CN102397248A - 一种辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，以及该包合物脂质体的制备方法和它们在药物制剂中的应用。本发明提供一种辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其组成包括活性成分辛二酰苯胺异羟肟酸、环糊精包和剂和磷脂材料，优选包括胆固醇。本发明还提供了制备所述辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体的方法，以及一种辛二酰苯胺异羟肟酸静脉滴注组合物。本发明提供的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体具有稳定性好，延迟药物释放，降低毒性，提高治疗效果等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，以及该包合物脂质体的制备方法和它们在药物制剂中的应用。
背景技术
辛二酰苯胺异羟肟酸是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂类抗肿瘤药物，分子式为C14H20N2O3，分子量为264.33，结构如下：
化学名为N-羟基-N′-苯基辛二酰胺，为白色至浅黄色粉末，不具引湿性，不溶于二氯甲烷，极微溶于水，微溶于乙醇、异丙醇和丙酮，溶于甲醇，易溶于二甲基亚砜。
组蛋白的乙酰化是基因表达的主要调节因子，它通过改变转录因子与DNA的接近性以激活基因表达。组蛋白去乙酰化酶基因表达的抑制作用为肿瘤治疗提供了新的靶标，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能引起细胞周期阻断和凋亡基因的激活，从而起到治疗肿瘤的作用。
辛二酰苯胺异羟肟酸水溶性差，为弱酸性药物，口服后只能在胃肠道下端吸收，起效较慢，因此，提高辛二酰苯胺异羟肟酸的水中溶解度，有利于提高药物的生物利用度和药效，对于其新剂型的开发及更好的临床应用是十分必要的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种溶解性好、稳定性较好，生物利用度较高的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体及其制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种辛二酰苯胺异羟肟酸的注射剂或口服制剂，其是由上述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体制备而成的。
本发明所提供的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体包含以下重量份的原料：
辛二酰苯胺异羟肟酸：5-25
环糊精包和剂：120-200
磷脂材料：100-300
优选地，所述原料中还包含50-80重量份的胆固醇。
所述环糊精包和剂包含α-环糊精、γ-环糊精、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精和二双糖基-β-环糊精。
所述磷脂材料包含卵磷脂、大豆磷脂或合成磷脂，磷脂中磷脂酰胆碱的含量为60～97％。
所述辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体的粒径小于500nm，更优选小于200nm。
本发明的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体是采用下述方法制备得到的：
首先，要制备辛二酰苯胺异羟肟酸-环糊精包合物，所述的环糊精包合物通过下述四种方法制备：
饱和水溶液搅拌法：将处方量的环糊精溶于适量水中，形成饱和溶液，控制温度约60℃，不停搅拌。将处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加入少量醇研磨，缓慢滴加到上述不停搅拌的环糊精饱和溶液中，至溶液不再澄清透明，过滤，将滤液真空干燥，即得。
饱和水溶液分散法：取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸溶于适量甲醇中，氮气流吹干除去溶剂，将环糊精饱和水溶液加到上述吹干的药膜上，包合物的分散液在70000g下离心60min，滤除下层未包合的沉淀，将滤液干燥，即得。
研磨法：取处方量的环糊精加少量水润湿，另取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加少量醇溶解，将两者混合，研磨至逐渐粘稠成糊状，用少量醇洗涤，干燥，即得。
超声法：将处方量的环糊精溶于水中，形成饱和溶液，另将处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加少量醇溶解，将两者混合，超声，过滤，将滤液真空干燥，即得。
上述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种的混合物。
接着要制备辛二酰苯胺异羟肟酸的环糊精包合物脂质体，所述的环糊精包合物脂质体通过以下三种方法制备：
(1)薄膜分散法：将制备好的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物与处方量的磷脂材料以及胆固醇一起溶于适量三氯甲烷中，50℃减压旋转蒸发除去溶剂后，继续减压旋转蒸发3h形成脂膜；加入适量的水，涡流混合2min；然后将所得溶液置于40-60℃水浴中超声10-25min，超声功率为100-1000W，即得。
(2)干燥重建法：将辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物，加少量水润湿，在60℃下与磷脂涡流混合2min，加适量水稀释，冷冻干燥，将冻干固体加入少量水水化，高速离心(12000rpm×10min)，取上清液，即得。
(3)乙醇注入法：将辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物溶于水中，另取适量磷脂溶于无水乙醇，将磷脂溶液快速注入不停搅拌的环糊精包合物水溶液中，即得。
本发明的辛二酰苯胺异羟肟酸的环糊精包合物脂质体能够以注射或口服方式给药，其中注射方式可以为静脉滴注、静脉注射，优选静脉滴注方式给予患者。
所述的辛二酰苯胺异羟肟酸的环糊精包合物脂质体静脉滴注注射液还包含常用的注射用辅料，包括pH调节剂、等渗调节剂、稳定剂、防腐剂。
本发明制得的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，具有以下显著优点：
(1)提高了药物的稳定性：将药物环糊精包合物包封入脂质体，使药物受到双重保护，可明显提高药物的稳定性；
(2)提高了药物在血浆中的稳定性：由于药物包合物的尺寸较大，因而在脂质体中泄漏较慢，延缓了药物的释放，提高了药物在血浆中的稳定性；
(3)提高了脂质体的稳定性：将水溶性的环糊精包合物包封在脂质体的内水相中，提高了药脂比，增加了脂质体的稳定性；
(4)改变了药物在体内的动力学行为，延长了药物的释放；
(5)降低了药物的毒性，提高了治疗效果。
附图说明
图1为犬单次静脉滴注给药后血浆中药物浓度-时间曲线，其中◆表示未包和的原料药，▲表示药物包合物，■表示药物包合物脂质体。
具体实施方式
在下面的实施实例中，以实施例的方式对本发明进行例证说明。其给出目的在于理解本发明，而非意图且不能以任何方式理解为限制所附之权利要求所给出的本发明的范围。
实施例1
本实施例所采用的配方如下：
辛二酰苯胺异羟肟酸 10mg
羟丙基-β-环糊精 150mg
卵磷脂 200mg
胆固醇 60mg
称取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸和羟丙基-β-环糊精，先将羟丙基-β-环糊精溶于适量水中，形成饱和溶液，控制温度约60℃，不停搅拌。将辛二酰苯胺异羟肟酸加入少量醇研磨，缓慢滴加到上述不停搅拌的环糊精饱和溶液中，过滤，将滤液真空干燥。将制备好的辛二酰苯胺异羟肟酸包合物与处方量的卵磷脂和胆固醇一起溶于适量的三氯甲烷中，50℃减压旋转蒸发除去溶剂后，继续减压旋转蒸发3h形成脂膜；加入适量的水，涡流混合2min；然后将所得溶液置于50℃水浴中超声15min，超声功率为300W，即得。所得脂质体经检测，其平均粒径为141nm，包封率大于50％。
实施例2
本实施例所采用的配方如下：
辛二酰苯胺异羟肟酸 20mg
二甲基-β-环糊精 350mg
卵磷脂 280mg
称取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸和二甲基-β-环糊精，将辛二酰苯胺异羟肟酸溶于适量甲醇中，氮气流吹干除去溶剂，将环糊精饱和水溶液加到上述吹干的药膜上，包合物的分散液在70000g下离心60min，滤除下层未包合的沉淀，将滤液干燥。将制备好的辛二酰苯胺异羟肟酸包合物加少量水润湿，在60℃下与磷脂涡流混合2min，加适量水稀释，冷冻干燥，将冻干固体加入少量水水化，高速离心(12000rpm×10min)，取上清液，即得。所得脂质体经检测，其平均粒径为167nm，包封率大于50％。
实施例3
本实施例所采用的配方如下：
辛二酰苯胺异羟肟酸 12mg
羟丙基-β-环糊精 180mg
大豆磷脂 240mg
胆固醇 70mg
维生素C 5mg
甘露醇 22mg
pH调节至 6.5-8.0
注射用水 至全量1000ml
称取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸和羟丙基-β-环糊精，先将羟丙基-β-环糊精溶于适量注射用水中，形成饱和溶液，控制温度约60℃，不停搅拌。将辛二酰苯胺异羟肟酸加入少量醇研磨，缓慢滴加到上述不停搅拌的环糊精饱和溶液中，过滤，将滤液真空干燥。将制备好的辛二酰苯胺异羟肟酸包合物与处方量的卵磷脂和胆固醇一起溶于适量的三氯甲烷中，50℃减压旋转蒸发除去溶剂后，继续减压旋转蒸发3h形成脂膜；加入适量的水，涡流混合3min；然后将所得溶液置于55℃水浴中超声18min，超声功率为300W。然后将处方量的甘露醇、维生素C等加入到制备得到的脂质体溶液中，用注射用水稀释至全量，并用pH调节剂调节溶液pH值至7.5。测定所得脂质体注射液，其平均粒径为145nm，包封率大于50％。
实施例4环糊精包合物溶解性考察
取未包合的辛二酰苯胺异羟肟酸和辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物各适量，分别加水制成饱和溶液，过滤，取滤液，适当稀释，用HPLC测定其浓度，结果见表1，试验结果表明环糊精包合后可显著提高辛二酰苯胺异羟肟酸的溶解度。
表1 辛二酰苯胺异羟肟酸未包合和包合物在水中的溶解度考察
| 名称 | 饱和水溶液浓度 |
| 辛二酰苯胺异羟肟酸 | ＜1mg/ml |
| 辛二酰苯胺异羟肟酸α-环糊精包合物 | 7.13mg/ml |
| 辛二酰苯胺异羟肟酸β-环糊精包合物 | 7.29mg/ml |
| 辛二酰苯胺异羟肟酸羟丙基-β-环糊精包合物 | 7.35mg/ml |
| 辛二酰苯胺异羟肟酸γ-环糊精包合物 | 6.89mg/ml |
实施例5环糊精包合物制成制剂的溶出度试验
试验条件：900ml水，37℃，75转/分。
测定方法：色谱柱：Akasil C18(250×4.6mm，5μm)
流动相：0.1％三氟乙酸-甲醇(40∶60)
检测波长：242nm 流速：1.0ml/min
进样量：10μl
取辛二酰苯胺异羟肟酸和辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物，通过相同的处方分别制成胶囊和片剂，并分别考察其溶出度，结果见表2，试验结果表明，由环糊精包合物制成的制剂可显著提高溶出度。
表2 辛二酰苯胺异羟肟酸未包合和包合物制剂溶出度考察
实施例6环糊精包合物稳定性试验
试验条件：高温60℃、高湿92.5％、强光照射(4500Lx±500LX)
测定指标：外观性状、水分、含量、有关物质
测定方法：色谱柱：Gracesmart C18(250×4.6mm，5μm)
流动相：溶剂A为水，溶剂B为甲醇，使用溶剂B在15分钟内从40％到80％的梯度洗脱，然后保持80％10分钟，再在3分钟内从80％降到40％。
检测波长：242nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
苯胺的出峰时间约为6分钟，辛二酰苯胺异羟肟酸的出峰时间约为10分钟，辛二酰苯胺酸的出峰时间约为12分钟，辛二酰苯胺甲酯的出峰时间约为15分钟。
取辛二酰苯胺异羟肟酸未包合原料及羟丙基-β-环糊精包合物各适量，放置于上述试验条件下3，分别于1、2、3月取样考察，结果见表3、4、5。
表3 辛二酰苯胺异羟肟酸未包合及包合物稳定性考察(高温60℃)
注：含量均以干燥品计。
表4 辛二酰苯胺异羟肟酸未包合及包合物稳定性考察(高湿92.5％)
注：含量均以干燥品计。
表5 辛二酰苯胺异羟肟酸未包合及包合物稳定性考察(强光照射)
注：含量均以干燥品计。
实施例7辛二酰苯胺异羟肟酸未包合物、环糊精包合物及环糊精包合物脂质体的体内药代动力学试验
样品：(1)辛二酰苯胺异羟肟酸未包合物：取辛二酰苯胺异羟肟酸，加吐温适量，研磨后，用生理盐水溶解给药；(2)辛二酰苯胺异羟肟酸羟丙基-β-环糊精包含物：取本品，用生理盐水溶解直接给药；(3)辛二酰苯胺异羟肟酸羟丙基-β-环糊精包合物脂质体：取本品直接给药。
试验动物：Beagle犬，每组6只
给药途径：静脉输注，按《犬静脉输注给药》SOP-PK023(1)执行。
给药体积：100ml/只，40min。
给药剂量：单次给药，给药剂量为400mg/m2(20mg/kg)。
样品采集：比格犬给药后5min、10min、25min、40min及1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h静脉采血约0.7ml，置抗凝采血管中，立即离心取血清，-80℃冷冻保存。
血浆样品处理：精密量取血清100μl，置5ml具塞试管中，加入甲醇500μl、2％EDTA-Na2溶液100μl、0.2μg/ml内标(对羟基苯甲酸乙酯)溶液100μl，涡流混合2min，离心(12000rpm)10min；取上清液0.5ml，40℃条件下氮气流吹干；残渣用流动相100μl溶解，涡流混合30s，离心(5000rpm)10min；取上清液进行LC/MS分析。
测定方法：色谱柱：Hypersil C18(100mm×3mm，3μm)
流动相：0.1％三氟乙酸-甲醇(40∶60)
流速：0.25ml/min 进样量：5μl
取辛二酰苯胺异羟肟酸未包合物、羟丙基-β-环糊精包合物及羟丙基-β-环糊精环糊精包合物脂质体照上述方法进行体内药代动力学试验，结果见表6，动物体内药代动力学曲线参见附图1。
表6 犬单次静脉输注辛二酰苯胺异羟肟酸未包合物400mg/m2(20mg/kg)后血浆中药物浓度(ng/ml)
注：LLOQ表示定量限以下。
Claims (10)
1.一种辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其特征在于包含以下重量份的原料：
辛二酰苯胺异羟肟酸：5-25；
环糊精包和剂：120-200；
磷脂材料：100-300。
2.根据权利要求1所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其特征在于所述原料中进一步包含50-80重量份的胆固醇。
3.根据权利要求1或2所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其特征在于所述环糊精包和剂包含α-环糊精、γ-环糊精、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精和二双糖基-β-环糊精。
4.根据权利要求1或2所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其特征在于所述磷脂材料包含卵磷脂、大豆磷脂或合成磷脂，其中优选磷脂中磷脂酰胆碱的含量为60～97％。
5.根据权利要求1或2所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体，其特征在于所述环糊精包合物脂质体的粒径小于500nm。
6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体的方法，其特征在于首先制备辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物，接着再制备辛二酰苯胺异羟肟酸的环糊精包合物脂质体。
7.根据权利要求6所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体的制备方法，其特征在于所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物是通过如下方法的制备的：
(1)饱和水溶液搅拌法：将处方量的环糊精溶于适量水中，形成饱和溶液，控制温度约60℃，不停搅拌。将处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加入少量醇研磨，缓慢滴加到上述不停搅拌的环糊精饱和溶液中，至溶液不再澄清透明，过滤，将滤液真空干燥，即得；
(2)饱和水溶液分散法：取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸溶于适量甲醇中，氮气流吹干除去溶剂，将环糊精饱和水溶液加到上述吹干的药膜上，包合物的分散液在70000g下离心60min，滤除下层未包合的沉淀，将滤液干燥，即得；
(3)研磨法：取处方量的环糊精加少量水润湿，另取处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加少量醇溶解，将两者混合，研磨至逐渐粘稠成糊状，用少量醇洗涤，干燥，即得；
(4)超声法：将处方量的环糊精溶于水中，形成饱和溶液，另将处方量的辛二酰苯胺异羟肟酸加少量醇溶解，将两者混合，超声，过滤，将滤液真空干燥，即得；
上述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求6所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体的制备方法，其特征在于所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体是通过如下方法的制备的：
(1)薄膜分散法：将制备好的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物与处方量的磷脂材料以及胆固醇一起溶于适量三氯甲烷中，50℃减压旋转蒸发除去溶剂后，继续减压旋转蒸发3h形成脂膜；加入适量的水，涡流混合2min；然后将所得溶液置于40-60℃水浴中超声10-25min，超声功率为100-1000W，即得；
(2)干燥重建法：将辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物，加少量水润湿，在60℃下与磷脂涡流混合2min，加适量水稀释，冷冻干燥，将冻干固体加入少量水水化，高速离心(12000rpm×10min)，取上清液，即得；
(3)乙醇注入法：将辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物溶于水中，另取适量磷脂溶于无水乙醇，将磷脂溶液快速注入不停搅拌的环糊精包合物水溶液中，即得。
9.一种辛二酰苯胺异羟肟酸静脉滴注药用组合物，其特征在于包含权利要求1或2所述的辛二酰苯胺异羟肟酸环糊精包合物脂质体以及常用的静脉滴注药用辅料。
10.根据权利要求9所述的辛二酰苯胺异羟肟酸静脉滴注药用组合物，其特征在于所述常用的静脉滴注药用辅料包含pH调节剂、等渗调节剂、稳定剂、防腐剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120404 |