | 大麻素的可稀释制剂及其制备方法 |
CN108159055A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-06-15 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用 |
CN108743952A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-11-06 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 |
CN109316602A (zh) * | 2018-11-13 | 2019-02-12 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《知识经济》杂志社: "《如新华茂营养手册》", 31 December 2005, 中国戏剧出版社 * |
马越鸣: "《药理学 第3版》", 31 May 2019, 上海科学技术出版社 * |
Also Published As
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---|---|
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