CN102293753A - 辅酶q10纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

辅酶q10纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域,涉及一种不同粒径的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用,本发明组合物包含辅酶Q10、表面活性剂和支架剂,其处方组成及质量百分比为:辅酶Q10 0.02%-2%,表面活性剂0-5%,支架剂0-20%,有机溶剂1-30%,添加水至100%,本发明的辅酶Q10纳米混悬剂质量稳定,可制备得到粒径范围约为80nm-10μm之间的制剂,具有给药方便、确保剂量、药物的溶出速率增加、生物利用度提高等特性。使得辅酶Q10在保健用药和疾病治疗时能够充分发挥药物作用。

Description

辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体的说,涉及辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用。
背景技术
辅酶Q10(分子式为C59H90O4,分子量为863.36)是在生物体内广泛存在的醌类化合物,具有长异戊二烯侧链,易溶于氯仿、苯和四氯化碳,溶于丙酮、石油醚和乙醚,微溶于乙醇,不溶于水和甲醇。辅酶Q10的生物活性主要来自于其醌环的氧化还原特性和其侧链的理化性质。在人体呼吸链中质子移位及电子传递中起重要作用,可作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂,还是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂,具有促进氧化磷酸化反应,保护生物膜结构完整性。可用于充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常,原发性、继发性醛固酮增多症、颈部外伤后遗症、脑血管障碍、失血性休克及肝炎等的辅助治疗药物,最新研究发现该品对帕金森氏症亦有缓解作用,同时,其还广泛用于保健品和化妆品领域。
据文献报道,随着年龄的增长,人体皮肤中辅酶Q10的含量逐渐下降,并且将辅酶Q10应用于皮肤领域和抗衰老及光老化皮肤的修复具有很好的效果。专利CN1738548A、CN1256939C及CN1633245等提供了食品用辅酶Q10组合物,专利CN1857239A提供了辅酶Q10注射乳剂,专利CN101015524提供了辅酶Q10口服乳剂,专利CN1525850提供了口服用辅酶Q10微乳预浓缩物及为乳剂,专利CN101214197提供了辅酶Q10纳米微囊乳液等。
目前,国内外上市的辅酶Q10剂型很多,主要包括口服剂(如片剂、胶囊剂)和注射剂,还有正在开发的乳剂、脂质体。由于辅酶Q10在水中的溶解度很小,因此其固体制剂在胃肠道中溶解很少,导致口服生物利用度低,需要多次给药。解决难溶性药物吸收的一个重要方法是采用纳米技术,该技术的应用得到国家973课题(国家重点基础研究发展计划2009CB903302)的资助。
发明内容
本发明主要有三个目的,其一是提供一种口服辅酶Q10冻干纳米混悬剂的制备和使用方法;其二是提供一种可直接用于口服的制备方便、稳定性好、效果显著的口服辅酶Q10冻干纳米混悬剂;最后,提供不同粒径的辅酶Q10纳米混悬剂用于研究纳米混悬剂这种剂型的性质。
本发明要解决的第一个技术问题是提供辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,其包含以下组分和质量百分比:
辅酶Q10         0.02%-2%
保护剂          0-5%
支架剂          0-20%
有机溶剂        1-30%(v/v)
添加水至    100%
其中所述的表面活性剂包括卵磷脂、吐温80、泊洛沙母188、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精-磺丁基醚、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或其任意混合物;所述的支架剂为单糖、多糖或多元醇,选自蔗糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、肌醇中的一种或其任意混合物;所述的有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚、氯仿等有机溶剂中的一种或其不同比例的混合物,浓度为1-30%。
本发明所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物还可以包括抗氧剂,选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。
本发明要解决的第二个技术问题是提供辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,本发明所提供的制备方法有两种,根据所需制备的辅酶Q10纳米混悬剂粒径的不同选择不同的制备方法。第一种制备方法是沉降法,将辅酶Q10的有机溶剂以一定速度加入到蒸馏水中,制得200nm以下的辅酶Q10纳米混悬剂;第二种方法是逆向沉降法,是将水溶液以一定速度加入到药物的有机溶剂中,制得200nm以上的辅酶Q10纳米混悬剂。通过冷冻干燥,将制剂制备成稳定的粉末,所得冻干制品经适量药用水或等渗液稀释后可迅速分散成胶体分散体。另外,本发明的组合物中除去了有机溶剂,避免了有机溶剂带来的刺激性问题。
本发明提供的第一种制备辅酶Q10纳米混悬剂的方法是沉降法,包括如下步骤:1)将辅酶Q10溶于有机溶剂中,组成有机相;2)将保护剂溶于水(或制剂用纯水),其中水溶液中也可以添加其他添加剂如抗氧剂或增粘剂等,组成水相(若制备不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂,则此步中不添加保护剂);3)在高速分散机搅拌下,将有机相用注射器、吸管或蠕动泵以一定速度加入到水相中,继续搅拌一定时间;4)将有机溶剂采用氮气吹干或用旋转蒸发仪除去,即得到小于200nm的辅酶Q10纳米混悬剂;5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
本发明提供的第二种制备辅酶Q10纳米混悬剂的方法是逆向沉降法,包括如下步骤:1)将保护剂溶于水(或直接用纯水),其中水溶液中也可以添加其他添加剂如抗氧剂或增粘剂等,组成水相(若制备不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂,则此步中不添加保护剂);2)将辅酶Q10溶于有机溶剂中,组成有机相;3)在磁力搅拌下,将水相用吸管以一定速度加入到有机相中,继续搅拌一定时间;4)将有机溶剂采用氮气吹干或用旋转蒸发仪除去,即得到大于100nm的辅酶Q10纳米混悬剂;5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
本发明的技术人员根据临床制剂的需求和具体生产设备,调整冻干周期。通常可将均匀的制剂置于5mL或10mL西林瓶中,预冻温度为-30至-80℃,预冻时间为6h以上。-35℃抽真空1h,第一阶段的冻干温度为-25℃,冻干时间为12h,第二阶段的冻干温度为10℃,保持3h。冻干组合物的最终含水量一般低于2%。
本发明的技术人员发明的第二种冻干方案为,将均匀的制剂置于5mL或10mL西林瓶中,预冻温度为-30至-80℃,预冻时间为6h以上。冻干温度为-10至10℃,冻干时间为10至20h。冻干组合物的最终含水量一般低于2%。
本发明要解决的第三个技术问题是提供辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物在制备口服制剂和注射剂中的应用,所述的口服制剂和注射剂均包括液体制剂和冻干品。本发明的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物可以口服给药和注射给药,适合临床上应用,同时还适用于科研研究应用。在使用前,可加入适量的无菌药用水稀释(例如蒸馏水、注射用水、生理盐水、葡萄糖水等),重建成液体分散体。
本发明的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物较现有技术有以下优点:1)本发明的组合物可以是不同粒径的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,可以根据不同的目的制备不同粒径的制剂,在临床应用和科研研究方面有重要意义;2)本发明的制备方法可以制备不添加保护剂的不同粒径辅酶Q10纳米混悬剂及其冻干组合物,排除了保护剂对辅酶Q10纳米混悬剂性质的影响,可用于研究辅酶Q10纳米混悬剂这种制剂本身的性质,在科学研究方面有重要意义;3)本发明的组合物不含有乙醇等有机溶剂,因此,若制成注射剂时,避免了刺激反应,降低了毒副作用;所制备的纳米混悬剂99%的粒径小于3μm,不会堵塞毛细血管,从而提高了安全性和疗效;4)本发明的冻干组合物具有良好的贮存稳定性和再分散稳定性,有利于药物的运输和储存;5)本发明的组合物经比格犬药动学实验证明,能显著提高辅酶Q10的生物利用度;6)本发明制备工艺简单,成分单纯,易于生产控制,有广阔的产业化前景。
附图说明:
图1为市售辅酶Q10胶囊和100nm、400nm和700nm制剂的平均血药浓度曲线(n=8)
其中,R:市售辅酶Q10胶囊;A:100nm制剂;B:400nm制剂;C:700nm制剂
具体实施方式:
实施例1
约100nm的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q10 30.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或泊洛沙母188中的任意一种60.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以3mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到有明显蓝色乳光的黄色透明混悬液,测粒径约100nm。
实施例2
约300nm的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或泊洛沙母188中的任意一种60.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在磁力搅拌下,将水相用吸管或蠕动泵以20mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约300nm。
实施例3
约400nm的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取γ-环糊精或泊洛沙母18860.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在磁力搅拌下,将水相用吸管或蠕动泵以15mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约400nm。
实施例4
约700nm的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q10 30.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取γ-环糊精或泊洛沙母188 60.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在磁力搅拌下,将水相用吸管或蠕动泵以3mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约700nm。
实施例5
约100nm不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。量取27mL蒸馏水,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以3mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到有明显蓝色乳光的黄色透明混悬液,测粒径约100nm。
实施例6
约300nm不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。量取27mL蒸馏水,组成水相。在磁力搅拌下,将水相以20mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约300nm。
实施例7
约400nm不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。量取27mL蒸馏水,组成水相。在磁力搅拌下,将水相以15mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约400nm。
实施例8
约700nm不含保护剂的辅酶Q10纳米混悬剂的制备
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。量取27mL蒸馏水,组成水相。在磁力搅拌下,将水相以3mL/min的速度加入到有机相中,继续搅拌3min。得到黄色混悬液,测粒径约700nm。
实施例9
称取辅酶Q1015.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精或泊洛沙母188中的任意一种60.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以3mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到有明显蓝色乳光的黄色透明混悬液,测粒径约100nm。
实施例10
称取辅酶Q1090.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取γ-环糊精或泊洛沙母18860.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以3mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到有明显蓝色乳光的黄色透明混悬液,测粒径约185.6nm。
实施例11
称取辅酶Q10150.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。称取γ-环糊精或泊洛沙母18860.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以3mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到有明显蓝色乳光的黄色透明混悬液,测粒径约230.5nm。
实施例12
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。分别称取泊洛沙母18830.0、60.0、150.0、300.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以1mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到粒径约162.5nm、222.9nm、162.5nm和167.0nm的纳米混悬剂。
实施例13
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。分别称取聚乙烯吡咯烷酮(PVP 30K)30.0、60.0、150.0、300.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以1mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到粒径约154.8nm、159.1nm、189.4nm和194.2nm的纳米混悬剂。
实施例14
称取辅酶Q1030.0mg,加入3mL乙醇,50℃水浴中使完全溶解,为有机相。分别称取羟丙甲纤维素(HPMC)30.0、60.0、150.0、300.0mg,加入27mL蒸馏水,使溶解,组成水相。在高速分散14000prm搅拌下,将有机相用注射器以1mL/s的速度注入到水相中,继续搅拌15s。得到粒径约242.1nm、334.1nm、458.5nm和455.3nm的纳米混悬剂。
实施例15
辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物的测定
含量测定:高效液相色谱仪(大连依利特);UV2000Ⅱ紫外可变波长检测器(大连依利特);HW-2000色谱数据处理工作站(大连依利特)。Hypersil BDSC18(200mm×4.6mm,5μm,大连依利特);流动相:甲醇-无水乙醇(1∶4,v/v);柱温:30℃;流速:1.0mL/min;紫外检测波长:275nm;进样量:20μL。辅酶Q10的最低检测限为3ng。
实施例16
不同粒径辅酶Q10纳米混悬剂的生物利用度测定
Beagle犬8只,雌雄各半,体重8.83-11.04kg,随机分为4组。采用四周期交叉实验设计,分别口服给予市售辅酶Q10胶囊及不添加保护剂的100nm、400nm和700nm纳米混悬剂60mg。于给药前半个小时取点,记为零时点。于给药后10min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h由前肢皮下头静脉采血1.5mL,置于经肝素处理的1.5mL离心管中,4000rpm离心10min,以一次性医用采样管将血浆移入干净的离心管中,置于-20℃冷冻保存。
以维生素K1为内标,采用HPLC法测定参比制剂和受试制剂的血药浓度,色谱条件:色谱柱:Hypersil BDS C18(200mm×4.6mm,5μm,大连依利特);流动相:甲醇-无水乙醇(30∶70,v/v);柱温:30℃;流速:1.0mL/min;检测波长:275nm;进样量:20μL。
血样处理方法:将冷冻避光保存的犬血浆取出,室温融化后,取0.1mL于1.5mL离心管中,加入内标10μL(维生素K115μg/mL),混匀后,加入甲醇0.2mL,正己烷0.6mL,涡旋3min,10000rpm离心10min,移取正己烷0.5mL于1.5mL离心管中;剩余残渣中再加入正己烷0.6mL,涡旋3min,10000rpm离心10min,移取正己烷0.6mL,合并正己烷层,离心浓缩挥尽正己烷,残留物用100μL流动相溶解,取20μL进样,记录色谱图。实验全程避光操作。
测得受试制剂和参比制剂的平均血药浓度如图1所示。相对于市售辅酶Q10胶囊,100nm、400nm和700nm制剂的生物利用度分别为404.4%、390.8%和306.3%,说明辅酶Q10纳米混悬剂这种剂型显著提高了生物利用度。
尽管通过上述特定实施例对本发明进行了描述,但是那些针对本发明所进行并不偏离本发明范畴的变化和改进,也属本专利的保护范围。

Claims (15)

1.辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,包含以下组分和质量百分比
辅酶Q10     0.02%-2%
保护剂      0-5%
支架剂      0-20%
有机溶剂    1-30%(v/v)
添加水至    100%。
2.根据权利要求1所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,所述的保护剂选自卵磷脂、吐温80、泊洛沙母188、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精-磺丁基醚、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或其任意混合物。
3.根据权利要求1所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,所述的支架剂为单糖、多糖或多元醇,选自蔗糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、肌醇中的一种或其任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,所述的有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚、氯仿等有机溶剂中的一种或其不同比例的混合物,浓度为1-30%(v/v)。
5.一种如权利要求1所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,其特征在于,其制备方法包括以下步骤:
1)辅酶Q10溶于有机溶剂中,
2)在高速分散机的高速搅拌下将辅酶Q10的乙醇溶液用注射器以一定速度注入到含或不含保护剂的水溶液中,
3)继续搅拌约0-5min,
4)将有机溶剂用氮气吹干或用旋转蒸发仪除去,
5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
6.一种如权利要求1所述的辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,其特征在于,其制备方法包括以下步骤:
1)辅酶Q10溶于有机溶剂中,
2)在磁力搅拌下将含或不含保护剂的水溶液以一定速度滴加到药物的有机溶剂中,
3)继续搅拌约0-10min,
4)将有机溶剂用氮气吹干或用旋转蒸发仪除去,
5)经冷冻干燥制成稳定的粉末。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、石油醚、氯仿和丙酮中的一种或其不同比例的混合物,使用量为所制备制剂总体积的1-30%。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括沉降法、逆向沉降法、探头超声法、球磨法、微射流法和高压匀质法。
9.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所制备的纳米混悬剂的粒径约为80-200nm。
10.根据权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,搅拌速度为1-42000rpm,其中搅拌速度为14000rpm时,能制备约100nm的辅酶Q10纳米混悬剂。
11.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,药物的有机溶剂完全加入到水相中后,继续搅拌的时间为0-5min,最佳为15s。
12.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,药物的有机溶剂加入到水相中的速度为0.1-100mL/s,当加入速度为3mL/s时能制备约100nm的辅酶Q10纳米混悬剂。
13.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所制备的纳米混悬剂的粒径大于100nm。
14.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,当水相加入有机相的加入速度分别约为20mL/min、15mL/min和3mL/min时,制得粒径分别约为300nm、400nm和700nm的辅酶Q10纳米混悬剂。
15.辅酶Q10纳米混悬剂冻干组合物可以和药学上可接受的赋形剂混合制备临床上可接受的口服制剂、注射剂。
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