CN109692155B - 一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用 - Google Patents
一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用,该聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂主要由聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物,油相、乳化剂和助乳化剂制备而成;油相与复合物质量比为1:0.5‑1:2;油相与乳化剂质量比为1:1‑1:4;油相与助乳化剂的质量比为2:1‑1:1。本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂可以克服聚醚类抗生素水溶性差,是一种载药量高、稀释稳定性好、储存稳定性强、水分散性强、毒副作用低的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,并且制备工艺简单,适合工业化大生产,可以有效应用在制备兽用抗球虫药物剂型中。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用。
背景技术
聚醚类抗生素对革兰氏阳性菌和多种厌氧菌有着很强的抗菌活性,在畜牧业中广泛用作球虫病治疗药物,具有抗球虫谱广,作用强,见效快,不易产生耐药性等特点。该类药物结构中有一个羧基和多个醚键,易与金属阳离子结合,进入球虫细胞后,使细胞内外离子浓度发生变化,进而影响渗透压,最终使球虫细胞崩解,因而不易产生抗药性。但其给药安全范围较窄,实际使用时常常出现生长抑制、饲料转化率下降等中毒现象。现阶段经常使用的聚醚类离子载体抗生素主要有莫能霉素、盐霉素、甲基盐霉素、海南霉素、马度米星铵等。
目前聚醚类抗生素在市场上销售的剂型主要有预混剂和溶液剂。预混剂是药物与动物饲料充分混合均匀制成的粉末状或颗粒状制剂,由于聚醚类抗生素给药剂量很小,导致预混剂存在着较难混合均匀,无法精确给药等缺点,易造成药量过低无效或药物过量中毒,且预混剂的制备时需要将饲料和药物先粉碎后制粒从而增加了成本。市售溶液剂常由大量有机溶剂配制而成,故毒性较大,此外市售溶液剂稀释稳定性较差,加水稀释3小时后即出现药物析出、沉淀等稳定性问题。
不饱和脂肪酸安全无毒来源广泛,因结构中有多个羧基和碳碳双键,赋予了其具有羧酸和烯烃的双重性质。不饱和双键的存在使其在常温下为液体,而极性较大的羧基基团则为与聚醚类抗生素形成复合物提供了结构基础。据相关文献报道,不饱和脂肪酸功效主要体现在下面几个方面:1、对产蛋的影响,不饱和脂肪酸是合成家禽前列腺素的前体物质,而前列腺素是对母畜禽生殖器官的运动机能起调节作用的激素利于产蛋;2、对脂类代谢的影响,不饱和脂肪酸可以通过抑制肝脏中编码脂肪合成酶和糖酵解酶的基因转录,从而抑制肝脏中脂类的合成,加强脂类的分解,抑制极低密度脂蛋白的合成,还可以促进肝脏中脂肪酸的β-氧化作用,从而降低血浆中的胆固醇和甘油三酯。3、对细胞膜功能的影响,不饱和脂肪酸是细胞膜磷脂的重要组成成分,可以保持细胞膜的相对流动性,是细胞膜上某些酶的活性以及激素与受体的结合和信号的传递的结构基础;4、对血液的影响,降低血液粘稠度,该善血液微循环,提高脑细胞的活性,增强记忆力和思维能力。5、对增重的影响,作为动物必须的营养物质之一,有着促进药物吸收和提高药物生物利用度的功效,能为肠道病变的禽畜提供营养,利于禽畜的增重。
现阶段关于兽用抗球虫药物新剂型专利主要包括以下内容:
专利CN104257628B公开了一种载盐霉素胶束及其制备方法和应用,以DSPE-PEG2000-CRGDK共聚物作为载体,包载盐霉素钠。此产品使用的载体为DSPE-PEG2000和高渗透性靶向多肽CRGDK价格昂贵,实际应用性不高,不利于工业化大生产。此外,载药胶束时制备时引入了氯仿和甲醇等毒性较大的有机试剂,易造成有机溶剂残留。
专利CN101273968B公开了一种聚醚类抗生素固体分散体及其制备方法,该产品以聚维酮或泊洛沙姆为载体材料通过溶剂法制备。该产品通过利用固体分散体的剂型特性来提高药物的溶出速度,但是该产品并没有显著提高聚醚类抗生素的溶解度且制备时引入了有机试剂,没有从根本上解决聚醚类药物预混剂无法精确给药的不足。
专利CN1875983A公开了一种防治禽球虫病口服液及其制备方法,该专利采用有机溶剂将不溶性的马度米星铵铵和地克珠利制成互补型复合制剂,混饮治疗,提升了疗效。但是其由大量有机溶剂配制而成,毒性较大的同时,稀释稳定性差的等问题依旧没有解决。
专利CN101926776A公开了一种盐霉素钠干混悬剂及其制备方法和应用,该专利使用湿法制粒制备盐霉素钠干混悬剂。该技术制备工艺简单,提高了药物分散均匀度且使用时加水即可成为液体制剂。但是其根本上依旧是混悬剂,药物仍然以游离状态存在与体系中,加水稀释时依旧无法避免药物沉淀析出等问题,难以克服传统预混剂难以定量给药剂量的缺陷。
发明内容
发明目的:针对现有技术存在的问题,本发明提供一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,该聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂是一种载药量高、稀释稳定性好、储存稳定性强、水分散性强、毒副作用低的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂。克服了市售剂型药物含量小、溶解度低、稀释稳定性差、定量给药难的缺陷。
本发明还提供了一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用;本发明的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂是由聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸通过氢键形成脂溶性复合物后,再进一步溶解于一定比例的乳化剂、助乳化剂和油相中制得,制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂主药含量高、稀释稳定性好、储存稳定性强、制备工艺简单,适合工业化大生产。制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂可以应用在药物制剂领域中。
技术方案:为了实现上述目的,如本发明所述一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,主要由聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物,油相、乳化剂和助乳化剂制备而成;油相与聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物质量比为1:0.5-1:2;油相与乳化剂质量比为1:1-1:4;油相与助乳化剂的质量比为2:1-1:1。
其中,所述聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物是由聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸复合而成,其中聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸的质量比为1:1-1:5。本发明中聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物是聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸通过搅拌法或超声法复合而成的澄清透明液体,且含量测定表明复合率为100%,所以本发明中聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物的质量即为初始使用的醚类抗生素与不饱和脂肪酸质量和。
其中,所述聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物中聚醚类抗生素选自盐霉素钠、甲基盐霉素、马度米星铵、海南霉素、拉沙菌素、莫能霉素中的一种或几种。
其中,所述不饱和脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸(ARA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)中的一种或几种。
其中,所述油相选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、丙二醇双癸酸酯(LABRAFAC PG)、单油酸甘油酯、中链甘油三酯(MCT)中的一种或几种。
其中,所述乳化剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类(Tween)、失水山梨醇脂肪酸酯类(Span)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrj)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(Byij)、泊洛沙姆类、Vitamin E衍生物类(TPGS)、聚氧乙烯氢化蓖麻油类(RH)、聚氧乙烯蓖麻油类(EL)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS15)、壬基酚聚氧乙烯醚类(OP)中的一种或几种。
其中,所述助乳化剂选自乙醇、丙二醇、甘油、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、聚乙二醇类(PEG)中的一种或几种。
本发明所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)取聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸于容器内混合均匀,将容器充满干燥的氮气或者惰性气体等保护气体后对其密封;
(2)对步骤(1)密封体系通过机械力或超声作用至体系呈澄清透明状即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;
(3)将步骤(2)中得到的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物加入油相、乳化剂、助乳化剂,摇匀,即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂。
其中,步骤(2)所述的对步骤(1)密封体系通过机械力或超声作用的温度在20-50℃之间;反应时间在8-48h之间。
本发明所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂在制备兽用抗球虫药物药物制剂中的应用。
本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂可直接或者通过水性介质分散制成液体制剂,也可以通过固体吸附材料吸附后制备成固体制剂后通过胃肠道、注射、皮肤等多种给药途径应用,尤其是应用在兽药如兽用抗球虫药物剂型中。
机理:聚醚类抗生素特殊的化学结构导致其水溶性和脂溶性都很差,本发明先合成了聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物以提高其脂溶性,再将其溶于油性后制备成微乳化制剂,不仅大大增加了聚醚类抗生素的在水中的溶解度与稀释稳定性,还促进了药物在禽畜体内的吸收。
本发明利用聚醚类抗生素可以通过氢键作用与不饱和脂肪酸的极性基团形成复合物来提高难溶性聚醚类药物的脂溶性,再选用对人和禽畜无安全无毒、生物相容性高的脂质材料(油相)为载体,借助安全可靠价格低廉的乳化剂和助乳化剂的作用,制备出稳定均一的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸油溶液,提高药物的溶解度和生物利用度,以达到改善治疗效果、降低药物的残留、提高药物的缓释性等目的。
本发明中聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂由聚醚类抗生素不饱和脂肪酸通过氢键形成脂溶性复合物后,再进一步溶解于一定比例的乳化剂,助乳化剂和油相中制得,其中不饱和脂肪酸可以复合大量的聚醚类抗生从而显著提高了溶液剂中药物的含量;乳化剂的存在可以使聚醚类药物在水中均匀稳定的分散。
本发明中的制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,提高了聚醚类抗生素的溶解度、增强了聚醚类药物与胃肠道的接触面积和穿透生物膜的能力,且加水稀释后形成均一稳定的纳米乳制剂,利于吸收。
油溶液剂为新型兽药剂型;本发明油溶液剂主要由药物、油相、乳化剂、助乳化剂组成。传统的兽药溶液剂型中含有大量的二甲基甲酰胺,甲苯等有毒有机溶剂且常常使用一些毒性较大的乳化剂,易造成环境污染和家禽中毒。本发明选用安全无毒、生物相容性高的脂质作为油相,在提高药物溶解度的同时还可以给禽畜提供营养,提高饲料转化率;采用的乳化剂为非离子表面活性剂,具有毒性低、刺激性小、乳化能力强等优点。本发明制备工艺流程简单,适合工业化大生产。
此外,现阶段药物与载体的复合物制备工艺基本都采用有机溶剂挥发法,典型的有药物磷脂复合物的制备,但是该工艺会引入大量毒性较大的有机溶剂,不仅增加了生产成本,而且还存在着有机溶剂旋蒸不完全导致蓄积残留等问题;本发明采用将聚醚类抗生素和不饱和脂肪酸在氮气或者惰性气体的保护下直接加热搅拌/超声得澄清透明的复合物,复合率高,生产成本低且无毒性残留。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下优点:
1、本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物,依靠氢键作用屏蔽了聚醚类抗生素和不饱和脂肪酸的极性基团,提高了聚醚类抗生素的脂溶性,增强了聚醚类抗生素的生物膜透过性,提高其在体内吸收转运的能力;克服聚醚类抗生素脂溶性差,难溶于油相且吸收差等缺陷。
2、本发明的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物制备方法为低温磁力搅拌或者超声搅拌,并且在充入保护气体的密闭容器内进行,制备工艺简单且易于控制,适合工业化大生产,满足了现阶段大规模养殖厂的给药需求。
3、本发明将聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物以安全的脂质材料为载体,借助毒性较低的乳化剂和助乳化剂作用制备出复合物油溶液剂,使其在体外加水稀释后可以自组装为纳米乳以促进药物在禽畜体内的吸收。
4、本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂与兽药预混剂相比,本发明可以稀释后饮水给药,提高了给药顺应性,避免了预混剂因难以混匀而导致给药剂量难以控制所引发的毒副作用。
5、本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂与兽用溶液剂相比,稀释稳定性高,稀释后形成纳米乳,利于聚醚类抗生素在禽畜体内的吸收。
6、本发明采用的辅料的种类和限量都符合人体和禽畜类用药安全性要求。
7、本发明利用微乳反应制出安全、高效的新型兽药剂型;提高了聚醚类抗生素在水性介质中的溶解度,解决了传统聚醚类兽药生物利用度低、定量给药难、毒副作用大等缺点。
8、本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂可直接或者通过水性介质分散制成液体制剂,也可以通过固体吸附材料吸附后制备成固体制剂后通过胃肠道、注射、皮肤等多种给药途径应用,安全方便。
附图说明
图1为实施例3聚醚类抗生素、不饱和脂肪酸、聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物与聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物的DSC分析结果比较示意图(A:聚醚类抗生素;B:不饱和脂肪酸;C:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;D:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物);
图2为实施例3聚醚类抗生素、不饱和脂肪酸、聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物与聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物的IR分析结果比较示意图(A:聚醚类抗生素;B:不饱和脂肪酸;C:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;D:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物;
图3为实施例3聚醚类抗生素、不饱和脂肪酸、聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物与聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物的1H-HMR分析结果比较示意图(A:聚醚类抗生素;B:不饱和脂肪酸;C:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;D:聚醚类抗生素不饱和脂肪酸物理混合物);
图4为实施例3备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂经纯水稀释乳化后得到的纳米乳的粒度分布图;
图5为实施例3备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂经纯水稀释乳化后得到的纳米乳的Zeta电位测量图;
图6为实施例3制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂经过标准硬水稀释后得到的纳米乳外观图,西林瓶中乳液中没有出现浮油、沉油、沉淀或分层现象。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明作进一步说明。
实施例1
处方:
制备:
取150mg亚油酸于西林瓶内,加入50mg盐霉素钠,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在30℃下磁力搅拌24h至体系澄清透明即得盐霉素钠亚油酸复合物。将制得的复合物加入处方量的油酸乙酯、RH 40和丙二醇,搅拌均匀至澄清透明液体,即得盐霉素钠亚油酸复合物油溶液剂。
实施例2
处方:
制备:
取250mg花生四烯酸于西林瓶内,加入50mg海南霉素,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在35℃下超声8h至体系澄清透明即得海南霉素花生四烯酸复合物。将制得的复合物加入处方量的MCT、EL 35和异丙醇,搅拌均匀至澄清透明液体,即得海南霉素花生四烯酸复合物油溶液剂。
实施例3
处方:
制备:
取250mg油酸于西林瓶内,加入150mg马度米星铵,简单涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在40℃下超声8h至体系澄清透明即得马度米星铵油酸复合物。将得到的复合物加入处方量的MCT、EL35、Tween 80和丙二醇,搅拌均匀至澄清透明液体,即得马度米星铵油酸复合物油溶液剂。
分别取马度米星铵、油酸、本实施例制备的马度米星铵油酸复合物及马度米星铵与油酸的物理混合物(质量比3:5)各5mg于坩埚中,以40℃为起始温度,再以10℃/min的速度升温至350℃,使用空白坩埚钳作为空白对照,于氮气流保护下测定样品的DSC曲线,结果见图1。DSC结果表明,马度米星铵原料药在170℃附近处出现尖锐的吸收峰,此峰为马度米星铵熔点处的特征峰;复合物与物理混合物相比在260℃附近出现了一个明显的吸收峰,说明马度米星铵与油酸形成了分子间的作用力。
分别取马度米星铵、油酸、本实施例制备的马度米星铵油酸复合物及马度米星铵与油酸的物理混合物(质量比3:5)各5mg,采用KBr压片法制样,于4000-400cm-1范围内测定红外吸收光谱,结果见图2。结果表明,3000cm-1羟基吸收峰变弱,复合物与物理混合物相比没有出现新的吸收峰,说明没有新的化学键的生成。
分别用氘代二甲基亚砜溶解油酸、马度米星铵原料药、复合物与马度米星铵油酸物理混合物(质量比3:5)各5mg,AVANC 500核磁共振波谱仪扫描并记录核磁光谱图,结果见图3。由于马度米星铵与油酸在氘代二甲基甲酰胺中都有很好的溶解度,导致物理混合物在氘代二甲基甲酰胺中也形成的复合物,形成复合物后油酸羧基上的氢(化学位移为11.0ppm)消失,说明了油酸与马度米星铵以分子间氢键结合形成了复合物。
实施例4
处方:
制备:
取90mg花生四烯酸于西林瓶内,加入90mg甲基盐霉素,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在35℃下超声8h搅拌至体系澄清透明即得甲基盐霉素花生四烯酸复合物。将得到的复合物加入处方量的大豆油、RH40和乙醇,搅拌均匀至澄清透明液体,即得甲基盐霉素花生四烯酸复合物油溶液剂。
实施例5
处方:
制备:
取100mg亚麻酸于西林瓶内,加入80mg莫能霉素,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在25℃下磁力搅拌30h至体系澄清透明即得莫能霉素亚麻酸复合物。将得到的复合物加入处方量的MCT、Tween 20和PEG400,搅拌均匀至澄清透明液体,即得莫能霉素亚麻酸复合物油溶液剂。
实施例6
处方:
制备:
取250mg二十二碳六烯酸于西林瓶内,加入50mg拉沙菌素,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在20℃下磁力搅拌48h至体系澄清透明即得拉沙菌素二十二碳六烯酸复合物。将制得的复合物加入处方量的蓖麻油、Span80和甘油,搅拌均匀至澄清透明液体,即得拉沙菌素二十二碳六烯酸复合物油溶液剂。
实施例7
制备:
取100mg二十碳五烯酸于西林瓶内,加入100mg盐霉素钠,轻微涡旋后将西林瓶内充满氮气并密封,控制水浴温度在50℃下磁力搅拌8h至体系澄清透明即得盐霉素钠二十碳五烯酸复合物。将制得的复合物加入处方量的蓖麻油、OP10和甘油,搅拌均匀至澄清透明液体,即得拉沙菌素二十二碳六烯酸复合物油溶液剂。
实施例8
实施例8和实施例1的处方和制备方法相同,不同之处在于:油相油酸乙酯替换成丙二醇双癸酸酯;RH 40替换成HS15;丙二醇替换成正丁醇。
实施例9
粒度分布考察
实验方法:用BrookHaven纳米粒径仪对实施例3所得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂经去100倍的离子水稀释乳化后进行粒径测定,平行测定三次,用系统自带软件处理实验结果。实验结果如图4与图5所示,所制乳剂用平均粒径为55nm,Zeta电位在-30mV左右。
实施例10
稀释稳定性考察
实验方法:用BrookHaven纳米粒径仪对实施例3所得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂经稀释1000、5000、10000、15000倍的去离子水稀释乳化后在0h、6h、24h重复测定其粒径与多分散系数,平行测定三次,用系统自带软件处理实验结果,实验结果如表1所示,所制乳剂稀释稳定性良好。
表1
表1结果表明了本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂稀释稳定性良好,可以根据不同种类动物的给药剂量确定对应的稀释倍数,从而达到治疗效果,便于以后制做成单品种管用于多种动物的球虫病的预防与治疗。
实施例11
乳化稳定性考察
实验方案:取30±1℃的的标准硬水,置于250mL烧杯中,按照各兽药项下规定的稀释浓度取实施例3中的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,在不断搅拌下缓缓加入标准硬水中,使其成100mL乳液,加完供试品后继续用2-3rpm的速度搅拌30s,立即将乳液移至清洁、干燥的100mL量筒,并将量筒置于30±1℃恒温水浴内,静置1h后取出,倒入西林瓶中,观察乳液分离情况,实验结果如图6所示,西林瓶中乳液中没有出现浮油、沉油、沉淀或分层现象。
实施例12
储存稳定性考察
实验方案:将实施例3所得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,分别放置在4℃、25℃下,于第0、1、2月取样检测,结果如下表2与表3所示,其外观、药物含量和稀释乳化后的粒径和多分散系数都没有发生显著变化。
表2
表3
表2与表3结果表明本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂在低温(4℃)和常温(25℃)下都具有良好的储存稳定性。
实施例13
干混悬剂的制备
处方:
制备:
取处方量复合物油溶液剂(实施例1制备)、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠分别粉碎过100目筛,用等量递加法将复合物与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和处方量的甘露醇混合均匀,再加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁、矫味剂充分混合均匀,分装,得1000袋。
实施例14
软胶囊的制备
处方:
制备:
将处方量的复合物油溶液剂(实施例3制备)及明胶、甘油、山梨醇和纯水配制明胶溶液,置铺展箱中备用。在室温25±2℃、相对湿度40%的条件下用滴制法制成软胶囊,在25±2℃、相对湿度40%的条件下冷风干燥24h即得。
实施例15
颗粒剂的制备
处方:
制备:
将处方量的复合物油溶液剂(实施例4制备)、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶和交联羧甲基淀粉钠混合均匀,湿法制粒制得。
实施例16
片剂的制备
处方:
制备:
取处方量复合物油溶液剂(实施例5制备),加入处方量的微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠,混匀后用95%乙醇为润湿剂湿法制粒,烘干后加入处方量的硬脂酸镁,压片,得1000片。
在本发明中聚醚类抗生素不溶于水,溶解度低于100ug/ml且吸收差,本发明制备的溶液剂溶解度按照上述处方可以制备得溶解度大于130mg/g的油溶液剂,稀释后形成自乳化为纳米乳剂,性质稳定,解决了市售预混剂难以定量给药和吸收差的缺陷,市售溶液剂毒性大,吸收差,稀释不稳定的不足,其是一种载药量高、稀释稳定性好、储存稳定性强、水分散性强、毒副作用低的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂。
Claims (9)
1.一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,主要由聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物,油相、乳化剂和助乳化剂制备而成;油相与聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物质量比为1:0.5 - 1:2;油相与乳化剂质量比为1:1 - 1:4;油相与助乳化剂的质量比为2:1 - 1:1;所述聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物是由聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸复合而成,其中聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸的质量比为1:1 - 1:5;
所述聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸于容器内混合均匀,将容器充满干燥的氮气或者惰性气体后对其密封;
(2)对步骤(1)密封体系通过机械力或超声作用至体系呈澄清透明状即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;
(3)将步骤(2)中得到的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物加入油相、乳化剂、助乳化剂,摇匀,即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂。
2.根据权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,所述聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物中聚醚类抗生素选自盐霉素钠、甲基盐霉素、马度米星铵、海南霉素、拉沙菌素、莫能霉素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,所述不饱和脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,所述油相选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、丙二醇双癸酸酯、单油酸甘油酯、中链甘油三酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,所述乳化剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆类、Vitamin E 衍生物类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯蓖麻油类、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、壬基酚聚氧乙烯醚类中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂,其特征在于,所述助乳化剂选自乙醇、丙二醇、甘油、正丙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、聚乙二醇类中的一种或几种。
7.一种权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)取聚醚类抗生素与不饱和脂肪酸于容器内混合均匀,将容器充满干燥的氮气或者惰性气体后对其密封;
(2)对步骤(1)密封体系通过机械力或超声作用至体系呈澄清透明状即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物;
(3)将步骤(2)中得到的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物加入油相、乳化剂、助乳化剂,摇匀,即得聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂。
8.根据权利要求7所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的对步骤(1)密封体系通过机械力或超声作用的温度在20 - 50 ℃之间;反应时间在8 - 48 h之间。
9.一种权利要求1所述的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂在制备兽用抗球虫药物剂型中的应用。
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---|---|---|---|---|
US20030007998A1 (en) * | 2001-05-22 | 2003-01-09 | Elliot Block | Unsaturated lipid-enriched feedstock for ruminants |
CN101810570A (zh) * | 2010-04-16 | 2010-08-25 | 成都师创生物医药科技有限公司 | 蒽环类抗肿瘤抗生素脂肪酸复合物脂质纳米粒制剂及其制备方法 |
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